Terminalia Arjuna (Combretaceae) y otras especies del género: mitos, realidades y oportunidades en la terapia cardiovascular

 

Dr. Ricardo O. Russo*  y Dr. Mario Speranza Sánchez**  

 

También la corteza de un árbol de la India, Terminalia arjuna, tiene también una larga trayectoria como medicina natural para el tratamiento de las afecciones cardíacas (12, 48).

Terminalia arjuna es un árbol de la familia de las Combretaceae, originario de la India, que puede alcanzar alturas entre 20 y 30 metros. Su corteza, blanquecina a grisáceo-rosada se ha usado en la medicina tradicional hindú (Ayurvédica) por más de tres siglos, básicamente como un cardiotónico.  Sin embargo, evaluación clínica más reciente indica que puede ser beneficioso en el tratamiento de coronariopatías e hipercolesterolemias (47).  Los principales principios activos identificados incluyen taninos, saponinas triterpenoides (ácido arjúnico, ácido arjunólico, arjungenina, arjunglicósidos), flavonoides (arjunona, arjunolona, luteolina), ácidos gálico y elágico, proantocianidinas oligoméricas (PCO), fitosteroles, calcio, magnesio, zinc y cobre (13, 14).
 

Propiedades y Mecanismos de Acción

La acción cardiotónica ha sido la propiedad básica primeramente reconocida de T. arjuna (T.A.)(15). Posteriormente, se observaron las funciones cardioprotectoras en hipertensión arterial y en cardiopatías isquémicas (16) y su beneficio primario parece ser el mejoramiento de la función del músculo cardíaco y la subsecuente actividad de bombeo mejorada del corazón. Se especula que los saponin glicósidos podrían ser responsables de los efectos inotrópicos de esta especie, mientras que los flavonoides y los PCOs proveen actividad de los radicales antioxidantes y fortalecimiento vascular (17). En esta línea de investigación de la acción antioxidante, en un estudio reciente Gauthaman et al (18) encontraron que T.A. aumenta los compuestos antioxidantes endógenos en el corazón de las ratas o previene el estrés oxidativo asociado con lesiones por reperfusión (LPR). En este estudio se le suministró oralmente corteza pulverizada de T.A. a un grupo de ratas albinas (120-150 g de peso corporal) en dos dosis [500 and 750 mg/kg en carboximetil celulosa (CMC) al 2%], 6 días por semana por 12 semanas. Posteriormente, se sacrificaron ya sea para determinar los cambios de los compuestos cardíacos endógenos antioxidantes [superóxido dismutasa (SOD), glutatión reducido (GSH) y catalasa (CAT)] o los corazones fueron sujetos a un estrés oxidativo asociado con LPR in vitro. Se observó un incremento significativo en los contenidos de substancia reactiva al ácido tiobarbitúrico ((SRATB),  una forma de medir la peroxidación de los lípidos) con ambas dosis de T.A.

Sin embargo, sólo en el grupo tratado con 500 mg/kg se observaron incrementos simultáneos en los niveles de SOD, GSH y CAT, pero no en el grupo tratado con 750 mg/kg, donde sólo se elevó la CAT. El aumento significativo en SRATB del miocardio y la pérdida de SOD, CAT and GSH (indicios de un estrés oxidativo incrementado) ocurrieron en los corazones expuestos a LPR in vitro. Sólo los corazones de las ratas tratadas con 500 mg/kg, fueron protegidos del estrés oxidativo, cuando se los sometió a LPR in vitro.

 Otra de las propiedades más recientemente estudiadas es la acción hipolipemiante como reductor del nivel de triglicéridos y colesterol y como promotor de la síntesis de LDL-apoproteína (apoB), inhibidor de la oxidación de LDL y acelerador del reciclaje de LDL-colesterol en el hígado, lo que aumentaría la eliminación del colesterol del cuerpo. Se cree que el mecanismo responsable de la reducción de los lípidos, de las beta-lipoproteínas y la recuperación de los componentes de los HDL en la hiperlipidemia es la supressión de la biosíntesis del colesterol hepático (19, 20, 21). Además, presenta propiedades anticancerígenas, la arjunina, una saponina aislada de la corteza, ha mostrado una moderada actividad citotóxica contra 20 líneas de células humanas de carcinoma de pecho (22).

