Los síndromes coronarios agudos (SCA) están comprendidos entre la angina crónica estable y el infarto agudo del miocardio (IAM) en el espectro clínico de la enfermedad arterial coronaria (EAC), pero biológicamente refleja la EAC en su forma más peligrosa. Mientras que la mortalidad por IAM ha caído en los últimos años la frecuencia de hospitalización por angina inestable (Al) continúa en aumento, esto probablemente refleje un incremento en el número total de sobrevivientes con EAC más compleja, quienes han sobrevivido más tiempo debido a los avances en el tratamiento de la misma. Por lo tanto es probable que el problema de los (SCA) sea más frecuente en el futuro. Nuevas modalidades diagnósticas y terapéuticas hacen posible ser más precisos en el control de los pacientes y así lograr mejorar la sobrevida, prevenir el IAM, reducir la estancia hospitalaria y las complicaciones secundarias de la isquemia crónica. El tratamiento antitrombótico con heparina regular más aspirina reduce la frecuencia de eventos isquémicos en pacientes con SCA. Las Heparinas de Bajo Peso Molecular son una nueva clase de anticoagulantes que están reemplazando a la heparina regular en muchas indicaciones, tienen un efecto anticoagulante más predecible que la heparina, son más fáciles de administrar y en general no necesitan de monitoreo de laboratorio. En ésta revisión se resume y comentan los principales hallazgos en éste tema.

Palabras clave

Síndromes coronarios agudos, heparina regular, heparinas de bajo peso molecular.
 

The acute ischemic syndrome falls between chronic stable angina and acute myocardial infarction (MI) in the clinical spectrum of coronary artery diseatse (CAD), but biologically reflects CAD in its most dangerous form. While the death rate from Mi has fallen in recent years, the rate of hospitalization for unstable angina continues to rise, this likely reflects an increase in the total number of CAD survivors with complex coronary disease, who are living longer due to advances in CAD management. lt is therefore likely that unstable angina will become an even more frequent problem in the future. Newer diagnostic and treatment modalities make it possible to target more precisely the underlying biologic insult in unstable angina patients and therby improve survival, prevent MI, reduce hospital length of stay and prevent disability and subsequent ischemia-related long-term complications.The antithrombotic therapy with heparin plus aspirin reduces the rate of ischemic events in patients with unstable coronary artery disease. Low-molecular-weight heparin are a new class of anticoagulants that are replacing heparin for many indications, has a more predictable anticoagulant effects than standard unfractionated heparin, is easier to administer, and does not require monitoring. This review aims to summarize and to comment on the principal findings of this topic.

Key words

Acute ischemic syndrome, unfractionatedheparin, low-molecular-weight heparin.
 
 

El tratamiento de los pacientes con Síndromes Coronarios Agudos (Angina inestable e Infarto no Q) continúan siendo un formidable reto.

El constante avance en la comprensión de la fisiopatología de los SCA ha llevado al desarrollo de novedosas estrategias en el tratamiento del mismo.

0Las placas ateroescleróticas vulnerables son sujeto de lesiones que pueden conducir al daño de las células miocárdicas y aún a la muerte. Mientras que la mortalidad por infarto Agudo al Miocardio a caído en años recientes, la frecuencia de hospitalización por SCA continúa en aumento, y se aproxima a un millón de pacientes al año en los E.U.A.(1), siendo en nuestro Hospital el diagnóstico del 50% de los ingresos a la Unidad de Cuidados Coronarios.

Los estudios recientes sugieren que la angina inestable es el producto de la formación de trombos y agregación plaquetaria. Estos procesos trombáticos son mediados generalmente por trombinas, dependientes de la acción de las plaquetas y no responden completamente a la terapia convencional con aspirina y heparina (2).No obstante los estudios farmacológicos con estas sustancias antitrombóticas han demostrado que son efectivas en el manejo de los SCA (3)(4), sin embargo los porcentajes de muerte, angina recurrente o infarto continúan siendo relativamente altos. La resistencia al tratamiento de éste Síndrome es probable que esté relacionada a su fisiopatología heterogéneo y al hecho de que tanto la inestabilidad de la placa ateroesclerótica como la hipercoagulabilidad persisten por varias semanas después de iniciado el tratamiento (5).

