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INTRODUCCIÓN
La amiloidosis es una patología sistémica que se manifiesta por la acumulación de amiloide fuera de las células, lo que puede perjudicar la estructura y función de diversos órganos y sistemas, comúnmente en el corazón (2). Entre las diferentes formas en las que se puede clasificar la amiloidosis cardiaca, se encuentra la amiloidosis cardiaca por transtiretina que, a su vez, se manifiesta de diferentes formas (3) La transtiretina (TTR), también conocida como prealbúmina, es una proteína plasmática de estructura tetramérica, producida principalmente en el hígado, y responsable del transporte de tiroxina y retinol. En la actualidad se reconocen 36 tipos de amiloidosis, cada uno definido por la proteína específica que se desdobla y forma depósitos amiloides. Entre las formas más comunes de amiloidosis, se encuentra la Amiloidosis relacionada con la Transtiretina (TTR), la cual puede ser hereditaria (ATTRv) o no hereditaria (ATTRw), la Amiloidosis de cadenas ligeras (AL) (esta forma surge de la acumulación anormal de cadenas ligeras de inmunoglobulina) y la Amiloidosis AA (este tipo se desarrolla como consecuencia de enfermedades inflamatorias crónicas) (4).
En su estado nativo, la TTR tetramérica puede descomponerse en dímeros y monómeros, que pueden replegarse y formar fibrillas de amiloide, las cuales se acumulan, lo dicho anteriormente es lo que desencadena una amiloidosis cardiaca (5). Dichos monómeros plegados de manera incorrecta son más vulnerables a sufrir procesos de desnaturalización, lo que posteriormente se presenta en amiloide (1) La forma más común de manifestarse este tipo de amiloidosis es la hereditaria y se desencadena por medio de mutaciones que le generan inestabilidad a la proteína TTR (4).
La amiloidosis cardíaca, es precisamente una enfermedad que se presenta como resultado tras el acúmulo de esas fibrillas de amiloide en el tejido miocárdico, lo que provoca una disfunción cardiaca significativa (6,7). Cuando la proteína TTR se pliega de manera incorrecta y deposita en esas fibrillas de amiloide, además de provocar insuficiencia cardíaca, también pueden causar anomalías en la conducción o arritmias, incluyendo la fibrilación auricular (8). El desarrollo y la formación de estas fibrillas de amiloide también está relacionado con el envejecimiento y, en ciertos pacientes, con mutaciones hereditarias en la secuencia del gen TTR (6).
La ATTR puede presentarse con una secuencia genética normal (ATTR de tipo silvestre) o con una secuencia genética anormal (ATTR variante). La ATTR de tipo silvestre se manifiesta predominantemente como cardiomiopatía, mientras que la ATTR variante puede causar tanto cardiomiopatía como polineuropatía (6).
El diagnóstico de la amiloidosis suele lograrse mediante la biopsia de un órgano clínicamente afectado. No obstante, cuando se sospecha clínicamente la presencia de amiloidosis, la biopsia de tejido graso subcutáneo, glándula salival o recto permite establecer el diagnóstico en un porcentaje que oscila entre el 50% y el 80% de los pacientes con amiloidosis AL (9).
Por otra parte, en sospechas de amiloidosis cardiaca, la confirmación histológica puede ser un desafío y podría requerir la realización de una biopsia endomiocárdica (BEM). Sin embargo, la obtención de resultados diagnósticos en estos casos suele ser más baja, lo que frecuentemente conlleva la necesidad de realizar esta BEM para confirmar el diagnóstico (10).
Cabe rescatar, que la práctica de una BEM presenta ciertos riesgos de complicaciones, como la perforación del músculo y el taponamiento cardíaco, los cuales pueden ser mortales y demandan habilidades especializadas que podrían ocasionar demoras en el diagnóstico (11).
El diagnóstico de esta enfermedad, a menudo se retrasa o se omite debido a la baja especificidad de la ecocardiografía y la tradicional necesidad de confirmación histológica. Se sabe desde hace tiempo que los trazadores de gammagrafía ósea marcados con tecnecio pueden identificar depósitos de amiloide en el miocardio, y recientemente se ha reconsiderado su uso para diagnosticar la amiloidosis cardíaca ATTR (8).
