Hasta mediados de 1996, existían en las Américas 3.1 millones de individuos con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), de los que el 2% correspondía a niños menores de 13 años. La mayor parte (60%) del millón de niños que viven actualmente con infección y/o enfermedad por VIH, habitan en el Africa, en la región Sur del Sahara.

Las drogas antiretrovirales más utilizadas y estudiadas en niños hasta la fecha, han sido inhibidores de la transcriptasa inversa, tales como la zidovudina, la didanosina, la zalcitabina, la stavudina, la lamivudina y la neviparina. Estos antiretrovirales previenen la replicación del VIH por bloqueo de la transcripción del ARN del VIH a ADN de doble cadena. Su efectividad se ha visto comprometida por la emergencia de cepas resistentes del VIH, y a pesar de haber prolongado y mejorado la calidad de vida de los niños con sida, no han producido el impacto desado en el manejo de esta enfermedad. Con impacto, se quiere decir, detención y/o regresión de la enfermedad, y reducción significativa de las copias del ARN del VIH, o mejor dicho, la carga viral.

Durante los últimos 20 meses, ha habido un gran progreso en el desarrollo de nuevas drogas antiretrovirales, principalmente las denominadas "inhibidoras de la proteasa" que tienen una actividad antiviral muy potente. La proteasa del VIH es responsable de la adherencia de las lipoproteínas del VIH a proteínas y enzimas estructuralmente maduras. Sin este paso de la reproducción viral, el virus es incapaz de convertirse en viriones infectantes. Además, se ha visto que su actividad es sinergista con algunos inhibidores de la transcriptasa inversa (IP) ⁽¹⁰⁾. El desarrollo de esos IP se ha complicado por su compleja estructura y su variable biodisponibilidad. Los IP inicialmente desarrollados no fueron efectivos in vivo ya que su absorción era pobre, eran rápidamente metabolizados y se unían ávidamente a las proteínas. Muchos de estos problemas han sido superados, y los IP actualmente autorizados, además, tienen buena actividad antiviral in vivo. Hasta mayo de 1997, la FDA ha aprobado el uso de cuatro IP. Todos ellos, han disminuido la concentración del ARN del VIH en plasma, y han aumentado los recuentos celulares de CD4+, tanto en pacientes sin, como en pacientes con, terapia antiretroviral previa. Los IP son efectivos contra cepas de virus resistentes a la zidovudina. Estos cuatro inhibidores de la proteasa son: el saquinavir, el invinavir, el ritonavir y el nelfinavir. Cada uno cuenta con diferentes perfiles de toxicidad; sin embargo, exiben cierto grado de resistencia cruzada ⁽³⁾. Toda la información publicada hasta la fecha, se ha referido a la experiencia con los IP en adultos. La información existente sobre su uso en niños es muy limitada. El desarrollo de suspensiones orales para niños, se ha visto entorpecido por su relativa insolubilidad y su gusto amargo.
 

SAQUINAVIR: El saquinavir (Invirase, Roche Pharmaceuticals, Nutley, N J): fue el primer inhibidor de proteasa en ser aprobado por la FDA para el tratamiento de adultos infectados por el VIH. Hasta la fecha, no ha habido reportes de su uso en niños. Su biodisponibilidad oral es limitada (4%), y es metabolizado en hígado por el sistema enzimático p4503A. La dosis recomendada es de 600 mg c /8h, y debe utilizarse en combinación con otras drogas antiretrovirales. Su tolerabilidad es adecuada, habiéndose descrito leves trastornos gastrointestinales y elevaciones reversibles de las pruebas de función hepática ^(15,18). Los pacientes no previamente tratados con zidovudina, han presentado un descenso de 1 log₁₀ en la concentración plasmática de ARN del VIH al ser tratados con zidovudina más saquinavir. La combinación de saquinavir, zidovudina y zalcitabina, ha producido reducciones de 0,5 log₁₀ del ARN viral plasmático, en aquellos pacientes que han recibido previamente zidovudina. Estudios hechos en adultos con CD4 entre 50 y 300 células/mm³, mostraron que la combinación triple de saquinavir 1.800mg/d, más zidovudina a 600 mg/d, más zalcitabina 2,25 mg/d, fue superior a la combinación doble zidovudina más zaquinavir, o, más zalcitabina ⁽²⁾. Los que recibieron la terapia triple, experimentaron un aumento mayor de los CD4 que el de los que recibieron zidovudina/saquinavir, P=0,017; y que el de los asignados a zidovudina/zalcitabina, P<0,001. Asimismo, la disminución del ARN viral plasmático a las 4 semanas de terapia, fue mayor (-0,8 log₁₀), en los que recibieron terapia triple. No obstante, el nivel retornó a valores basales (-0,2 log₁₀ ) a las 48 semanas. Cuando se utilizó el saquinavir como monoterapia, pero a dosis más elevadas de 3.600 mg y 7.200 mg /d, la disminución de la carga viral fue más pronunciada ^(13,15), llegando 1,34 log₁₀ y el incremento promedio de los recuentos de CD4 fue de 121 células/mm³. La recomendación atual para adultos, es tomar saquinavir en combinación con dideoxinucleósido (ddl) a 600 mg tres veces al día. La formulación actual del saquinavir tiene la más pobre absorción gastrointestinal de todos los IP disponibles; y ha sido autorizado para uso en pacientes mayores de 16 años de edad. Los manufacturadores están en proceso de desarrollar una presentación "en rocío" con mejor biodisponibilidad, adecuada para niños.
 

