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Las anemias microcíticas se caracterizan por la formación de glóbulos rojos más pequeños de lo normal. El tamaño reducido de estas células se debe a la disminución en la producción de hemoglobina, la cual es el principal componente de los eritrocitos.1 Las principales causas de microcitosis son el déficit de hierro, la anemia de trastorno inflamatorio crónico y la alfa o beta talasemia.2
La talasemia es una enfermedad hemolítica congénita que se hereda según las leyes de Mendel. Consiste en una síntesis y producción de hemoglobina defectuosa. En los precursores eritroides, las cadenas adicionales no se emparejan, lo que conduce a un daño desequilibrado de la cadena de hemoglobina y la lisis celular.3 Son alteraciones en la molécula de hemoglobina, que pueden deberse a defectos, en la síntesis completa o parcial de las cadenas de hemoglobina, y la patología recibe el nombre según la cadena en la que se encuentre el déficit.4
Los síndromes de β-talasemia son trastornos hereditarios de la sangre caracterizados por la síntesis reducida de cadenas β que da lugar a una reducción en la producción total de hemoglobina del eritrocito.5 La anemia ferropénica y la β-talasemia presentan un desarrollo clínico similar, ya que ambas cursan con anemia microcítica hipocrómica, diferenciándose en los síntomas, el grado de anemia existente y hallazgos distintos de laboratorio.6
La sospecha diagnóstica de los síndromes talasémicos es fácil a partir de la anemia leve marcada con microcitosis hipocromía, ausencia indudable de ferropenia y cuadro familiar positivo. La coexistencia de una ferropenia puede muchas veces dificultar el diagnóstico de un síndrome talasémico.7 Su diagnóstico diferencial se complementa con pruebas de laboratorio como hierro sérico, ferritina, entre otras. Sin embargo, dichas pruebas son de difícil acceso en países en vías de desarrollo, por su alto costo.
El patrón microcítico hipocrómico de anemias asociadas con niveles de hemoglobina mayores de 10 g/dL, índices eritrocitarios bajos y policitemia (aumento de glóbulos rojos), es característico del rasgo talasémico, los cuales son aplicables para el escrutinio de esta condición. La anemia ferropénica se determina por la disminución del hierro sérico, ferritina y la β-talasemia por el aumento de HbA2 o HbF.
El diagnóstico médico de β-talasemia en Nicaragua se basa en el historial clínico del paciente, antecedentes familiares y hemograma. Ante esto, la determinación de HbA2 resulta fundamental en el diagnóstico de esta patología.
La electroforesis de hemoglobina con cuantificación de las hemoglobinas A2 y fetal permite una primera orientación diagnóstica: una hemoglobina A2 mayor de 3,5 % prácticamente confirma el diagnóstico de una β-talasemia menor, mientras que una hemoglobina A2 normal o disminuida hará sospechar una α-talasemia leve (o una δβ -talasemia si la hemoglobina fetal está aumentada). La coexistencia de una ferropenia puede muchas veces dificultar el diagnóstico de un síndrome talasémico.8
El objetivo de este trabajo fue la implementación de la técnica de cuantificación de hemoglobina A2 en el diagnóstico clínico de β-talasemia, constituyendo el primer reporte de esta condición en Nicaragua.
Materiales y métodos
Se realizó un estudio transversal en el cual se cuantificó la HbA2 en 30 pacientes que presentaban microcitosis e hipocromía, con 3 meses de tratamiento con sales de hierro sin respuesta adecuada. Estos pacientes fueron remitidos de diferentes unidades de salud del país y se les solicitó el consentimiento informado en la investigación, adjuntando una hoja de recolección de datos para obtener la información y la biometría hemática completa. Las muestras ingresaron al Laboratorio de Biología Molecular del Instituto Politécnico de la Salud UNAN-Managua, entre marzo 2016 y junio 2017, y fueron obtenidas por punción venosa, en tubos con anticoagulante (EDTA k3).
Se utilizó paquete globular libre de plasma, obtenido mediante tres lavados con solución salina al 0,9 % para realizar el hemolizado de cada muestra. Las diferentes bandas de hemoglobina se identificaron mediante electroforesis de hemoglobina en tiras de acetato de celulosa, con solución tampón TRIS-EDTA-bórico pH 8,5, revelándose posteriormente con Ponceau S.9
La HbA2 fue cuantificada por el método microcromatográfico de columna rápida (Beta-Thal HbA2 Quik Column - Helena Laboratories, Texas). Se determinó el porcentaje de HbA2 de cada muestra usando un lector de ELISA, realizándose las lecturas de ambos tubos (tubo con fracción de HbA2 y tubo de fracción total) a una longitud de onda de 405nm, calibrando a cero con agua destilada. Se calculó el porcentaje de HbA2 (%) según la fórmula:
Se utilizaron como criterios diagnósticos para anemias valores de glóbulos rojos <3,5 x1012/L; hemoglobina <12 g/ dL; hematocrito <36 %; volumen corpuscular medio <80fL; hemoglobina corpuscular media <27 pg; concentración de hemoglobina corpuscular media <32 gr/dL; hemoglobina A2 <3,3 %.