Como parte de las consecuencias del depósito de amiloide a nivel cardiaco, la insuficiencia cardíaca (IC) es una de ellas. La IC es un desafío importante para la salud pública mundial por su alta prevalencia e incidencia y contribuye significativamente a la morbimortalidad. Es la principal causa de hospitalización en personas mayores de 65 años en España (12).
Es por ello, que los diuréticos de asa, tales como furosemida, torasemida y bumetanida, se utilizan como tratamiento primario para el exceso de líquido y el alivio sintomático en pacientes con insuficiencia cardíaca por amiloidosis ATTR(6). Sin embargo, el tratamiento oportuno de la amiloidosis cardiaca es fundamental para evitar el progreso de esta a la IC, entre otras complicaciones.
Debido a esta situación, se han diseñado diversas estrategias de tratamiento farmacológico en los últimos años. Con el propósito de frenar la progresión de la enfermedad, se han evaluado en ensayos clínicos fármacos que tienen como objetivo estabilizar el tetramérico de transtiretina o suprimir la síntesis de esta proteína en el hígado (13).
La Agencia Europea de Medicamentos, aprobó en el año 2020, el uso del medicamento tafamidis, para el tratamiento de la amiloidosis cardiaca, luego de que, en un ensayo clínico, publicado en el 2018, evidenció una reducción significativa en la mortalidad y reducir las hospitalizaciones debido a la descompensación cardíaca, mejorando la calidad de vida de estos pacientes (14).
Por otra parte, en el año 2019, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA por sus siglas en inglés) aprobó el uso del Tafamidis en el tratamiento de la amiloidosis cardiaca, el cual calificó como un ¨avance importante¨ en este ámbito terapéutico. Sin embargo, debido al novedoso abordaje terapéutico, entre otras razones, existen desafíos importantes en la asequibilidad del medicamento debido a su costo (15).
Esta revisión bibliográfica, tiene como objetivo en estudiar los beneficios del medicamento tafamidis, evaluando rigurosamente la eficacia y seguridad de este como método terapéutico en pacientes con amiloidosis cardiaca.
METODOLOGÍA
Diseño de estudio
Se realizó una revisión bibliográfica, de manera exhaustiva, en bases de datos electrónicas como PubMed, Google Scholar, ELSEVIER, UpToDate y ClinicalKey. La búsqueda se centró en estudios publicados entre 2013 y 2024. El objetivo principal de esta revisión fue evaluar la eficacia y relevancia clínica de tafamidis y su impacto en la amiloidosis cardiaca como medida terapéutica.
Recopilación de datos
Para garantizar la relevancia y calidad de los estudios, se seleccionaron y definieron criterios específicos de inclusión y exclusión. Como criterios de inclusión, se tomaron aquellos artículos que abordaran el uso de tafamidis en el contexto de la amiloidosis cardiaca, estudios que discutieran la importancia del tratamiento de la amiloidosis cardiaca e investigaciones sobre el impacto del tafamidis en los pacientes con IC por amiloidosis. Por otra parte, aquellos estudios que investigaran temas diferentes al medicamento tafamidis, publicaciones fuera del rango de años 2013-2024, artículos no disponibles en inglés o español y revisiones sin datos primarios relevantes fueron excluidos.
DISCUSIÓN
Desarrollo del medicamento
La necesidad de generar nuevas formas de tratamiento surgen ya que desde hace varios años atrás, la primera línea de tratamiento para polineuropatía amiloidótica familiar, la cual es un tipo de amiloidosis cardiaca por transtiretina hereditaria es el trasplante de hígado ya que es el órgano que sintetiza la proteína que desencadena dicha patología (16).
Lo dicho anteriormente consiste en realizarle un cambio de hígado al paciente con diferente código genético para evitar que se replique la producción de proteínas anómalas en el organismo del paciente (17). A pesar de que el trasplante de hígado es una buena alternativa y se comprueba en estudios anteriores sobre la favorable evolución clínica que presentan los pacientes, se convierte en un tratamiento limitado para algunos pacientes ya que se indica para paciente jóvenes que presentes una variante específica de la enfermedad y en estados iniciales de la enfermedad (18).
La idea de modificar la vía de formación de fibrillas amiloides del TTR se originó a partir de observaciones in vitro que mostraron que las mutaciones en la proteína TTR desestabilizan su estructura tetramérica, aumentando la formación de fibrillas amiloides. Si esta desestabilización era un factor en la patogénesis amiloide, los agentes terapéuticos que estabilizan la estructura del TTR podrían interferir en la formación de amiloides (19).