INDINAVIR: El sulfato de indinavir (Crixivan, Merck & Co. West Point, PA) es rápidamente absorbido después de administración oral (Tmax 1 hora), con una vida media terminal de aproximadamente 2 horas. El AUC y la Cmax aumenta más que la dosis linear, cuando se administra en dosis de hasta 400mg. Este efecto es menos pronunciado a dosis entre 400 y 1000 mg . En adultos se administra a 800 mg c/8h VO. La terapia combinada con Indinavir, zidovudina y lamivudina redujo la concentración del ARN plasmático del VIH hasta niveles indetectables en algunos pacientes ⁽⁷⁾. La biodisponibilidad de la suspensión pediátrica es inferior a la de las cápsulas ⁽¹³⁾; por lo que se está diseñando una nueva preparación líquida. Se han descrito dos efectos tóxicos relacionados con esta droga: hiperbilirrubinemia indirecta asintomática sin aumenta de las transaminasas, en el 10% de los pacientes; y cálculos renales. La incidencia de esto último en adultos es del 10%, después de dosis de 2.400 mg/d. En por lo menos un caso se evidenció que las piedras contenían indinavir. Se cree que esto es debido a la limitada solubilidad de la droga excretada a pH>6. Datos preliminares indican que a dosis de 400 a 600 mg de sulfato de indinavir cada 8 horas, han disminuido la concentración del antígeno P24 y del ARN viral en >1 log₁₀, y aumentaron el recuento de CD4 en más de 50 células/mm^{3 (19)}. El efecto máximo se observa durante las primeras semanas de tratamiento pero, posteriormente, durante monoterapia, los niveles del ARN viral ascienden al valor basal. En datos preliminares, después de 12 semanas de monterapia con indinavir a 1,6 a 2,4 g por día, la mayoría de los pacientes mostraba reducción substancial de la carga viral (ARN del VIH), de 0,5 a 1 log₁₀. El retorno de la carga viral a valores basales se correlacionó con el desarrollo de resistencia a la droga ^(3,20). La información disponible sobre el uso de indinavir en niños es escasa. En un estudio fase I/II, en marcha, utilizando tres dosis (250,350 y 500 mg/m²) c/ 8h VO de indinavir, todos los niños han recibido monoterapia por 16 semanas y, posteriormente la zidovudina y lamivudina han sido adicionadas al régimen. La lamivudina ha sido bien tolerada, sin mayor problema de hepatotoxicidad; pero, hematuria y cáculos renales, aunque raros, se han descrito en niños recibiendo la dosis más elevada. Los resultados preliminares de este estudio han mostrado que la respuesta celular (CD4), ha sido más que la del ARN viral.
 

RITONAVIR: El ritonavir (Novir, Abbott Laboratories, Chicago, IL) es un potente inhibidor de proteasa, con buena biodisponibilidad oral en perros y monos, y con actividad antiviral potente. Una concentración de >2,1 mcg/ml (la concentración sobre la concentración inhibitoria 90 [Cl ₉₀], después de ajustada de acuerdo a su unión a la proteína plasmática) puede ser mantenida con dosis de 400 mg o más, administradas cada 12 horas ^(4,11). Ambas el AUC y la C _max aumentan más que proporcionalmente con la dosis, sugiriendo que el metabolismo del ritonavir, pudiera ser saturable en el hombre.