 

Angina Pectoris:  Un estudio abierto del uso de Terminalia en angina estable e inestable demostró un 50% de  reducción de la angina en el grupo de angina estable a los tres meses (p < 0.01). También se halló una reducción significativa en la presión arterial sistólica en estos pacientes (p < 0.05). Durante la prueba de esfuerzo, la aparición de la angina y la aparición de los cambios del segmento ST-T en el ECG fueron retrasados significativamente en el grupo con angina estable (p < 0.001), indicando una mejora en la tolerancia al ejercicio. El grupo con angina inestable no experimentó reducciones significativas en la angina o la presión arterial sistólica. Ambos grupos mostraron una mejoría en la fracción de eyección ventricular izquierda. La evaluación de la condición clínica general, los resultados de la prueba de esfuerzo y la fracción de eyección mostraron mejoras en 66 %  de los pacientes con angina estable y 20 % en los pacientes con angina inestable después de tres meses (23).

En otro estudio, Kumar et al., (24) evaluaron la acción de 'Hartone'—un producto que contiene T.A., en 10 pacientes con angina de pecho estable, a los que se les suministraron dos  cápsulas diarias por 6 semanas y 1 cápsula diaria las siguientes 6 semanas comparados con un grupo similar tratado con isosorbide mononitrato (ISMN) 20 mg dos veces por día. Se hicieron evaluaciones hematológicas y bioquímicas a 42 y a 84 días y perfil de lípidos antes y después del tratamiento. La eficacia se evaluó en términos de la reducción del número de episodios anginosos y mejora en la prueba de esfuerzo. Como resultado se observó que Hartone produjo alivio sintomático en 80% de los pacientes, mientras que el ISMN en 70%. El número de episodios anginosos disminuyó de 79 a 24 semanales con Hartone y de 26 a 7 semanales con ISMN. Aunque los pacientes de ambos grupos mostraron mejoras en varios parámetros de la prueba de esfuerzo, la diferencia no fue estadísticamente significativa. Hartone mejoró la respuesta a la prueba de esfuerzo con el protocolo de Bruce en dos pacientes y la fracción de eyección en uno. Hartone fue mejor tolerado que el ISMN y no presentó evidencias de daño hepático o renal. Los efectos sobre el perfil de lípidos no fueron consistentes. Se concluyó que el producto era seguro, efectivo y comparable a ISMN, que es mejor tolerado, pero que eran necesarios estudios más extensos a doble ciego para tener conclusiones más valederas.

Insuficiencia Cardíaca Congestiva: Se llevó a cabo un estudio fase dos, doble-ciego, con un control placebo, con tratamiento con extractos de Terminalia en doce pacientes con Insuficiencia Cardíaca refractaria severa (NYHA Clase IV).  Se suministró 500 mg de extracto de corteza de Terminalia o un placebo cada 8 horas por dos semanas, además de las medicaciones farmacéuticas habituales de los pacientes (digoxina, diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, vasodiladores y suplementos de potasio).  Todos los pacientes experimentaron una disnea en reposo o después de una actividad mínima al comienzo de la prueba. La disnea,  fatiga, edema y tolerancia a caminar, todos mejoraron mientras  que los pacientes estuvieron en la terapia con Terminalia.  El tratamiento con Terminalia también estuvo asociado con mejoras significativas en los patrones de flujo y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, así como una disminución en el volumen ventricular izquierdo diastólico y sistólico en comparación con el placebo. En la segunda fase del estudio, los pacientes de la fase I continuaron con el extracto de Terminalia por aproximadamente dos años. Las mejorías se notaron en los primeros dos o tres meses y se mantuvieron a través del estudio.  Después de cuatro meses de tratamiento, nueve pacientes habían mejorado a la Clase II de NYHA y tres a Clase III (25). En otros estudios, mencionados en el "Internet Health Library" (26) sobre la eficacia del polvo de corteza de T. arjuna en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva  (ICC), se menciona que en más del 40% de los casos tratados se mostró una mejoría notable, incluyendo algunos casos de ICC debida a valvulopatías congénitas y otros debidos a bronquitis crónica, aunque sólo lo mencionamos por su valor histórico dado que lo fundamentan en un trabajo de Calawala de 1951 publicado en el "Indian Heart Hournal." .

