Introducción
El sistema nervioso autónomo juega un rol determinante en la fisiopatología de múltiples condiciones cardiovasculares; desde las más benignas, como el síncope neurocardigénico hasta las condiciones más letales, como el infarto agudo del miocardio y la insuficiencia cardiaca. Sin embargo, los mecanismos íntimos que modulan la enfermedad y su respuesta a las intervenciones terapéuticas aún hoy, son rudimentarias.
En la enfermedad de Chagas existe un “síndrome disautonómico”, asociado al compromiso miocárdico, de donde surge el nombre de “cardioneuromiopatía chagásica crónica”. En su patogenia, se ha propuesto injuriatisular inicial media da por inflamación, con el consiguiente daño microvascular; e injuria mediada por mecanismos inmunes, determinada por la genética del parásito y del huésped.
Evidencia anatomopatológica
Los primeros estudios anatomopatológicos realizados en necropsias de pacientes chagásicos agudos, revelaron la presencia de células parasitadas en las vecindades de los nervios cutáneos y en los ganglios autonómicos; en modelos animales se describió también infestación en fibras nerviosas cardíacas y “ganglionitis”.1,2 En cambio, en la fase crónica de la enfermedad, disminuyen o desaparecen los parásitos circulantes o demostrables en los tejidos; por ejemplo, en la mayoría de pacientes que fallecen por muerte súbita, no se encuentran nidos de parásitos en el miocardio; pero sí se en cuentran fragmentos de sus antígenos o de su ADN,2,3 lo cual se relaciona con agravamiento de los síntomas con el pasar del tiempo.
La destrucción difusa de neuronas y fibras nerviosas simpáticas, en ganglios cervicotorácicos y de fibras parasimpáticas en distintos territorios, da por resultado, extensas áreas de denervación intrínseca o despoblación neuronal en diferentes órganos (“tropismo tisular”): cerebro, cerebelo, médula espinal, bronquios, esófago, colon, estómago y corazón. Por tanto, existen varias alteraciones típicas del “síndrome chagásico” crónico: digestivas, con aperistaltismo, megaesófago y me gacolon; respiratorias, con megatráquea y bronquiectasias; urinarias, con megauréter; y cardiovasculares, con bradiarritmias, dilatación miocárdica y muerte súbita2,4.
Evidencia inmunológica
Inicialmente, la inmunidad innata la ejercen los macrófagos mediante fagocitosis; la lisis del parásito es desen cadenada por acción de citoquinas, proteínas catiónicas, transferrinas y proteínas del sistema de complemento; luego se produce una regulación positiva de otras citoquinas e interferón, desde células mononucleares y células “natural killer”. Seguidamente, la respuesta humoral policlonal (IgM, IgG) mediada por linfocitos B, es desencadenada desde células no fagocíticas, principalmente musculares, conduciendo a lisis parasitaria por complemento, lo cual genera radicales libres (“estrés oxidativo”). Finalmente, la inmunidad celular, que estimo dependiente, es la que confiere mayor protección, dado que el parásito es intracelular; depende de la expresión de interferón gamma desde células T CD4 y CD8.5
El daño microvascular y endotelial, induce miocitolisis, degeneración miofibrilar y fibrosis reparativa; sucede entonces hipoperfusión e isquemia miocárdica microvascular, vasoconstricción y vasodilatación anormales y posteriormente, microtrombosis, mediadas por endotelina, eicosanoides (tromboxano A2) y neuraminidasa parasitaria (la cual remueve el ácido siálico de las membranas de las células miocárdicas), produciéndose finalmente microaneurismas y dilatación miocárdica.6
Posteriormente, por reacciones de hipersensibilidad retardada mediada principalmente por linfocitos T CD8+, diversos antígenos parasitarios2 como la cruzipaina y la calreticulina, inducirían reacciones cruzadas autoinmunes contra epítopes o proteínas humanas estructuralmente similares, tales como componentes de la mielina y de nervios periféricos, la miosina y actina cardiacas o receptores autonómicos2, que producen daño tisular inflamatorio progresivo, principalmente mediado por inteferón-gamma5,6. El sistema inmunitario no induce la eliminación del parásito, sino solo su “control biológico”; el cual, cuando finalmente se pierde, se rompe la “tolerancia inmunológica”. Se ha descrito polimorfismos en varios genes inflamatorios, lo cual también puede explicar la diferente susceptibilidad, daño tisular y nivel de respuesta inmune protectora en los pacientes.7,8
