El primer transplante renal se realizó en el Hospital México en 1973. Hasta diciembre del 2000 se habían completado 507 aloinjertos, por lo que este hospital se ha convertido en el principal centro de transplante de Centro América. En este período han fallecido 105 pacientes (20,7%), 66 de los cuales han sido sometidos a estudio postmortem. Los objetivos de este estudio fueron analizados la sobrevida, los principales hallazgos patológicos y las causas de muerte en dicha población autopsiada.

Se revisaron las historias clínicas, los protocolos de autopsia y las lesiones histopatológicas de los 66 pacientes sometidos a transplante renal que fallecieron y que se les hizo autopsia entre 1973 y el 31 de diciembre del 2000 en el Hospital México.

Los pacientes sobrevivieron por períodos variables desde menos de 1 mes (11 casos) hasta más de 1 año (33 casos), con un promedio de 33,4 meses. Las principales causas de muerte fueron: 1. Infecciones bacterianas y oportunistas: 25 casos (37,8%); 2. Rechazo del injerto: 17 casos (25%); 3. Complicaciones cardiovasculares: 11 casos (16,6% ) ; 4 . Trastornos hemodinámicos: 6 casos (9%).

Las infecciones constituyen un peligro permanente para todo paciente inmunosuprimido. Sin embargo, desde la introducción de la ciclosporina (1987), la incidencia y severidad de las mismas ha disminuido notablemente.

La disfunción crónica del transplante (rechazo crónico vascular; glomerulopatía crónica del transplante, etc.) se ha convertido en otro serio problema en el manejo a largo plazo de esta población. En efecto, sólo 4 de los últimos 31 pacientes fallecidos mantenían adecuada función renal al momento del deceso. (Rev Costarric Cienc Med 2003;24:33-44)

Palabras claves

Transplante renal; rechazo de transplante renal; infecciones en transplantados renales; causas de muerte en transplantados renales.

Abstract

The first renal transplant was carried out in the Hospital México in 1973. Until December of 2000, 507 allografts had been completed, so that this hospital has become the main transplantation center in Central America. In this period 105 patients have died (20,7%), 66 of which have been subjected to postmortem study. The objectives of this study were to analyze the survival, the main pathological findings and the causes of death in this population.

The clinical histories, the autopsy protocols and the histopathological lesions of the renal transplantation patients that have died and that have been autopsied between 1973 and December 31 the 2000 were reviewed.

The patients survived for periods ranging from less than 1 month (11cases) to more than 1 year (33 cases), with an average of 33.4 months. The main causes of death were: 1. Bacterial and opportunistic infections: 25 cases (37.8%); 2. Reject of the implant: 17 cases (25%); 3.Cardiovascular complications: 11 cases (16.6%); 4. Hemodynamic dysfunction: 6 cases (9%).

The infections constitute a permanent hazard for all inmunosupressed patients. However, since the introduction cyclosporin (1987), their incidence and severity has diminished notably. The chronic disfunction of the transplant (chronic vascular rejection; chronic transplant glomerulopathy, etc.) has become another serious problem in the long term management of this polulation. Indeed, only 4 of the last 31 patients who died maintained adequate renal function at the moment of death.

Renal transplant; renal allograft; rejection of renal transplant; infections in renal transplants; causes of death in renal transplants.

Introducción

El desarrollo de las técnicas quirúrgicas de anastomosis vascular en los primeros años del siglo XX sentó las bases para el desarrollo del transplante de órganos. En efecto, los primeros transplantes experimentales de riñón en perros fueron realizados por Emerich Ullmann y por De Castello, ambos en Viena, en 1902 (1 ). Se atribuye a Jaboulay, en Francia, en 1906, los primeros xenotransplantes en pacientes portadores de insuficiencia renal crónica (IRC) ( 1 ).