Estudios adicionales revelaron que la unión de tiroxina al TTR estabiliza la proteína en solución. Esto llevó a la búsqueda de compuestos orgánicos pequeños y no tóxicos que pudieran unirse al sitio de unión de TTR-tiroxina y, de este modo, estabilizar la estructura del TTR. Se demostró que el diflunisal, un antiinflamatorio utilizado en el tratamiento de la artritis podía lograr esta estabilización, lo que incentivó estudios adicionales para identificar compuestos sintéticos seguros que pudieran estabilizar TTR de manera más potente (19-21).
Entre los estabilizadores cinéticos de TTR, se investigaron los benzoxazoles para identificar un candidato oral eficaz y seguro para pacientes con cardiomiopatía. Tafamidis o ácido 2-(3,5-diclorofenil)-benzoxazol-6-carboxílico (figura 1), un ácido benzoxazólico, fue seleccionado para desarrollo clínico (20). Este compuesto se une selectivamente a TTR y estabiliza tanto la forma silvestre como las mutantes bajo diversas condiciones, deteniendo la cascada amiloidogénica (19). Un estudio demostró que tafamidis estabiliza las mutaciones Val30Met y V122I, además de otras 30 variantes amiloidogénicas. Tafamidis reduce la disociación del tetrámero a pH fisiológico y se une con alta afinidad a TTR, sin afectar significativamente el metabolismo tiroideo (19).
La ilustración representa la estructura esquelética de la molécula tafamidis o ácido 2-(3,5-diclorofenil)-benzoxazol-6-carboxílico, su composición en forma molecular señala: #14 átomos de Carbono (C), #7 átomos de Hidrógeno (H), #2 átomos de Cloro (Cl), #1 átomo de Nitrógeno (N) y #3 átomos de oxígeno (O). Imagen fue creada por el autor del artículo.
MECANISMO DE ACCIÓN
Farmacodinámica
El tafamidis se distingue por su mecanismo de acción específico, que estabiliza la estructura tetramérica de la TTR, previniendo su disociación y subsecuente formación de fibrillas amiloides tóxicas. La acción principal radica en su capacidad para unirse con alta afinidad a los sitios de unión de tiroxina (T4) en la TTR (22).
Este proceso se realiza con una cinética negativa de cooperatividad, lo que significa que la unión de la primera molécula de tafamidis a un sitio de T4 incrementa la dificultad de que una segunda molécula se una al segundo sitio (23). Esta unión reduce significativamente la probabilidad de disociación del tetrámero de TTR en monómeros inestables, que son los precursores directos de los agregados amiloides (24). En estudios de cristalografía de rayos X, se ha demostrado que tafamidis ocupa las cavidades hidrofóbicas dentro de la TTR, contribuyendo a una estabilización estructural que es crucial para impedir el proceso amiloidogénico (25). En la figura 2 a continuación se muestra el proceso de formación de las fibrillas amiloides.
La ilustración anterior representa un panorama de los múltiples abordajes terapéuticos que en la actualidad son utilizados para intervenir en la amiloidogenesis, desde el trasplante renal, hasta la eliminación de los depósitos amiloides.
Los supresores genéticos, como el patisiran, bloquea la expresión del ARN que sintetiza la transtiretina en los
Figura 2 Proceso esquemático de la síntesis de las fibras de amiloide. Adaptada de Gonzáles et al. (2).
hepatocitos, evitando así, la cascada sintética que forma las fibrillas de amiloide (26).
Por otra parte, los estabilizadores TTR (Figura 2), como el tafamidis, actúa uniéndose con una alta afinidad en los sitios de unión a T4, de la TTR (19). De esta manera, la unión otorga estabilización del tetrámero de TTR, evitando su disociación en monómeros, que eventualmente se agregarían formando las fibrillas de amiloide, concluyendo en depósitos de amiloide extracelular (27).