Cardiomiopatía/Post- Infarto de Miocardio: En un estudio con diez pacientes con post-infarto de miocardio y dos pacientes con cardiomiopatía isquémica, en el que se utilizó 500 mg de extracto de corteza de T.A., cada ocho horas por tres meses junto con el tratamiento convencional, en los pacientes post-infartados se observó una reducción significativa de episodios de angina y masa ventricular izquierda, mientras que en un grupo testigo tomando solamente la medicación convencional habían disminuido los episodios anginosos y en los dos pacientes con cardiomiopatía isquémica mejoraron de Clase funcional III del NYHA a Clase I durante el estudio (16).

En otro estudio, realizado por Seth et al. (27), se mostró la utilidad potencial de Lipistat, un fármaco botánico que contiene partes iguales de extractos de Terminalia arjuna, Inula racemosa  y latex de Commiphora mukul, en la prevención de cardiopatías isquémicas. Se efectúo con dos grupos de ratas, a uno se le suminisró diariamente via oral por 60 días Lipistat en tres dosificaciones (225 mg/kg, 350 mg/kg y 450 mg/kg) y el otro se usó como testigo.  A ambos grupos se les indujo una necrosis de miocardio con isoproterenol (85 mg/kg, s.c. por 2 días). Se examinó macro y micro histopatológicamente y se estimó fosfato de alta energía (FAE) almacenado en tejido cardíaco y contenido de lactato. El examen histológico macroscópico mostró acción cardioprotectora significativa (P < 0.05) en los animales tratados con Lipistat en dosis de 350 y 450 mg/kg, mientras que en el microscópico no hubo una reducción estadísticamente significativa del daño del miocardio, aunque la pérdida de FAE almacenado y la acumulación de lactato fueron prevenidas significativamente.

Hiperlipidemia: Los estudios en animales sugieren que Terminalia arjua  puede reducir los lípidos sanguíneos. En un estudio en el que se usaron conejos hiperlipidémicos, por dieta aterogénica, se les sumistró una dosis oral de un extracto de corteza.  Los animales tratados tuvieron una disminución significativa en los niveles de lipidos totales y LDL-colesterol, comparados con el placebo (p < 0.01) (20).   Sin embargo, las dosis sumistradas (100 mg/kg y 500 mg/kg de peso corporal) fueron muy elevadas y aún queda la duda si estos cambios significativos ocurrirían en humanos tomando dosis orales mucho menores por unidad de peso. En un estudio similar con ratas alimentadas con colesterol (25 mg/kg de peso corporal) solo o junto con polvo de corteza de TA (100 mg/kg) por 30 días, el suministro de Terminalia causó un incremento menor en lípidos sanguíneos y un incremento en HDL colesterol comparados con el grupo al que solo se le suminstró colesterol. Los investigadores creen que hubo una inhibición de la biosíntesis de colesterol hepático, un incremento en la excreción de ácidos biliares fecales y una estimulación de los receptores-mediadores del catabolismo de LDL colesterol causado por los efectos lípidoreductores de la Terminalia (19).

Terminalia belerica (Bahira) y Terminalia chebula (Haritaki) son dos especies originarias de la India también usadas en la medicina Ayurvédica conocidas por su acción lípido reductora. En un estudio en que se evaluó el efecto de las mismas y el de T. arjuna en aterosclerosis experimental inducida en conejos alimentados con una dieta rica en colesterol en los que se determinó lípidos plasmáticos y tisulares y se examinaron histológicamente las lesiones ateroscleróticas aórticas, se encontró que las tres exhibieron acción hipolipemiante; aunque la más efectiva fue T. arjuna  que además mostró una función anti-aterogénica dado que indujo inhibición parcial de los ateromas (28).

También Thakur et al. (29) encontraron que Terminalia belerica y Terminalia chebula poseen efectos reductores del colesterol en hipercolesterolemia inducida pero no mostraron efecto sobre el nivel de triglicéridos. Shaila et al. (30) validaron esta afirmación para T. belerica en un experimento con conejos hipercolesterolémicos alimentados con una dieta rica en colesterol, en los que se observó una reducción de los niveles de colesterol y una disminución significativa (P < 0.05) de los lípidos hepáticos y cardíacos en los animales tratados con T. belerica.

