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Introducción
La telangiectasia hemorrágica hereditaria o Síndrome de Osler Weber Rendu es una enfermedad rara autosómica dominante que se caracteriza por presentar telangectasias mucocutaneas, epistaxis recurrentes y malformaciones arteriovenosas en distintos órganos. Afecta principalmente el sistema dermatológico y gastrointestinal, el sistema nervioso central y respiratorio se ve menos involucrado. En 1876, Sir John Legg describe un caso de “hemofilia”, con epistaxis recurrentes y múltiples nevus. Osler, Weber y Rendu posteriormente contribuyeron a una descripción más detallada de la enfermedad cuando se reportaron casos familiares de múltiples telangiectasias cutáneas y epistaxis espontáneas distintos de la hemofilia.1 La entidad tiene distintas presentaciones siendo la HTT1 y HTT2 las más comunes. La patogénesis se basa en displasias vasculares sistémicas por mutaciones en el gen ENG (presentación HTT1) o con mutaciones en el gen ALK1 (presentación HTT2) ambos genes implicados en el proceso de la angiogénesis. Las lesiones típicamente se observan en los primeros años de vida, siendo la epistaxis recurrente la característica clínica más común durante la niñez. Una historia familiar se reporta en un 80% de los casos de pacientes con telangectasia hemorrágica hereditaria. La enfermedad puede causar morbilidad significante pero la tasa de mortalidad es de menos del 10%. En muchas ocasiones se presentan síntomas sutiles, razón por la cual es frecuentemente subdiagnosticada.2,3Esta enfermedad se ha asociado con diversas complicaciones, siendo las malformaciones arteriovenosas las responsables de los resultados devastadores en ausencia de un diagnóstico oportuno.
Epidemiología
La telangiectasia hemorrágica hereditaria presenta una prevalencia de un caso en 5000-8000 y se observa en todo el mundo. Su frecuencia varía según la localización pero se piensa que esto se debe a su subdiagnóstico. Los rangos estimados de prevalencia fluctúan de 1 en 1331 en personas afro-caribeños de Las Antillas a 1 en 39 216 personas en el norte de Inglaterra. La frecuencia es similar entre hombres y mujeres y no existe una edad determinada de presentación.1
Patogenia y mecanismos moleculares
El síndrome de Rendu-Osler-Weber es una enfermedad de herencia autosómica dominante, con una penetrancia y expresión variable. Los genes ENG y ALK1 codifican para la superfamilia de factor de crecimiento transformante tipo b (TGFb) el cual se expresa en las células endoteliales. La angiogénesis es regulada por ambos genes durante las fases de activación y resolución. Durante las fases de activación se forman nuevos vasos debido a la proliferación y migración de las células endoteliales inducidas por ALK1, mientras que ALK5 induce la fase de resolución del proceso.
La angiogénesis requiere un balance positivo entre ALK1/ALK5 y es en esta fase donde la endoglina tiene un papel protagónico ya que parece ser necesario para mantener el equilibrio. Las mutaciones genéticas en los genes ENG y ALK1 causan las displasias que forman las telangiectasias y las malformaciones arteriovenosas. Esto ocurre en sitios específicos de la circulación sistémica y pulmonar. Las paredes frágiles y el flujo turbulento tiene una mayor propensión a la hemorragia. Sin embargo, los cortocircuitos son los principales causantes de las manifestaciones clínicas que engloba el síndrome.4 Se han identificado 5 tipos diferentes de presentaciones de THH de las cuales 3 han sido estudiadas con una mayor profundidad. La THH tipo 1 son mutaciones en el gen de endoglina (ENG) codificado en el cromosoma 9, presentando con mayor frecuencia MAV pulmonares y son las mutaciones mas comúnmente observadas (61%); THH tipo 2 presenta mutaciones en el gen ALK1, ubicado en el cromosoma 12, expresando un fenotipo más leve y un inicio más tardío, estas representan el 37% de las mutaciones. Existe un subgrupo que se describe como una enfermedad de traslape entre la THH y la poliposis juvenil (JPHT) y cuenta como el 1% de los casos, se da por mutaciones en el gen MADH4 (codifica para las proteínas SMAD4 y OMIM #175050).5, 7