A pesar de la amplia diseminación del uso de la Heparina regular o no fraccionada (H) en los SCA, ésta tiene algunas desventajas o inconvenientes. Hay una amplia variación en su efecto anticoagulante, en relación a su avidez de ligadura a las proteínas plasmáticas. La biodisponibilidad es limitada e incierta y a menudo resulta en exceso o déficit de anticoagulación y necesita monitoreo de laboratorio para el ajuste de dosis. Tanto la actividad antitrombina como la anti factor Xa de la H son neutralizadas por el factor 4 de plaquetas, el cual se expresa de manera abundante en las plaquetas activadas. La H inhibe la trombina circulante pero no la que está ligada a la fibrina o la tisular. La isquemia puede recurrir prontamente luego de discontinuar su uso, probablemente a causa de la generación acelerada de trombina y a la activación piaquetaria. Pueden ocurrir complicaciones hemorrágicas no solo por su efecto anticoagulante sino también por su acción sobre las plaquetas y la permeabilidad del vaso. Por último existe un riesgo aproximado del 3% de desarrollar trombocitopenia durante su administración (5)(6)(7)(8).

La estrecha relación riesgo-beneficio de la H ha conducido a la investigación de mejores alternativas (Cuadros 1 al 4).
 

Varios ensayos clínicos randomizados han demostrado que las Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM), son al menos tan buenas, sino mejores que la H (9), Gurfinkel y col.(5) en un trabajo prospectivo, simple ciego, randomizado en pacientes con angina inestable, comparó los efectos de la Nadroparina cálcica, una HBPM (214 UIC/Kg anti Xa c/12 SC) y AAS vs H y AAS (200 mgr.c/24 hs) vs AAS sola, (200 mgr.c/24 hs) en un total de 219 pacientes. Los puntos terminales primarios fueron angina recurrente, IAM, intervención urgente, sangrado mayor y muerte. Hubo una reducción significativa en la angina recurrente con el uso de HBPM y AAS vs H y AAS del 21 vs 44% respectivamente y de la necesidad de revascularización urgente del 1.5% en el primero y del 10% en el segundo grupo (tabla n°1).
 

Luego fue publicado el estudio FRISC (Fragmin [Dalteparina] en SCA) (10) 1506 pac., mayores de 40 años con angina inestable (Al) o IAM no Q, con un seguimiento de 150 días, con prueba de esfuerzo al alta y a los 40-50 días, randomizado, doble ciego, placebo control, multicéntrico, comparando el uso de placebo o Dalteparina sódica (120 U/Kg) c/12 hs SC por 6 días y luego 7.500 U c/24 hs SC por 35-45 días, todos los pac. recibieron AAS 75 mgr/día con una dosis inicial de 300 mgr. Al día 6to hubo una reducción significativa de IAM o Muerte para el grupo HBPM comparado con placebo, 1.8 vs 4.8% respectivamente. La diferencia se mantuvo a los 40 días, 20.5 vs 25.7%, extendiéndose el beneficio a la necesidad de revascularización con iguales porcentajes. Pero al día 150 no hubieron diferencias significativas entre los dos grupos (tabla n°2) .

Posteriormente el estudio FRIC (Comparación de Fragmin con H y con placebo por 6 semanas en la etapa aguda de los SCA)(11), prospectivo, randomizado, abierto, multicéntrico en 2 fases, incluyó 1482 pac. con Al o IAM no Q. Del día 1-6 Dalteparina 120 U/Kg c/12 hs SC o H en bolo l.v. de 5.000 U e infusión de mantenl to,1.000 U/h, manteniendo TPT 1.5 veces el control.  Del día 6-45 Dalteparina 7.500 U c/24 hs SC vs placebo, todos los pacientes recibieron AAS. No hubieron diferencias en mortalidad, IAM o angina recurrente entre los diferentes grupos en las diferentes fases. Los procedimientos de revascularización se realizaron en el 14% de ambos grupos.