Terminalia catappa (conocida en Costa Rica como almendro de playa) es un árbol nativo de Asia tropical que se ha dispersado por las regiones tropicales de Asia, América y la Polinesia. A diferentes partes de la planta se le atribuyen propiedades medicinales tradicionales, las hojas en afecciones oculares, antireumáticas, los frutos antitusivos, la corteza para aftas, infecciones orales, laringitis y afecciones intestinales, menstruales y puerperales. Los meristemas y brotes tienen acción anti-inflamatoria en afecciones oculares. En Nicaragua es conocido como antidiarreico y para afecciones respiratorias; en Brasil la corteza es usada como antifebrífuga y para la disenteria; en Guatemala para la presión alta, infecciones urinarias, gastritis y debilidad cardíaca; en Panamá como tónico y antidiarréico; en Colombia se usan las hojas y la corteza para afecciones estomacales y hepáticas, diarrea, disenteria y la corteza como antiasmático y en México las hojas se conocen como antihemorrágico, los frutos y hojas juveniles para dolores de dientes y los frutos maduros para náuseas (31, 32). Además, la investigación formal ha encontrado que tiene una potente actividad antioxidante y anticancerígena. Masuda et. al. (33) estudiaron la actividad antioxidante de extractos metanólicos de las hojas de 39 especies tropicales  y subtropicales y hallaron que en especie estaba entre las más antioxidantes y lo atribuyeron a presencia de ácido elágico que aislaron. Lin et al. (34), en cambio atribuyen sus efectos antioxidante y captor de radicales libres y su habilidad de prevenir la peroxidación de los lípidos, la formación de superóxidos a la presencia de taninos (punicalagin y punicalin). Dichos taninos también fueron encontrados de tener acción hepatoprotectora (35) y antiinflamatoria (36). Liu et al. (37) también atribuyen sus efectos anticlastogénicos in vitro y in vivo a su potencial antioxidante.

Terminalia macroptera, de Africa Occidental, es otra especie usada para tratar infecciones bacterianas. Silva et al. (38) evaluaron la actividad antimicrobiana del extracto etanólico de la raíz descortezada y las fracciones líquidas, en siete cepas patógenas y en Candida albicans, usando la técnica de las microdiluciones seriadas.  El extracto y las fracciones mostraron acción inhibitoria o bactericida en la mayoría de los casos, pero los mejores resultados se observaron en Shigella dysenteriae y Vibrio cholerae. Las concentraciones inhibitorias mínimas del extracto etanólico también se probaron en unas 100 cepas clínicas de Campylobacter sp., Escherichia coli, Salmonella sp., Shigella sp. y Vibrio cholerae. La actividad del extracto contra las cepas de Campylobacter fue similar a la del cotrimoxazole, superior a la del sulfamethoxazole pero inferior a la tetraciclina, eritromicina, ampicilina y estreptomicina. Los compuestos identificados en su mayoría son elagitaninos y los resultados son potencialmente alentadores para el tratamiento de las infecciones entéricas, particularlmente las causadas por Campylobacter.

Conrad et al. (39) aislaron de la corteza dos nuevos taninos hidrolizables, junto con seis taninos conocidos. La actividad biológica de todos los compuestos se evaluó con el caracol Biomphalaria glabrata, las bacterias Bacillus subtilis y Pseudomonas fluorescens, el nemátodo Caenorhabditis elegans y cuatro líneas de células. Todos los compuestos excepto 3 mostraron actividad antimicrobiana contra B. subtilis (CIM 8-64 ug/mL), mientras que sólo 1 fue activa contra C. elegans (100 ug/mL) y B. glabrata (CL (100) = 60 ug/mL). Dos fueron tóxicas contra las células 5637.