Muy poco, se sabía en esa época sobre la función renal y menos aún sobre la reacción de rechazo, por lo que para el inicio de la Primera Guerra Mundial (1914) todos estos experimentos habían sido abandonados. En 1936, intentó un transplante renal (TR) entre humanos implantándolo en los vasos del muslo. Otros cinco intentos en los años sucesivos fracasaron ( 1 ). El primer alotransplante brevemente exitoso fue llevado a cabo en el Hospital Peter Bent Brigham, de Boston, en 1946, cuando se implantó en los vasos del brazo en un paciente con insuficiencia renal aguda (IRA) ( 1 ). En 1951 se reiniciaron los transplantes sin inmunosupresión en las 2 ciudades que han sido pioneras en este campo: París y Boston (2 ). Fue precisamente en esta última donde se realizó, en 1954, el primer TR entre gemelos idénticos seguido por otros casos exitosos (1958) (3 ).

Los primeros intentos de inmunosupresión datan de 1959, cuando se inició la práctica de la irradiación total. Este método era sumamente complicado. En 1962 se dispuso por primera vez de la Azathioprina (Imurán) en forma generalizada, encontrándose que la asociación con bajas dosis de esteroides era muy efectiva ( 4 ). La cortisona había sido utilizada desde los inicios de los años 50, pero se creía que su efecto inmunosupresor era debido sobretodo a la radiación que se utilizaba simultáneamente. Dausset y Hamburger desarrollaron la tipificación de los tejidos a partir de 1962. En 1966 se introdujo la prueba cruzada entre células del donador y suero del receptor, lo que llevó a una marcada disminución de los casos de rechazo hiperagudo (R. HA.) (5 ). En 1978 se realizaron 2 avances muy importantes; uno fue la aplicación clínica exitosa de la tipificación con HLA-DR ( 6 ); otro fue la introducción de la ciclosporina (7 ).

En la década de 1990 se incorporaron nuevos agentes inmunosupresores tales como el tacrolimus y el micofenolato, etc.

El primer TR en Costa Rica se llevó a cabo a nivel privado en 1969, con excelentes resultados. La paciente sobrevivió 20 años y falleció por complicaciones cardiovasculares.

El primer aloinjerto a nivel institucional se efectuó en el Hospital México en 1973 y en los años sucesivos se realizaron 21 más en forma esporádica hasta 1980. En 1981 el programa fue reorganizado y al 31 de diciembre del 2000 se habían realizado 507 transplantes. Esta casuística convierte al Hospital México en el principal centro para el tratamiento de esta patología en América Central. Los objetivos de este trabajo fueron estudiar la sobrevida, los principales hallazgos patológicos y las causas de muerte en los pacientes portadores de TR que fallecieron y que fueron sometidos a autopsia en el Servicio de Anatomía Patológica del Hospital México. El estudio abarca un período de 28 años (1973- 2000) por lo que se trata de establecer las diferencias entre los fallecidos en la primera etapa (1973-1993) y en la segunda (1994-2000).

Se analizaron las historias clínicas, los protocolos de autopsia y las lesiones histopatológicas de los transplantados renales que fallecieron desde el año 1973 hasta el 31 de diciembre del 2000. Los casos se subdividieron en 2 etapas. La primera de 1973 a 1993 y la segunda de 1994 al 2000.

El estudio se dividió en 2 periodos. Los primeros 35 casos, que abarcan desde 1973 a 1993, fueron objeto de una presentación oral previa (XVII Congreso Latinoamericano de Patología, México, D.F., 1993). El segundo grupo de 31 necropsias al 2000, inclusive Fig. 1 . La mayoría de los pacientes acudieron a consulta médica cuando ya presentaban I.R.C avanzada, por lo que resulta muy difícil o imposible establecer la causa de la nefropatía original. Este comportamiento es el usual en el nefrópata crónico. En el primer grupo de 35 pacientes, 21 eran hombres y 14 mujeres Fig. 2 . El ámbito de edad fue de los 11 a los 58 años con un promedio de 36.2 años. En este lapso, 19 fueron de donadores vivos y 13 de donadores cadavéricos. No se consignó en 3 casos. En el segundo grupo, 14 fueron del sexo masculino y 11 del sexo femenino para un total de 25 casos Fig. 2 . El ámbito de edad osciló entre los 16 y los 61 años con un promedio de 31 años. Aquí también predominaron los donadores vivos: 17. No se obtuvo la información en 8 casos.