ESSENCE (Eficacia y seguridad de Enoxaparina SC en SCA)(5)(9)(12), 3171 pac., con una edad promedio de 64 años, la mayoría hombres, con un seguimiento a 30 días, doble ciego, placebo control, randomizado, multicéntrico, comparando Enoxaparina 1 mgr/Kg c/12 hs SC o H en infusión continua, por 48 hs a 8 días (media 2.6 días), todos los pac. recibieron AAS.

Hubo una diferencia significativa en el punto final primario de muerte, IAM o angina recurrente a los 14 días (16.6% vs 19.8%) y 30 días (19.8% vs 23.3%) en los pacientes asignados a la HBPM. Esta diferencia se debió principalmente a la baja incidencia de angina recurrente en pac. tratados con Enoxaparina, aunque hubo una tendencia, no significativa, a la disminución de IAM o muerte en este grupo. No hubo diferencias en la incidencia de sangrado mayor a los 30 días (tabla n°3).
 

En el más reciente FRISC II (Tratamiento temprano del SCA, estrategia lnvasiva vs No lnvasiva) (13), presentado en marzo 1999 en la 48va Sesión Científica del American College of Cardiology, el Dr. Lars Wallentin y col.de Suiza, Noruega y Dinamarca, donde se estudiaron cerca de 2.500 pac. con una edad promedio de 65 años en su mayoría hombres, designado para evaluar 1- Fragmin durante SCA y 2- Revascularización rápida en SCA, comparando una estrategia lnvasiva temprana con otra No lnvasiva. El punto final primario fue IAM o muerte, se presentaron los resultados del efecto de la Dalteparina y de la revascularización temprana sobre el seguimiento a los 45 días, 3 y 6 meses. 1050 pac. recibieron HBPM y 1055 pac. placebo (doble ciego). A los 45, 90 y 180 días no hubieron diferencias significativas en mortalidad o IAM entre los tratados con Dalteparina o placebo. Sin embargo hubo una tendencia favorable en la reducción de mortalidad e IAM a los 90 y 180 días en el grupo invasivo vs No lnvasivo, 9.5 vs 12% respectivamente. La mortalidad total y frecuencia de IAM en el grupo lnvasivo + Dalteparina fue la más baja (reducción relativa, significativa del 40% en estos eventos), seguida del grupo lnvasivo + placebo, luego por el No lnvasivo + Dalteparina y por último el de más alta mortalidad e IAM fue el grupo No Invasivo + placebo. Las complicaciones hemorrágicas severas fueron más frecuentes en el grupo con HBPM comparado con placebo.

Henrik Toss and Lars Wallentin, evaluaron la influencia del sexo y el hábito de fumar sobre la actividad anticoagulante de las HBPM en el tratamiento de los SCA (14), basados en los resultados del estudio FRISC y como aspecto relevante en la selección adecuada de las dosis de Dalteparina y su relación con la efectividad del fármaco teniendo en cuenta los sub-grupos de alto riesgo.

Ellos encontraron que el riesgo de un evento coronario agudo parecía ser más reducido en las mujeres al igual que la incidencia de sangrados menores era más alta en éstas, encontrando que los niveles de antifactor Xa era más bajo en hombres que en mujeres, fenómeno que también se observó en fumadores al compararlos con los no fumadores que tenían niveles más altos de antifactor Xa, lo cual sugeriría la necesidad de una inhibición más intensa del factor Xa en hombres y en fumadores, que se traduciría en mejores resultados en futuros regímenes con HBPM.

Otro aspecto relevante, sobre todo en países donde no abundan los recursos en Salud institucional, es el análisis de costos; en Costa Rica se dispone de dos de las HBPM más estudiadas en el tratamiento de los SCA, la Nadroparina Cálcica (Fraxiparine) y la Enoxaparina (Clexane), que si se comparan con la H en un tratamiento de 4 días para un pac. promedio de 70 Kgr, los costos, incluyendo los insumos descartabas, bomba de infusión y controles de laboratorio que incluyan solamente seis determinaciones de TPT para la H, ascienden a $ 128.8 para la primera, $ 183.6 para la segunda y $ 127.2 para la última, lo que demuestra que si tomamos en cuenta la comodidad y facilidad del manejo de las HBPM no existe una diferencia significativa en precios, y en el caso de requerir más controles de laboratorio en pac. tratados con H, la balanza de costos se inclinará a favor de las HBPM (tabla n°4).
 