Características clínicas y manejo
Las manifestaciones clínicas de la THH se observan conforme el paciente avanza en edad, estando prácticamente ausentes en el nacimiento. En estudios basados en imágenes, aproximadamente el 70% de los individuos desarrollan síntomas a partir de los 16 años y a los 40 años, se observan síntomas en el 90% de los casos.7
Epistaxis
La epistaxis recurrente espontanea es la característica clínica más común y temprana de la enfermedad ocurriendo en más del 90% de los casos.1 Según estudios realizados, más de la mitad de los pacientes experimentan este síntoma antes de los 20 años de edad y se observa además que la frecuencia media es de 18 episodios al mes. En ocasiones, el sangrado puede ser tan recurrente o severo que conlleve a anemia crónica y a dependencia de múltiples transfusiones sanguíneas.4 El tratamiento es escalonado, iniciando con la corrección de la anemia y de la deficiencia de hierro y se utilizan tratamientos estándar como el empaque nasal, antifibrinolíticos, terapia hormonal y antiangiogénicos como el bevacizumab, que parece ser una terapia prometedora, sin embargo, se requieren más estudios. Dentro de los métodos quirúrgicos disponibles se encuentra la coagulación laser para sangrados leves a moderados y para sangrados severos se recomienda la dermoplastía septal, disminuyendo la necesidad de transfusiones y mejorando la calidad de vida del paciente. La escogencia del tratamiento depende del médico y de la disponibilidad de los recursos.8,13
Telangiectasias Mucocutaneas
Las telangiectasias mucocutaneas ocurren en aproximadamente un 75% de los individuos, se observa principalmente en la adolescencia y aumentan en tamaño y cantidad conforme aumenta la edad. Los sitios mas comúnmente observados son los labios, lengua, mucosa oral, dedos y lecho ungueal. El sangrado puede ocurrir pero no es clínicamente significativo.4
Malformaciones arteriovenosas pulmonares
Las malformaciones arteriovenosas pulmonares ocurren en un 5-30% de los casos, en pacientes mayores de 30 años con THH. Los vasos anormales con paredes delgadas proveen una comunicación directa entre la circulación pulmonar y sistémica lo que resulta en hipoxemia, hemorragias y secuelas cerebrales por embolismos paroxísticos. Es mas frecuente con la presentación THH1 y se localizan generalmente en los lóbulos inferiores posteriores. Pueden ser asintomáticos por un largo periodo de tiempo y presentarse con síntomas respiratorios insidiosos o súbitos. A pesar de que algunos son silenciosos, los pacientes continúan en riesgo de hemorragia y embolismos que conllevan a eventos catastróficos cerebrales en ausencia de síntomas respiratorios. Estudios demuestran que mujeres embarazadas con esta malformación y sin tratamiento, presentan un riesgo aun más elevado de hemorragia pulmonar.9 Las complicaciones arteriovenosas son limitadas si se reconocen a tiempo, siendo el mejor método diagnóstico el TAC y el ecocardiograma transtorácico con contraste. El tratamiento con embolización percutánea y la profilaxis antibiótica, previa a un procedimiento quirúrgico o dental, es generalmente efectiva para pacientes con MAV pulmonares.10,11
Malformaciones arteriovenosas cerebrales
Estas malformaciones afectan el 10% de los pacientes con THH, generalmente son múltiples y silentes. Dado los efectos potencialmente devastadores que resultan con una hemorragia cerebral, los síntomas sugestivos de una MAV cerebral se deben investigar con estudios de imagen. Sin embargo y afortunadamente, la mayoría nunca sangran.