En resumen, 41 fueron hombres y 25 mujeres Fig. 2 . siendo el número de donadores vivos, relacionados o no, casi el doble de los cadavéricos (36 contra 19). Esto refleja la escasez de éste último tipo de donantes en nuestro medio.

En el Cuadro 1 se indica la sobrevida después del TR para ambos grupos. Se puede observar que en el primer período, 11 pacientes (35,3%) fallecieron durante los 2 primeros meses y sólo 14 (45,2%) vivieron más de un año. En el segundo período, 3 pacientes fallecieron prematuramente incluso 2 en el curso de las primeras horas del post-operatorio- pero la mayoría (19: 61, 3%) sobrevivieron más de 1 año, incluyendo 15 (48,4%) que lo hizo por más de 2 años. Los 3 pacientes con mayor sobrevida lo hicieron por períodos de 10, 10 y 17 años. El promedio de sobrevida para este segundo grupo fue de poco más de 33 meses. En el segundo grupo, la mayoría de los pacientes (26: 83,9%) fueron sometidos a un solo transplante renal. Cuatro pacientes fueron transplantados en 2 ocasiones. Una paciente femenina de 21 años de edad fue sometida a 4 aloinjertos.

En el primer período de estudio 1973 a 1993, predominaron las infecciones bacterianas (6 casos) y las infecciones oportunistas (6 casos) como las principales causas de muerte. Las segundas fueron particularmente intensas y generalizadas: coccidiodomicosis, toxoplasmosis, aspergilosis en 2 pacientes y criptococosis Fig. 4A y B en otros 2.

El rechazo del injerto predominó en 11 pacientes, incluyendo 2 casos de rechazo hiperagudo Fig. 3A y B y un caso de hemorragia retroperitoneal secundaria a ruptura espontánea del injerto debido a rechazo agudo. En los restantes 6 casos hubo una mezcla de lesiones de rechazo agudo y crónico Fig. 3C y D ; en el sétimo se realizó transplantectomía por la misma causa. El octavo desarrollo glomerulopatía crónica del transplante. Tres pacientes sufrieron una serie de complicaciones quirúrgicas y sépticas, además, de reacción de rechazo, que produjeron el deceso. Siete pacientes fallecieron por complicaciones cardiovasculares. Seis habían desarrollado hipertensión arterial (HTA) maligna, resistente al tratamiento en la mayoría de los casos, acompañados por accidentes vasculares cerebrales (en 4 casos) Fig. 4C y D y por infarto de miocardio (en un caso). Otro paciente que presentaba tuberculosis pulmonar sufrió adicionalmente un infarto cerebral extenso. Dos pacientes fallecieron por trastornos hemodinámicos. Uno de ellos desarrolló tromboembolismo pulmonar masivo secundario a transplantectomía debido a trombosis arterio-venosa de los vasos renaIes. Un paciente falIeció súbitamente por choque de etiología no establecida (probablemente séptico) pues el riñón presentaba cambios de nefropatía vasomotora (NVM).

El primer paciente transplantado en el año 73 fue nefrectomizado por presentar rechazo agudo. Aún así, desarrolló complicaciones infecciosas (absceso cerebral y bronconeumonía) que causaron su defunción. Sólo 2 pacientes mantenían adecuada función renal al momento del deceso. Otros 3 desarrollaron NVM como complicación del padecimiento de fondo: choque séptico o de etiología no precisada.

En el segundo período de estudio (1994 al 2000), en los 31 casos se encontraron los siguientes hallazgos. En 7 casos se presentaron infecciones por agentes oportunistas. Hubo 3 pacientes que desarrollaron bronconeumonía por Aspergilus sp. Un paciente presentó aspergilosis sistémica. Dos pacientes desarrollaron tuberculosis miliar generalizada y una joven de 15 años presentó mucormicosis diseminada, que inició en los senos esfeno-etmoidales y que se acompañó de necrosis severa de los tejidos blandos de la cara.