Esto se logró, determinando como se une el tafamidis a la TTR mediante 2 métodos: El primer método analizó cómo cambian las subunidades de TTR en función de la concentración de tafamidis, observando que esta molécula reduce la disociación de TTR. Los datos obtenidos permitieron calcular las constantes de unión (Ka), revelando que la afinidad de tafamidis para los sitios de unión es muy alta (27). El segundo método, mediante la calorimetría de titulación isotérmica (ITC), se analizó el calor liberado cuando se añadió tafamidis a una solución de TTR. Este análisis también mostró una alta afinidad de este fármaco por TTR, con constantes de disociación (Kd) de: Kd1 de 3 nM (nanomolar) y Kd2 de 278 nM (vs Kd1 de 2 nM y Kd2 de 154 nM con el primer método) (28).
Pese a las pequeñas diferencias en los valores de Kd2 entre los dos métodos, la discrepancia es mínima en términos de energía, indicando una buena concordancia en la afinidad de unión (29).
Además, tafamidis ha mostrado eficacia en la inhibición de la formación de fibrillas amiloides bajo condiciones tanto desnaturalizantes como fisiológicas. En condiciones experimentales diseñadas para promover la amiloidogénesis, asimismo, este fármaco ha demostrado una capacidad dosisdependiente para reducir la formación de fibrillas amiloides de TTR tipo silvestre y de variantes mutantes clínicamente relevantes como V30M y V122I (30). La estabilización del tetrámero de TTR refleja en una reducción significativa de la turbidez, un indicador directo de la formación de fibrillas amiloides en solución (19).
Un aspecto crucial de la farmacodinámica de tafamidis es su selectividad para unirse a la TTR en el contexto del plasma humano, que contiene una vasta diversidad de proteínas (31). Estudios de inmunocaptura y análisis por HPLC (Cromatografía Líquida de Alta Eficiencia) han confirmado que tafamidis se une a la TTR con una alta especificidad y con una relación molar tafamidis cercana a 1:1 (31). Esta especificidad asegura que tafamidis ejerza su efecto terapéutico sin interferir significativamente con otras proteínas plasmáticas, minimizando potenciales efectos secundarios y optimizando su perfil de seguridad (20,30,31).
Farmacocinética
Como parte de las propiedades farmacocinéticas que presenta tafamidis, se indica que su absorción después de la administración por vía oral en ayunas alcanza una concentración máxima después de 1,75 horas, se indica que el consumo de este fármaco en conjunto con alimentos enlentece la absorción del mismo pero no su biodisponibilidad(32). Además, se establece un volumen de distribución aparente es de 25,7 litros en un estado de equilibrio y una unión a proteínas plasmáticas del 99,9%. En datos preclínicos se dice que tafamidis se metaliza gran parte por glucoronidación y que el resto se recupera por heces y orina (32). Con lo que respecta a la metabolización de este medicamento, se ha observado en los diferentes estudios una glucuronidación, pero a ciencia cierta, no se comprende del todo dicha metabolización; además, aproximadamente el 22% de la dosis administrada se logra recuperar en orina (33). En pacientes sanos, tomando durante 14 días una tableta de 20mg de tafamidis, la semivida es de 59 horas con un aclaramiento medio total de 0,42 L/h (32). Se excreta en un 59% de la dosis sin metabolizar por medio de heces (33).
Estudios Clínicos
Los estudios que se mostrarán a continuación en la Tabla 1 son algunos de los principales ensayos clínicos realizados durante el descubrimiento de tafamidis, para demostrar su seguridad y eficacia (20,34-38).
En estudios realizados con anterioridad se puede observar que la utilización de tafamidis está asociado a la reducción en hospitalizaciones en pacientes con enfermedades cardiovasculares, mejorando la función y calidad de vida de los pacientes con amiloidosis cardiaca por transtiretina (38).
INDICACIONES CLINICAS
Dosis
Para la dosificación en el tratamiento de la amiloidosis cardíaca, el uso de tafamidis ha demostrado ser una opción terapéutica eficaz bajo las siguientes pautas terapéuticas y está disponible en dos formulaciones: tafamidis (comercializado como Vyndamax®) y tafamidis meglumina (comercializado como Vyndaqel®). A continuación, se presenta la Tabla 2 que resume las diferencias en la dosificación y administración de estas dos formulaciones (39):
Comparativa con otros medicamentos
Tafamidis y diflunisal han sido fundamentales en el tratamiento de la amiloidosis por transtiretina. Se ha observado como tafamidis ha demostrando eficacia particularmente en la miocardiopatía amiloide por transtiretina, lo que ha llevado a una transformación significativa en el diagnóstico y manejo de esta enfermedad multisistémica (40). El estudio ATTR-ACT demostró que tafamidis es eficaz en el tratamiento de ATTR-CM, particularmente en etapas tempranas de la enfermedad y está indicado tanto para la polineuropatía amiloide por transtiretina como para la miocardiopatía amiloide por transtiretina (14).