Estudios recientes demuestran que el riesgo de ictus o muerte con el manejo intervencionista es mayor que con el manejo médico. Por lo tanto, la estrategia diagnóstica debe ser individualizada. El realizar un tamizaje a pacientes asintomáticos con THH por MAV cerebrales continua siendo controversial.12 En infantes y en niños pequeños, las fístulas de alto flujo y gran calibre son más comunes y se presentan con sangrado intracraneal, hidrocefalia, epilepsia, déficit cognitivos o fallo cardiaco de alto gasto. Las MAV espinales son mucho menos frecuentes, con una prevalencia de un 1-2% de los pacientes con THH y se presentan a una edad temprana con parálisis y/o lumbalgias.13
Malformaciones arteriovenosas hepáticas
Estas lesiones se observan en aproximadamente tres cuartos de pacientes con THH.(14) La presentación más común surge de un estado hiperdinámico circulatorio por un cortocircuito de izquierda a derecha (desde la arteria hepática o vena porta a las venas hepáticas). Los síntomas relacionados a estas lesiones son mucho menos frecuentes e incluyen insuficiencia cardiaca de alto gasto, hipertensión portal, enfermedad biliar dependiendo del patrón vascular involucrado.12 La hipertensión portal y encefalopatía hepática se da como resultado de cortocircuitos entre la arteria hepática y la vena porta o por aumento del flujo sanguíneo portal, esto resulta en una mayor deposición de tejido fibroso y en pseudocirrosis.15 Se recomienda iniciar con ultrasonido doppler para establecer el diagnóstico ya que es preciso, no invasivo, altamente disponible y de bajo costo. No se recomienda la biopsia hepática ya que conlleva un alto riesgo de sangrado.16 El transplante hepático ortotópico ofrece la cura definitiva y se reserva en casos de insuficiencia cardiaca e hipertensión portal refractaria o necrosis biliar isquémica. La embolización hepática mejora la insuficiencia cardiaca y la hipertensión portal, sin embargo, presenta una mejoría temporal y una alta tasa de complicaciones, por lo tanto esta opción se reserva a pacientes con estas manifestaciones que son refractarios al tratamiento convencional y no son candidatos al transplante. El bevacizumab sistémico es una opción terapéutica prometedora para las MAV hepáticas. Parece ser una opción alternativa al transplante o el tratamiento para pacientes que esperan ser trasplantados. Sin embargo, se deben tomar en cuenta sus efectos adversos como hipertensión arterial e injuria glomerular.13
Sangrado gastrointestinal
A pesar de que aproximadamente un 75% de los pacientes presentan telangiectasias gástricas y en el intestino delgado, solo un tercio eventualmente sufren de sangrado gastrointestinal, generalmente después de los 40 años.8
Las telangiectasias ocurren por todo el tracto gastrointestinal pero son mas comunes en el estómago y duodeno. El sangrado tiende a ser crónico y lento y puede ser clínicamente silente, sin mostrar melena evidente. Puede asociar anemia ferropénica.12 Para reducir la severidad del sangrado y evitar la necesidad de transfusiones sanguíneas se ha observado que el tratamiento hormonal (terapia diaria de 0.05 mg de etinilestradiol y 1 mg de norestisterona), antifibrinolíticos y la terapia laser han sido manejos efectivos.11
Poliposis Juvenil
Pacientes con mutaciones en el gen Smad4 tienen un síndrome de traslape de THH con la poliposis juvenil y presentan un riesgo elevado de cáncer colorrectal y requieren de un mayor seguimiento.17
Tromboembolismo pulmonar
Pacientes con THH tienen un mayor riesgo de tromboembolismo pulmonar que la población general. La razón precisa es desconocida sin embargo en un estudio reciente se identifica una asociación de reserva de hierro disminuida con niveles aumentados de factor VIII y aumento del riesgo de tromboembolismos. En estos pacientes, la anticoagulación continua siendo un reto por su predisposición al sangrado de manera que el tratamiento debe ser individualizado en este grupo.18
Riesgo de malignidad