La terapia combinada de ritonavir, zidovudina y zalcitabina redujo en 3 log10 la concentración de ARN del VIH, no siendo detectable en algunos casos. El ritonavir es un inhibidor potente del sistema enzimático P4503A, por lo tanto, puede interactuar con muchas otras drogas que se utilizan comúnmente en el paciente con infección por el VIH. Tanto la cápsula como la suspensión, se han asociado a náusea, vómito y parestesias, principalmente durante las primeras semanas de tratamiento. Otros efectos secundarios han incluido elevación de las enzimas hepáticas, y aumento en los niveles de colesterol y triglicéridos. Los efectos secundarios son menos frecuentes e intensos, si la dosis se aumenta en forma gradual con incrementos de 100mg, oscilando de 300mg a un total de 600mg bid, en un periodo no menor a 7-10 días. Con dosis de 600mg dos veces al día de ritonavir , se obtiene un aumento promedio > 10 células /mm³ de los CD4 por >32 semanas de monoterapia. En pacientes con un ARN viral plasmático de >25.000 equiv/ml (bDNA, Chiron), el tratamiento con ritonavir produjo una reducción máxima de la carga viral de 2,1 log₁₀ (rango:1,3-2,5 log₁₀). Los efectos antivirales durante la monoterapia son más pronunciados durante las primeras semanas de tratamiento.

Los niveles de ARN viral asciendieron al valor basal en forma dosis-dependiente. En aquellos recibiendo 300 a 400 mg dos veces al día, esto sucedió en las primeras 8 semanas; mientras que en los que recibieron 500 a 600 mg dos veces al día, la carga viral se mantuvo 0,5 log₁₀ bajo el valor basal por 16-36 semanas ^(4,11). Ha sido aprobado para uso pediátrico a partir de los 4 años de edad, a una dosis de 400 mg/m² bid (esto hasta los 16 años), sin exceder 600 mg bid.

Actualmente, se está evaluando un estudio fase I/II de suspensión de ritonavir, en niños infectados por el VIH, a dosis de 250-400 mg/m² bid, VO ⁽¹⁴⁾. Se administra como monoterapia durante las primeras 12 semanas, y posteriormente, en combinación con zidovudina o didanosina, En general, el ritonavir ha sido bien tolerado, y los efectos secundarios han sido comparables a los descritos en adultos (náuseas y un aumento ocasional de las enzimas hepáticas). Al día 28 del tratamiento, el recuento absoluto de CD4 había aumentado a 38 células /mm³ en los niños que recibieron 250 mg, y en 148 células /mm³ en los que recibieron 400 mg. Los nivelees plasmáticos del ARN del VIH, disminuyeron rápidamente en 0,5-2 log₁₀ y se mantuvieron bajo el nivel basal por 24 semanas o más.
 

NELFINAVIR: El Nelfinavir (Viracept, Agouran Pharmaceuticals, La Jolla, Ca) fue aprobado en mayo de 1997. Existe alguna información sobre sus farmacocinéticas, realizadas en 38 niños de 2 a 13 años de edad; adminsitrado a 20-30 mg/kg tres veces al día. Las presentaciones disponibles consisten en tabletas, o, en polvo; y debe tomarse junto con los alimentos. El efecto adverso más frecuente es la diarrea. No debe administrarse simultáneamente con terfenadina, astemizole, cisaprida, midazolam, ni rifampicina.
 

Recomendaciones generales y futuro de los inhibidores de proteasa

El uso de los IP debe ser combinado con otras drogas antiretrovirales ya que, se ha demostrado resistencia del VIH a los cuatro IP mencionados. La resistencia se desarrolla al utilizar dosis subóptimas, o cuando se uilizan como monoterapia, y puede ser cruzada.

Conforme se avance en el entendimiento del ciclo de vida del VIH-1, se dispondrá de nuevos enfoques terapéuticos, tales como el bloqueo de la fusión y entrada a las células CD4+, por medio de anticuerpos dirigidos contra nuevos receptores tipo quemoquimas que han sido descubiertos ; CDR5 ^(6,13,14). Las interacciones entre el virus circulante en el plasma, o en los PBMCs depositados en los tejidos linfoides, y la producción o sobrevivencia de las células CD4+, han resultado ser más complejos y dinámicos de lo que inicialmente se creyó ^{(1, 9, 20)}. La medición del ARN o ADN viral del VIH en plasma, o en menor grado en los nódulos linfáticos, se ha convertido en un marcador, para evaluar la eficacia de nuevos tratamientos; y se están desarrollando nuevas terapias y lineamientos de cómo utilizar la carga viral para tomar decisiones terapéuticas ^{(8, 12, 16, 17)}. Es poco probable que los mismos lineamientos y puntos de quiebre definidos para el adulto, sean aplicables a niños con infección por el VIH. El simultáneo desarrollo y aprobación de la formulación pediátrica de drogas antiretrovirales, debería acompañarse de estudios detallados sobre las similitudes y las diferencias de la patogénesis y curso de la infección por el VIH, en niños y adultos.
 