Por lo tanto, son 3 los mecanismos propuestos del daño neuronal autonómico: la interacción directa del parásito con los tejidos del huésped, el daño inflamatorio perigangliónico, y la reacción autoinmune antineuronal. Estas interacciones están influenciadas por la genética del parásito y del huésped, pudiendo determinar la resistencia a la infección o alteraciones en la respuesta efectora y autoinmunidad.2,5-9
El daño ganglionar intramural inicial en el miocardio es principalmente parasimpático y segmentario; también sucede denervación simpática, pero existe hiperactividad simpática en esta etapa (“cardiomiopatía parasimpáticopriva”), la cual se ha relacionado a la muerte súbita y a la posterior progresión de la dilatación miocárdica.2 Los anticuerpos contra receptores muscarínicos M2 y contra receptores adrenérgicos β2 han sido implicados en la patogenia de la disautonomía chagásica y en otras miocardiopatías; estos anticuerpos generan activación de dichos receptores, produciéndose un efecto “tipo-agonista”: disminuye la concentración de adenosin-monofosfato cíclico y aumenta la de guanosínmonofosfato cíclico, que inhiben las corrientes de calcio, con el resultante efecto inotrópico y cronotrópico negativos.10,11 Se perpetúa entonces, el ciclo de cardiotoxicidad por catecolaminas, miocitolisis e insuficiencia cardiaca.5,11
Evidencia fisiopatológica y clínica
A nivel cardiovascular, las manifestaciones más notables del síndrome disautonómico son la bradicardia sinusal, que es independiente al daño estructural del nodo sinusal inducido por el parásito; y la hipotensión arterial marcada, cuya forma más característica es la hipotensión ortostática, independiente del compromiso ulterior de la función contráctil miocárdica4. Estas alteraciones se deben a bloqueo lento y progresivo de los receptores neuromusculares y vasculares hasta que se establece prácticamente la denervación completa. También se observan anomalías en la repolarización ventricular, que son el substrato para la génesis de arritmias ventriculares y muerte súbita.4,12
La función autonómica en los pacientes chagásicos se ha explorado mediante pruebas clínicas como la maniobra de Valsalva, la prueba de inclinación (“tilt test”), la prueba de hiperventilación, entre otras; pruebas electrocardiográficas, como la variabilidad de la frecuencia cardiaca; farmacológicas, como la prueba de administración de atropina, de propranolol o de tiramina y la prueba de sensibilidad barorrefleja; y bioquímicas, como la determinación de las concentraciones plasmáticas o urinarias de noradrenalina.2,4,12 En general, los pacientes presentan bradicardia e hipotensión arterial en ausencia de daño miocárdico, el cual en realidad, muchas veces existe pero es indetectable; se ha observado falta de ascenso de la presión arterial diastólica ante la bipedestación y ausencia de respuestas reflejas ante la maniobra de Valsalva, disminución de la sensibilidad o índice barorreflejo y reactividad disminuida ante maniobras como hiperventilación, tos y exposición al agua fría.2,4 En pacientes más sintomáticos y con evidencia clara de compromiso miocárdico, está ausente la respuesta refleja al estrés o a estímulos de provocación de sudoración y baja concentración de noradrenalina (“hipoactividad simpática”).4
Como en las otras cardiopatías dilatadas, la predicción de la muerte súbita cardiaca en los pacientes chagásicos es desafiante.12,13 Existe evidencia del importante rol que juega la disautonomía chagásica en la génesis de las arritmias ventriculares y la muerte súbita,14,15 pero existen controversias con respecto a su presentación clínica, su prevalencia y al beneficio de la terapia farmacológica y no farmacológica.16