Por otra parte, el diflunisal, al igual que Tafamidis, es un estabilizador de TTR que previene la disociación del tetrámero y la subsecuente formación de fibrillas amiloides. Fue uno
| Estudio | Fase | Diseño | Tipo de pacientes | Dosis | Vía de administración | Duración |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Fx-002 | I | Doble ciego | Sano | Periodo 1: 20, 60, 120mg tafamidis meglumina cápsula 1 o solución 1 Periodo 2: 15, 30, 60mg | Vía Oral | 12 meses |
| Fx-003 | I | Paralelo | Sano | 20mg Tafamidis meglumina Solución 1 | Vía Oral | 12 meses |
| Fx-004 | I | Paralelo | Sano | Grupo 1: 20mg tafamidis meglumina, solución 1 Grupo 2: 20mg tafamidis meglumina cápsula 1 Grupo 3: 2 cápsulas de 10 mg de tafamidis meglumina | Vía Oral | 18 meses |
| Fx-005 | ll/lll | Aleatorio, doble cie go, multicéntrico | Pacientes portadores de la mutación V30M | 20 mg | Vía Oral | 18 mese |
| Fx-006 | ll/lll | Aleatorio, doble cie go, multicéntrico | Pacientes portadores de la mutación V30M | 20 mg Tafamidis meglumina | Vía Oral | 12 meses |
| Fx-1A-201 | ll | Abierto, Multicéntrico | Pacientes con ATTR-NP | 20 mg | Vía Oral | 12 mese |
| Fx-1B-201 | ll | Multicéntrico | Pacientes con MC-ATTR natural o con mutación Val122Ile | 20 mg Tafamidis meglumina | Vía Oral | 12 meses |
| Fármaco | Vía de administración | Potencia | Tratamiento |
|---|---|---|---|
| Tafamidis (Vyndamax ®) | Vía oral | 61mg | 1 Cápsula cada 24 horas |
| Tafamidis meglumina (Vyndaqel ®) | 20mg | 4 Cápsulas cada 24 horas |
de los primeros medicamentos en demostrar la viabilidad del enfoque de estabilización de TTR para tratar la amiloidosis por transtiretina, aunque su uso es menos frecuente que tafamidis (41).
Otro estabilizador de la TTR, el acoramidis, aunque aún se encuentra en fases de ensayo clínico (fase III), ha mostrado resultados prometedores y demostró un efecto significativo del tratamiento de la miocardiopatía amiloide (40). Los resultados del ensayo ATTRibute-CM, mostraron una importante respuesta positiva a nivel clínico, con beneficios significativos en términos de mortalidad, hospitalización cardiovascular, niveles de NT-proBNP y capacidad funcional (42).
Otro surgimiento, ha sido el potencial de la tolcapona, un inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) aprobado por la FDA para tratar la enfermedad de Parkinson, como un potente inhibidor de la agregación de la transtiretina (TTR) (2). La tolcapona se une de manera específica a la TTR en el plasma humano, estabiliza el tetrámero nativo en humanos, y previene la citotoxicidad causada por la TTR.
Estudios de estructuras cristalinas de la tolcapona unida a la TTR de tipo silvestre y a la variante asociada a miocardiopatía V122I han demostrado que se acopla de manera, inclusive más efectiva al T4 de la TTR que el tafamidis (43). Estos hallazgos indican que la tolcapona, tiene una posición prometedora para el tratamiento de la polineuropatía amiloide familiar (FAP), incluyendo aquellas que afectan el sistema nervioso central, para las cuales no existe una terapia con pequeñas moléculas.
Sin embargo, la tolcapona inhibe significativamente la agregación de tres variantes de TTR asociadas con la amiloidosis leptomeníngea y también penetra la barrera hematoencefálica, lo que sugiere su posible uso en el tratamiento de formas de amiloidosis del SNC, que no pueden ser tratadas eficientemente con trasplante hepático, por lo que estaría más enfocada al abordaje neurológico que cardiaco (44).