En resumen, aunque las HBPM no están libres de complicaciones, representan un incuestionable avance en el manejo moderno de los pac. con SCA. Es necesaria más información para la selección adecuada de pac., estrategias de dosificación, duración del tratamiento para optimizar la relación riesgo-beneficio de las HBPM y de cual será la mejor manera de integrarlas con las estrategias intervencionistas en el manejo de pacientes de alto riesgo y así mantener sus beneficios tempranos claramente demostrados. Recordar además que no todas las HBPM son iguales, las diferencias en peso molecular, relación anti Xa/anti lla y aclaramiento plasmático que pudieran explicar las diferencias encontradas en los resultados entre los diferentes estudios influirá en el diseño de futuras investigaciones, donde además se evaluará su uso combinado con otras estrategias antitrombóticas actuales como los agentes antitrombínicos directos, los antagonistas de los receptores plaquetarios de las glicoproteínas llb/llla y de los agentes fibrinolíticos.
 

Referencias

1- Carl J.Pepine, Richard S.Schofield, New Trends in the Managment of Unstable Angina; Cardiology Special Edition, vol.5 n°1. 1999; 9-11.         [ Links ]

2- Enrique P.Gurfinkel y col., Heparina de Bajo Peso Molecular Versus Heparina Regular o Aspirina en el Tratamiento de Angina Inestable e lsquemia Silenciosa; J Am Coll Cardiol 1995; 26: 313-8.         [ Links ]

3- The RISC Group. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. Lancet 1990; 336:827-830.         [ Links ]

4- Cohen M.Adams PC, Parry G., et al.Combination antithrombotic therapy in unstable rest angina and non Q wave infarction in non prior aspirin users. Primary end points analysis from the ATACS trial. Circulation 1994; 89:81- 88.         [ Links ]

5- Paul W.Armstrong. Heparin in Acute Coronary Disease - Requiem for a Heavyweight?. New Eng J Med 1997; 337:493-94.         [ Links ]

6- AHA Medical Scientific Statment, Guide to Anticoagulant Therapy, part 1, table 14.         [ Links ]

7- William H.Frishman, Edmund H.Sonnenblick; Cardiovascular Pharmacotherapeutics, chapter 17, 344-346, McGraw-Hill Companies, 1997         [ Links ]

8- Jack Hirsh, et al. Heparin and Low-Molecular-Weight Heparin. Chest 1998; 114:489S-510S.         [ Links ]

9- Cohen M, Demers C, Gurfinkel EP, et al. A comparasion of low molecular weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. New Eng J Med 1997; 337:447-452.         [ Links ]

10- Fragmin during lnstability in Coronary Artery Disease (FRISC) Study Group. Lancet 1996; 347:561-568.         [ Links ]

11- Klein W, Buchwald A, Hillis SE. Comparison of low molecular weigth heparin with unfractionated heparin acutely and with placebo for 6 weeks in the managment of unstable coronary artery disease study (FRIC). Circulation 1997; 96:61-68.         [ Links ]

12- Jack Hirsh, et al. Heparin and Low-Molecular-Weigth Heparin. Chest 1998; 114:503S.         [ Links ]

13- FRISC lI: Early lnvasive vs Early Noninvasive Manangement in Unstable Coronary Artery Disease.ACC'99 CME Online. Online Coverage from the American College of Cardiology. 48th Annual Scientific Session, March 7- 10, 1999.         [ Links ]

14- Henrik Toss, Lars Walientin. lnfluences of Sex and Smoking Habits on Anticoagulant Activity in Low Molecular Weigth Heparin Treatment of Unstable Coronary Artery Disease. Am Heart J 1999; 137(1):72-78.         [ Links ]
 

* Dirección para correspondencia: Dr. Mario Speranza S.
Instituto Centroamericano de Cardiología, Hospital Clínica Bíblica,
avenida 14 entre calles central y primera, San José - Costa Rica.
Tel: (506) 2221 7945, 257-5252. Fax: (506) 257-5987. E-mail: sacagce@sol.racsa.co.cr