Se han realizado ciertos estudios donde se demuestra que algunas malignidades, especialmente con mal pronóstico como lo son el cáncer de pulmón y de hígado, son menos prevalentes en la población con THH. Sin embargo, se ha observado un incremento modesto en los casos de cáncer de mama posiblemente relacionados a la exposición a la radiación ionizante torácica. También se demuestra un aumento en el cáncer colorrectal debido a la mutación SMAD4 anteriormente descrita, sin embargo, esto solo ocurre en pacientes menores de 60 años, el resto tienen el mismo riesgo que la población general.19
Diagnóstico
Realizar el diagnóstico de THH permite iniciar el tratamiento preventivo y sintomático para el paciente y realizar el tamizaje y la terapia profiláctica para los familiares afectados. El diagnóstico clínico de la telangiectasia hereditaria hemorrágica es basado en los criterios de Curacao (tabla 1) publicados en el año 2000.20 Actualmente se realizan además diagnósticos mediante pruebas genéticas. El objetivo de estas, es aclarar la mutación específica en una familia con THH y así permitir el diagnóstico entre los familiares (sobretodo niños y jóvenes) que no cumplen con los criterios de Curacao. Pacientes con un diagnóstico clínico definitivo no necesitan pruebas genéticas para confirmarlo.7
Las mutaciones no se identifican en un 15-20% de los casos, por lo tanto un resultado negativo no descarta el diagnostico, sin embargo, limita el estudio genético para los demás miembros del núcleo familiar.21 Aunque ciertas presentaciones clínicas se observan más frecuentemente en cierto tipo de mutaciones, esto no altera el tamizaje ni la estrategia terapéutica para el paciente. Una excepción a esto son aquellos que presentan la mutación que asocia la poliposis juvenil, este grupo en cambio, requieren una vigilancia regular endoscópica desde edades tempranas que el resto de los pacientes con THH no amerita.13
Seguimiento
Se recomienda un control rutinario a todos aquellos pacientes con un diagnóstico definitivo de THH y este debe incluir lo siguiente:
Visita médica anual donde se realice una historia clínica y exploración física completa en busca de nuevas telangectasias mucocutáneas, sangrados, síntomas respiratorios y neurológicos.
Examen anual de sangre oculta en heces
Hemograma completo para determinar si existe anemia y realizar con una mayor frecuencia si existe historia de sangrado.
Oximetría de pulso en posición supina y decúbito cada dos años durante la niñez para excluir MAV pulmonares, un ecocardiograma contrastado se debe obtener si la saturación de oxígeno es menor a 97% seguido de TAC de tórax si este es positivo. Pacientes mayores de 10 años, se debe realizar un ecocardiograma con contraste para excluir cortocircuitos pulmonares, si este se detecta, realizar TAC de tórax.
Un año posterior a la embolización, realizar gases arteriales y/o TAC de tórax para excluir reperfusión de la MAV pulmonar previamente intervenida.
TAC de tórax cada 3-5 años en pacientes con previas MAV pulmonares para excluir la presencia de una nueva lesión vascular.
Actualmente no se recomienda realizar pruebas hepáticas de rutina para la exclusión de MAV en este órgano.
La realización de resonancia magnética cerebral para excluir MAV en este sitio es un tema controversial.
Algunos estudios recomiendan que se realice en una ocasión posterior al diagnóstico.13,22
Conclusión
La telangiectasia hemorrágica hereditaria o síndrome de Osler Weber Rendu es una enfermedad autosómica dominante que se caracteriza por displasias vasculares múltiples como resultado de mutaciones en genes involucrados en la angiogénesis y se manifiestan como telangiectasias mucocutaneas que producen epistaxis, sangrado gastrointestinal y por malformaciones arteriovenosas en distintos órganos. A pesar de una mejor comprensión y avances en la investigación de las bases genéticas que desencadenan la patología descrita, aun la THH no es completamente apreciada por los clínicos quienes a menudo no reconocen la enfermedad hasta que se presentan complicaciones severas que comprometen la vida del individuo. Por esta razón, es recomendable tomar en cuenta las manifestaciones clínicas iniciales del paciente así como realizar los tamizajes pertinentes a los familiares ya que se ha comprobado que el diagnóstico y las medidas terapéuticas oportunas modifican favorablemente el pronóstico.