Las infecciones mixtas fueron frecuentes. Dos de los pacientes con aspergilosis también desarrollaron candidiasis y otro tuvo hemocultivo positivo por Morganella morgani. Uno de los pacientes con tuberculosis sufrió peritonitis aguda y crónica generalizada por la misma etiología; además, desarrolló bronconeumonía bilateral extensa de origen bacteriano.

Un paciente con aspergilosis que falleció a los 3 años del TR había presentado previamente meningitis criptocóccica y tuberculosis pulmonar, ambas tratadas exitosamente. En 6 pacientes predominaron las infecciones bacterianas, acompañadas por bronconeumonía y choque séptico. Un paciente desarrolló megacolon tóxico como complicación final, lo que ameritó laparatomía exploratoria. Otro paciente portador de doble lesión aórtica desarrolló endocarditis infecciosa por Staphylococcus aureus. Dos pacientes fallecieron primordialmente por complicaciones cardiovasculares. Uno de los casos más dramáticos fue el de un paciente de 54 años de edad, portador de hiperlipidemia, que desarrolló infartos cerebrales y miocárdicos, antiguos y recientes. El último accidente vascular cardíaco fue desencadenado por trombosis de la arteria coronaria descendente anterior. Una paciente de 53 años desarrolló shock hipovolémico secundario a ruptura de aneurisma aórtico abdominal.

Seis pacientes tuvieron complicaciones hemodinámicas. Entre ellos destaca una joven de 21 años de edad, portadora de lupus eritematoso sistémico (LES), que desarrolló choque hipovolémico por ruptura espontánea de la arteria iliaca externa derecha, debido a problemas técnicos, secundarios a extirpación del riñón transplantado 3 meses antes del fallecimiento.

Dos pacientes fallecieron tempranamente en el postoperatorio (6 y 12 horas); un caso presentaba edema agudo de pulmón, probablemente secundario a falla miocárdica ya que mostraba cardiomegalia severa de 756 g. Otro paciente presentó sangrado trans y postoperatorio que produjo un hematoma perirrenal. Cuatro pacientes desarrollaron síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), con pulmones que llegaron a pesar en conjunto más de 1200 9 Fig. 4E y F . Aunque no se pudo comprobar la etiología infecciosa, ésta fue la principal sospecha clínica. Dos de estos casos habían desarrollado aplasia medular atribuida al uso de Azatioprina. Otro había presentado un cuadro de varicela que progresó.

Aunque los pacientes fallecieron en muchos casos por varias causas, los problemas renales estuvieron presentes en la mayoría de ellos. De los 13 pacientes con complicaciones infecciosas importantes, la mayoría había desarrollado IRC, de nuevo debido a: rechazo hiperagudo (1 caso), rechazo agudo y crónico (3 casos), glomerulopatía crónica del transplante (GPCT): 3 casos; glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS):3 casos.

En 6 casos, el deceso se debió fundamentalmente a la falla del RT. El caso más severo fue el de una paciente de 20 años que desarrolló glomerulonefritis membranosa y proliferativa extracapilar, documentadas por biopsia a los 14 meses de realizado el injerto. Esto motivó nefrectomía 5 meses más tarde. Posteriormente se le hicieron 3 transplantes más en un período de 29 meses, falleciendo en el postoperatorio inmediato de la última intervención.

Otra paciente de 30 años de edad era portadora de LES, 7 años antes había desarrollado nefritis lúpica proliferativa difusa demostrada por biopsia, que la llevó a IRC 5 años más tarde. Se le practicó TR de donador cadavérico 6 meses antes, desarrollando lesiones de rechazo agudo y crónico con marcada retención nitrogenada (creatinina en 12 mg/dl). Contribuyó a su deceso un problema infeccioso pulmonar severo.