 
Bibliografía
 
1. Coffin J.: HIV population dynamics in vivo: Implications for genetic variation, pathogenesis and therapy. Science 267:483, 1995.         [ Links ]

2. Collier A., Coombs R., Schoenfeld D. et al: Treatment of human immunodeficiency virus infection with saquinavir, zidovudine, and zalcitabine. N. Engl. J. Med. 334: 1011, 1996.         [ Links ]

3. Condra J., Schleif W., Blahy O. et al.: In vitro emergence of HIV-1 variants resistant to multiple proteasa inhibitors. Nature 374: 569, 1995.         [ Links ]

4. Danner S., Carr A., Leonard J. et al.: A short-term study of the safety, pharmacokinetics, and efficacy of ritonavir, an inhibitor of HIV-1 protease. N. Engl. J. Med. 333: 1528, 1995.         [ Links ]

5. Dean M., Carrington M., Winkler C. et al.: Genetic restriction of HIV-1 infection and progression to AIDS by a deletion allele of the CKR5 structural gene. Science 273: 1856, 1996.         [ Links ]

6. Feng Y., Broder C., Kennedy P. et al.: HIV-1 entry cofactor: functional cDNA cloning of seven-transmembrane G protein- coupled receptor. Science 272:872, 1996.         [ Links ]

7. Gulick et al.: 3^rd Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Washington, DC. Abstract, 1996.         [ Links ]

8. Havlir D. & Richman D.: Viral dynamics of HIV: Implications for drug development and therapeutic strategies. Ann. Intern. Med. 124:984, 1996.         [ Links ]

9. Ho D., Neumann A., Perelson A. et al.: Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infections. Nature 373: 123, 1995.         [ Links ]

10. Johnson V., Merrill D., Chou T. et al.: Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) inhibitory interactions between protease inhibitor Ro-31-8959 and zidovudine, 2’, 3’ -dideoxycytidine, or recombinant interferon-alpha A against zidovudine-sensitive or- resistant HIV-1 in vitro. J. Infect. Dis. 166: 1143, 1992.         [ Links ]

11. Markowitz, M., Saag M., Powderly W. et al.: A preliminary study of ritonavir, an inhibitor of HIV-1 protease, to treat HIV-1 infection. N. Engl. J. Med. 333: 1534, 1995.         [ Links ]

12. Mellors J., Rinaldo J., Gupta P. et al.: Prognosis of HIV-1 infection predicted by the quantity of virus in plasma. Science 272: 1167, 1996.         [ Links ]

13. Mueller B., Smith S., Sleasman J. et al.: A phase I/II study of the protease inhibitor indinavir (MK. 0639) in children with HIV infection. XIth International Conference on AIDS. Vancouver, BC, Canadá, 1996.         [ Links ]

14. Mueller B., Zuckerman J., Nelson J. et al.: A phase I/II study of the protease inhibitor ritonavir (ABT-538) in children with HIV infection. XIth Conference onAIDS. Vancouver, BC, Canada, 1996.         [ Links ]

15. Noble S. & Faulds D.: Saquinavir. A review of its pharmacology and clinical potencial in the management of HIV infection. Drugs 52: 93, 1996.         [ Links ]

16. Perelson A., Neumann A., Markowitz M. et al.: HIV-1 dynamics in vivo: Clearance rate, infected cell life-span, and viral generation time. Science 271: 1582, 1996.         [ Links ]

17. Saag M., Holodniy M., Kuritzkes D. et al.: HIV viral load markers in clinical practice. Nature medicine 2: 625, 1996.         [ Links ]

18. Schapiro J., Winters M., Stewart F. et al.: The effect of high-dose saquinavir on viral load and CD4+ T-cell counts in HIV-infected patients. Ann. Intern. Med. 124:1039, 1996.         [ Links ]

19. Stein D., Fish D., Bilello J. et al.: A 24-week open-label phase I/II evaluation of the HIV protease inhibitor MK-639 (indinavir). AIDS 10:485, 1996. (The only published data except for conference proceedings on pharmacokinetics and safety of indinavir based on five (!) patients).         [ Links ]

20. Wei X., Ghosh S., Taylor M. et al.: Viral dynamics in human immunodeficiency virus type 1 infection. Nature 373: 117, 1995.         [ Links ]
 

* Servicio de Infectología, Hospital Nacional de Niños, "Dr. Carlos Sáenz Herrera", C.C.S.S. San José, Costa Rica.