Terminalia spinosa,  de Africa Oriental, es otra especie de Terminalia cuyo extracto de ramas jóvenes fue investigado por Fabry et al. (40) por su acción fungistática y fungicida contra Candida spp. y Aspergillus spp. usando la técnica de las microdiluciones seriadas. Los autores encontraron que las concentraciones inhibitorias mínimas tuvieron rangos de 0.006 a > 8 mg/ml y la concentración fungicida mínima de 0.06 to a 8 mg/ml. En un estudio previo los mismos investigadores habían informado sobre su acción bactericida en Helicobacter pylori (42). También se encontró que extractos de la especie tuvieron actividad antiplasmódica in vitro contra dos cepas de Plasmodium falciparum, una sensible (K67) y otra resistente (ENT36) a la cloroquina, con una concentración inhibitoria de 50% (CI50) < 10 microgramos/ml para las cepas K67 y ENT36, respectivamemte (41)
 

Mitos, realidades y oportunidades

En un informe del Museo Americano de Historia Natural se afirma que la biodiversidad provee las bases para la salud humana, contribuyendo al bienestar, aportando medicinas, inhibiendo patógenos y manteniendo la calidad ambiental.  Por otra parte, los cambios antropogénicos que afectan la distribución y  magnitud de la biodiversidad afectan la salud humana aumentando el riesgo de enfermedades y disminuyendo las opciones de hallar soluciones. También se puntualiza que las medicinas tradicionales de origen vegetal y animal son las fuentes primarias del cuidado de la salud para un 80% de la población del mundo y que el 57% de las 150 drogas más recetadas tienen origen en la biodiversidad (43, 44, 45).

Coincidentemente, el Dr. Norman Gillis, de la Universidad de Yale escribió un ensayo titulado "Biomedical Science and Herbal Medicine: A Reluctant but Necessary Alliance" (46) para despertar el interés y entendimiento de la comunidad científica sobre la importancia de la investigación biomédica en el uso fitomedicinas en un marco de rigor científico. El autor puntualiza que a pesar de haberse usado hierbas medicinales en los sistemas de medicina Ayurvédico, Chino, de los nativos americanos y otros sistemas tradicionales, tales prácticas son muy diferentes de las fitomedicinas comerciales modernas disponibles en los supermercados, donde se expenden como suplementos alimenticios, pero presentan la apariencia de medicamentos y carecen del respaldo científico de los productos formalmente aprobados. También enfatiza que hay un reconocimiento creciente entre legisladores y profesionales de la salud sobre la necesidad de un enfoque científico más riguroso sobre las plantas medicinales y los principios activos que puedan ser idenficados, aislados y probados y pasar por las diferentes fases que pasan las medicinas formales.

El mito es que todas las plantas pueden solucionar todos los problemas. La realidad es que muchas tienen efectos conocidos y clínicamente comprobados (48). Sin embargo la otra cara de la realidad es que el uso simultáneo de plantas medicinales con prescripciones halopáticas puede aumentar, disminuir o antagonizar el efecto de las mismas. Una serie de casos de antagonismo son ejemplarizados por Fugh-Berman (49, 50), entre ellos se incluyen: hemorragias causadas por warfarina combinada con ginkgo (Ginkgo biloba), ajo (Alium sativum), angélica (Angelica sinensis), o danshen (Salvia miltiorrhiza); disminución en la biodisponibilidad de digoxina, teofilina o ciclosporina cuando estos fármacos se combinan con hipérico (Hypericum perforatum); manía en pacientes depresivos que mezclan los antidepresivos y el ginseng (Panax ginseng); riesgo de hipertensión cuando los antidepresivos tricíclicos se combinan con la yohimbina (Pausinystalia yohimbe) o potenciación de los corticoesteroides orales y tópicos por el regaliz (Glycyrrhiza glabra), entre otros ejemplos.
 

Conclusiones

Las oportunidades se presentan en la prospección y evaluación de aquellas especies locales que sean del mismo género de una exótica que se haya usado por mucho tiempo y que tenga principios activos conocidos. Los autores han comenzado a explorar las posibilidades de algunas especies del mismo género tales como Terminalia amazonia (roble coral) y T. oblonga (surá), dos especies arbóreas nativas. En Costa Rica se planteó la hipótesis inicial que dichas especies podría tener principios activos y efectos similares en las afecciones cardiovasculares a su relativa hindú Terminalia arjuna y ya se ha iniciado una investigación en la que se están evaluando extractos acuosos y alcohólicos de corteza, hojas y raíz de ambas especies para analizar la presencia de los principios existentes para compararlos con los de T. arjuna y luego continuar con una Fase Preclínica si los resultados iniciales son positivos.

         

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** Médico Cardiólogo, Servicio de Cardiología, Hospital Clínica Bíblica, San José, Costa Rica.