En los 25 pacientes cuyo deceso se debió a causas extrarrenales, la mayoría desarrolló una serie de lesiones renales agudas o crónicas, médicas, quirúrgicas o inmunológicas. En efecto, 13 pacientes desarrollaron IRC de novo debido a reacción de rechazo agudo y crónico (RA y C), rechazo crónico (RC), glomerulopatía crónica del transplante (GCT) o glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) secundaria. Seis pacientes desarrollaron IRA agregada o no a patología crónica de fondo. La causa de la IRA fue NVM. En uno de estos casos el paciente desarrolló pieIonefritis aguda y papilitis necrotizante secundarios a fístula uretero-cutánea. Otro caso presentó glomerulopatía aguda del transplante y otro nefroesclerosis arteriolar hialina, atribuible a toxicidad porciclosporina.

Tres pacientes desarrollaron nefroesclerosis arteriolar hialina (NSAH). Dos de ellos presentaron IRC de nava con GCT. En uno de ellos el cambio arteriolar se atribuyó a HTA; en el otro a toxicidad por ciclosporina. El tercer paciente es el señalado arriba que desarrolló NVM además de PNA focal y en el que el daño arteriolar se sospechó fuera secundario al uso de ciclosporina.

Sólo cuatro pacientes mantenían adecuada función renal al momento de fallecer. Uno de ellos fue el caso de tromboembolismo pul manar, cuyo nivel de creatinina era de 1 mg/dl, pero que mostraba un rechazo agudo de tipo intersticial además de lesiones de GEFS secundaria, que cursaban clínicamente silenciosas pero que en algún momento se habrían de manifestar. Otro fue uno de los que murió por SDRA. Otros dos fueron los que fallecieron muy tempranamente después de realizado el injerto (6 y 12 horas) y en los que no se pudo documentar datos de NVM.

Siete pacientes fueron transplantectomizados por las siguientes causas: rechazo agudo: tres casos; rechazo crónico: seis casos; rechazo agudo y crónico: siete casos; glomerulopatía crónica del trasplante: cuatro casos; pielonefritis aguda (PNA) o PN.A y crónica: cinco casos; NVM: un caso; hidroureter e hidronefrosis por fibrosis periureteral: un caso.

De acuerdo con los registros del Sistema de Información Renal de EEUU., las causas de muerte más importantes en los transplantados renales entre 1994 y 1998 fueron: 1) Infarto agudo del miocardio (11,3%); 2) Accidente vascular cerebral (6,9%); 3) Infecciones (17,8%); 4) Neoplasias (11,9%); 5) otras causas cardiacas (21,9%); 6) otras causas no cardíacas (30,3%) (8 ). Esto contrasta con los hallazgos de este estudio donde las infecciones bacterianas y por gérmenes oportunistas constituyeron por mucho la primera causa de muerte, pues ésta se detectó en 25 casos (37,8%). Las infecciones han mantenido su predominio durante todo el período estudiado pues hubo 12 casos en el primer período de estudio y 13 en el segundo. La infección es la consecuencia inevitable de la inmunosupresión. Por lo tanto, es un peligro permanente para todo paciente inmunosuprimido. Las infecciones oportunistas fueron particularmente severas en el curso de los primeros años. Sin embargo, desde la introducción de la ciclosporina en nuestro medio (1987), la incidencia y severidad de las mismas disminuyó notablemente. Se señala que la infección por citomegalovirus es la más frecuente en el transplantado renal, sobretodo en las etapas tempranas cuando la inmunosupresión es más intensa (8 ). Llama la atención que en ningún caso se pudo documentar histológicamente la infección viral.

Desde su introducción en el mercado a principios de los años 80, la ciclosporina ha sido la principal responsable de la dramática mejoría en la tasa de sobrevida a corto plazo de los transplantados renales. En efecto, de 1974 a 1984, la sobrevida a 1 año fue de 58% para los receptores de donadores cadavéricos y de más del 75% para los receptores de donadores vivos relacionados. Diez años más tarde, la sobrevida había subido a más del 80% para los primeros y a más del 90% para los receptores de donadores vivos, relacionados o no. Sin embargo, la sobrevida a largo plazo (más de 1 año), o sea, la vida media del transplante renal (sobretodo de donador cadavérico) ha permanecido casi igual (9). Estudios clínicos han demostrado que la nefropatía crónica del transplante (NCT) y la muerte del paciente con riñón funcionante constituyen las 2 principales causas de falla tardía (después del primer año) del injerto (9 ). El término de NCT es preferible al de rechazo crónico, porque la etiología incluye factores tanto inmunes (aloantígeno-dependientes) como no inmunes (aloantígeno-independientes).