Efectos adversos
Las reacciones adversas reportadas por el uso de tafamidis durante el tratamiento de la amiloidosis cardiaca, se evidencian principalmente a nivel del sistema genitourinario y del sistema gastrointestinal. Estas reacciones adversas, se han clasificado como leves y principalmente se presentan como infecciones del tracto genitourinario y síntomas de malestar general a nivel intestinal, como cuadros de diarrea (45).
El estudio Fx-005, además de los efectos adversos ya mencionados anteriormente, también señala otras reacciones adversas, que, en menor frecuencia, se presentaron en los pacientes como el dolor en las extremidades o dolor abdominal. Los efectos adversos graves no se reportaron durante los estudios directamente relacionados al tratamiento, sin embargo, aquellos reportes de eventos graves se asociaron a las comorbilidades existentes de fondo en estos pacientes y no al medicamento (46). De acuerdo a los informes facilitados por las guías de prácticas clínicas, no se reportan mayores inconvenientes o reacciones adversas listados por los fabricantes del medicamento (39).
Contraindicaciones e Interacciones
Este medicamento está contraindicado en pacientes desarrollen una hipersensibilidad algún excipiente de su composición. Con lo que respecta las interacciones, tafamidis mostró potencial inhibidor del transportador del eflujo de proteínas resistentes al cáncer de mama (BCRP) lo que puede ocasionar un aumento en la exposición sistémica del sustrato de dicho transportador, como por ejemplo: Imatinib, metrotexato, rosuvastatina y demás (37). Lo dicho anteriormente puede suceder con el transportador aniónico orgánico 1 (OAT1) por lo que sustratos de estos transportadores, tales como: furosemida, antiinflamatorios no esteroideos, lamivudina, oseltamivir, bumetanida y demás, pueden ocasionar interacción con tafamidis (37).
CONCLUSIONES
La amiloidosis cardíaca por transtiretina (ATTR) es una patología grave que resulta en una disfunción significativa del miocardio debido a la acumulación de fibrillas amiloides. Este trastorno presenta desafíos diagnósticos y terapéuticos importantes, y el manejo efectivo de la enfermedad requiere una combinación de diagnóstico preciso y tratamientos específicos.
En este contexto, tafamidis ha emergido como una terapia innovadora y eficaz. Los estudios revisados han demostrado que tafamidis actúa estabilizando la estructura tetramérica de la TTR, previniendo su disociación y la subsecuente formación de fibrillas amiloides tóxicas. La alta afinidad de tafamidis por la TTR y su capacidad para reducir la formación de fibrillas amiloides han sido validadas mediante diversos estudios clínicos y experimentales.
La evidencia recopilada sugiere que tafamidis no solo retrasa la progresión de la amiloidosis cardíaca, sino que también mejora la calidad de vida de los pacientes, reduciendo significativamente la mortalidad y las hospitalizaciones relacionadas con la descompensación cardíaca. Además, tafamidis ha mostrado un perfil de seguridad favorable, con mínimos efectos adversos reportados, lo que respalda su uso como tratamiento de primera línea para pacientes con amiloidosis cardíaca ATTR.
Sin embargo, persisten algunos desafíos, especialmente relacionados con el costo y la asequibilidad del medicamento. La alta inversión económica requerida para el tratamiento con tafamidis puede limitar su accesibilidad, subrayando la necesidad de políticas que faciliten el acceso a este medicamento esencial.
En comparación con otros estabilizadores de TTR como diflunisal y los emergentes como acoramidis y tolcapona, tafamidis ha demostrado una eficacia superior en los ensayos clínicos hasta la fecha, estableciéndose como la opción terapéutica más consolidada para la ATTR-CM. Sin embargo, es esencial continuar con la investigación y el desarrollo de nuevas terapias que puedan complementar o mejorar los resultados obtenidos con tafamidis.
En conclusión, tafamidis representa un avance significativo en el tratamiento de la amiloidosis cardíaca por transtiretina. Su capacidad para estabilizar la TTR y prevenir la formación de fibrillas amiloides, junto con su impacto positivo en la calidad de vida y la supervivencia de los pacientes, lo posicionan como un pilar fundamental en el manejo de esta enfermedad. No obstante, se debe seguir trabajando para mejorar su accesibilidad y continuar explorando nuevas terapias que puedan ofrecer beneficios adicionales.