Para el análisis estadístico se calculó la media y se realizaron comparaciones por el método de t de Student; se tomó un nivel de significación de 0,05.
Resultados
En 20 (67 %) de los pacientes estudiados se confirmó la presencia de β-talasemia menor, ya que presentaron un aumento en las concentraciones de hemoglobina A2 y 10 (33 %) resultaron con una concentración normal de hemoglobina A2 según la técnica descrita. Cabe destacar que todos manifestaban microcitosis hipocromía con 3 meses de tratamiento con sales de hierro, sin respuesta (Figura 1). A cada una de las muestras se les realizó electroforesis de hemoglobina en acetato de celulosa a un pH alcalino, en donde se evidenció un patrón electroforético normal (Hb AA) en todas las muestras y un aumento característico de la fracción de HbA2 en pacientes con β talasemia menor (>3,3 %).
Con los datos del hemograma de cada uno de los pacientes, se calculó el valor medio de cada parámetro hematológico. El Cuadro 1 muestra que, en general, los pacientes con anemia microcítica hipocrómica no fueron β talasémicos y viceversa. Los valores corresponden al valor medio de 7 determinaciones. El análisis estadístico demostró variaciones significativas (p<0,05) en el recuento de eritrocitos, VCM, HCM y HbA2, al comparar la población portadora de β-talasemia y anemia microcítica hipocrómica.
Discusión
La anemia microcítica es la más encontrada en la práctica médica general. Puede ser el resultado de un defecto en los genes de globina, en la síntesis de hemo10 por deficiencia de hierro, la cual está asociada a pérdidas de sangre, inadecuada ingesta de hierro, inflamación y mayor prevalencia de hemoglobinopatías.11
Las anemias de procesos crónicos generalmente son normocíticas, pero en determinadas circunstancias, pueden ser microcíticas. Es importante establecer el diagnóstico diferencial, buscar parámetros de laboratorio que permitan una detección precoz de la enfermedad y establecer una adecuada y sencilla discriminación entre ellas.
Aixala,1 en una población de 1936 pacientes derivados para estudios de anemias microcíticas hipocrómicas en Buenos Aires, detectó el 27 % de portadores de β-talasemia menor; también Lazarte12 et al. encontraron el 46 % de portadores de síndromes β-talasémicos en un total de 52 pacientes. Con respecto a nuestro estudio, no existe una distribución homogénea en el porcentaje de portadores, debido a los diferentes criterios de selección empleados en la población de los distintos países y aun dentro de ellos, en diferentes regiones.
Con respecto al 33 % de los pacientes que presentaban valores normales de hemoglobina A2 con microcitosis e hipocromía, respectivamente, sin respuesta al tratamiento oral con hierro, no se excluyen otros padecimientos como α y δβ talasemias, los cuales se relacionan con niveles de hemoglobina fetal elevados (prueba no evaluada en este estudio).
Los parámetros hematológicos que se tomaron en cuenta para la evaluación de β talasemia y anemia microcítica hipocrómica fueron: el recuento de eritrocitos, hemoglobina y hematocrito; a partir de estos se definen los índices hematimétrico (VCM, HCM, CHCM) y HbA2. En nuestro medio es vital establecer el diagnóstico diferencial, ya que en la anemia microcítica hipocrómica existe una disminución del VCM con el hematocrito y la hemoglobina, en el hemograma de las talasemias se destaca una eritrocitemia microcítica hipocrómica y una elevación de la HbA2. En la β talasemia, el VCM generalmente es menor que en la anemia microcítica hipocrómica. Algunos autores consideran que con un VCM < 75fL y un HCM < 25 pg se tendría la posibilidad de investigar síndromes talasémicos.13
Si en la cuantificación de HbA2 los valores superan un 3,5 % son confirmatorios para β-talasemia; normalmente están entre el 4 % y el 6 %.14 Las diferencias encontradas en los niveles de HbA2 para anemia microcítica hipocrómica y β talasemia resultaron mayormente significativas (p<0,001), observándose un aumento en individuos diagnosticados con β-talasemia.
El diagnóstico diferencial es vital debido a que el aporte de hierro en los síndromes talasémicos es iatrogénico, y en algún momento de su curso requerirá terapia de quelación para remover el hierro del organismo.15 En la diferenciación de estas patologías se observó la persistencia de anemia microcítica hipocrómica sin respuesta al tratamiento con hierro, además VCM y HCM disminuidos no atribuibles a la ferropenia.
Este estudio sobre las anemias microcíticas hipocrómicas refractarias al hierro constituye el primer reporte de casos en Nicaragua para el diagnóstico clínico de β-talasemia y anemias microcíticas hipocrómicas refractarias al tratamiento con hierro, mediante la implementación de la técnica de cuantificación de hemoglobina A2 por el método microcromatográfico, en el Instituto Politécnico de la Salud en la UNAN-Managua.
En conclusión, la implementación de la técnica de cuantificación de HbA2 es crucial para incrementar el diagnóstico de las diferentes patologías que cursan con microcitosis e hipocromía.