La NCT- que, se traduce clínicamente como disfunción crónica del injerto (DCT)- puede tener varias manifestaciones histológicas: rechazo crónico de tipo vascular; glomerulopatía crónica del transplante; glomeruloesclerosis focal y segmentaria secundaria). Dicha entidad se ha convertido en el problema más serio en el manejo a largo plazo de esta población. Como se indicó, sólo cuatro de los pacientes de la segunda etapa mantenían adecuada función renal al momento de fallecer. Uno de estos pacientes presentaba lesiones histológicas de rechazo agudo que en algún momento se habrían de manifestar clínicamente. Se debe de mencionar que Legendre (10 ) encontró cambios histológicos de NCT en 25% de biopsias tomadas a los tres meses evidencia clínica de rechazo. Otros autores han observado las mismas hasta en un 50% de biopsias de protocolo tomadas a los dos años post-transplante, en pacientes con función renal normal ( 11 ).

El número de episodios de rechazo agudo y el momento en que se presentan por primera vez (durante el primer año) son importantes también como causa de NCT. En efecto, la vida media del injerto está significativamente disminuida en esta población (8 ).

La incidencia de enfermedad renal de novo o recidivante reportada en la literatura es del 3,4% (8 ). Las entidades que recidivan en el 100% de los pacientes son la glomerulonefritis membrano-proliferativa tipo II y la diabetes mellitus. Debido a que en este trabajo no se contó con estudio histológico inicial- en la mayoría de los casos- no se pudo establecer la incidencia de recidiva. Hay otros factores que han contribuido a aumentar la sobrevida tales como un mejor manejo clínico y el desarrollo de nuevos tratamientos antimicrobianos.

Las complicaciones cardiovasculares (HTA maligna; accidentes vasculares cerebrales o miocárdicos) constituyeron la tercera causa de muerte con 11 casos (16,6%). Fueron más frecuentes en el primer período (siete casos) que en el segundo (dos casos).

En la literatura (12 ), sin embargo, se señala que la causa de muerte más importante es la enfermedad cardiovascular (ECV) que no ha sido tratada o que ha sido agravada por la misma NCT o por los inmunosupresores.

Los tumores malignos son frecuentes en la población transplantada renal e inmunosuprimida. En efecto, la incidencia de neoplasias malignas no cutáneas es de 3,5 veces mayor en los receptores de transplante que en una población control de edad equivalente.

Se pueden presentar en cualquier momento y predominan los desórdenes linfoproliferativos (8 ). Es muy llamativo que en este estudio se encontraron muy pocos casos de neoplasia (un carcinoma papilar de tiroides de tipo microscópico y un carcinoma de mama) pero que en ningún caso fueron responsables del deceso.

Los trastornos hemodinámicos tales como tromboembolismo pulmonar, síndrome de distress respiratorio del Adulto (SDRA) o choque fueron directamente responsables de seis (9%) de los fallecimientos: dos hasta 1993 y cuatro desde 1994.

Varios pacientes (6 ) presentaban lesiones renales agudas tales como nefropatía vasomotora (NVM) o necrosis tu bu lar aguda (NT A), atribuibles directamente al padecimiento de fondo que los llevó a la muerte.

Agradecimientos:

Los autores agradecen al Dr. Enrique Freer por las sugerencias y revisión del manuscrito.

Referencias

1. Hamilton D Kidney. Transplantation: A History. En: Morris P J Kidney Transplantation Principles and Practice, 5a. edición, Filadelfia, W.B. Saunders Co., 2001, pp. 1-7.         [ Links ]