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Revista Médica del Hospital Nacional de Niños Dr. Carlos Sáenz Herrera

Print version ISSN 1017-8546

Rev. méd. Hosp. Nac. Niños (Costa Rica) vol.39 n.1 San José Jan. 2004

 

Dengue
Una enfermedad que vino para quedarse

 

Dra. María L. Ávila Agüero *

 

Introducción

El primer brote en América Latina y el Caribe, de una enfermedad compatible con dengue clásico, ocurrió en las Guyanas Francesas en 1635 y en Panamá en 1699 (3,4)

Desde entonces la enfermedad ha sido descrita en diferentes lugares de América Latina y el mundo. Entre las décadas de los 40s y 60s, los programas de erradicación de la Organización Panamericana de la Salud (OPS) para prevenir epidemias urbanas de fiebre amarilla, también fueron exitosas para reducir el riesgo de dengue. La erradicación del Aëdes aegypti fue posible en Argentina, Belice, Bermuda, Bolivia, Brasil, Islas Caimán, Chile, Colombia, Costa Rica, Ecuador, El Salvador, Guatemala, Honduras, México, Nicaragua, Panamá, Paraguay, Perú, y Uruguay, pero el programa fue descontinuado a inicios de los 70s (1,2,3) El fallo para erradicar el vector en muchas de las Islas del Caribe, las Guyanas, Surinan, etc, resultó en reinfectación de muchos de los países de la región y por tanto un aumento en el número de casos y epidemias de fiebre por dengue (8,12,21,22)

Incidencia y distribución

La prevalencia local del dengue ha crecido en forma dramática en las últimas décadas. Es una enfermedad endémica en más de 100 países de África, América, el este del Mediterráneo, el sudeste de Asia y el Pacífico occidental. Antes de 1970 sólo nueve países tenían epidemias de fiebre hemorrágica por dengue (FHD) Para 1995 se cuadruplicó el número de países afectados alcanzando 41 (17,19,22)

La OMS calcula que existen más de 50 millones de casos de infectados del dengue mundialmente cada año. Cerca de 2.500 millones de personas -dos quintas partes de la población mundial - se encuentran en riesgo del dengue. Sin un tratamiento apropiado, la tasa de mortalidad de la FHD alcanza un 15% o más (1,2,50)

En Costa Rica, según estadísticas del Ministerio de Salud, al 31 de diciembre del 2003, 19.669 casos habían sido reportados, de los cuales 69 se diagnosticaron como dengue hemorrágico, siendo la región Chorotega la más afectada. Afortunadamente ninguna muerte ha sido atribuida al dengue.

El agente

El dengue es causado por un virus del género Flavivirus, familia Flaviviridae, de 40 a 50 um, con una simple cadena de RNA. Cuatro especies, denominadas serotipos, han sido descritos: DEN-1, DEN-2, DEN-3, y DEN-4. Algunas otras enfermedades producidas por flavivirus, incluyen fiebre amarilla, encefalitis Japonesa, de St. Louis, y del Oeste del Nilo (30,31) En nuestro país se ha detectado la circulación del DEN-1 y DEN-2.

La infección por uno de los serotipos, resulta en inmunidad de por vida, homotípica, específica. Teóricamente un individuo expuesto puede ser infectado por todos los serotipos en algún momento de su vida (46)

La transmisión del virus está determinada por varios factores, entre ellos, el medio ambiente, el vector, la virulencia de la cepa y la susceptibilidad de la población. En muchos países tropicales el virus puede ser transmitido en un ciclo urbano o rural, epidémico/endémico, humano-mosquito-humano. La susceptibilidad es universal. Aunque todos los serotipos pueden estimular la formación de anticuerpos grupo y tipo específicos, la inmunidad inducida por un serotipo es poco protectora contra otro serotipo, mientras que es permanente para el serotipo que causó la infección (28,53,54)

La respuesta inmunológica frente a la infección aguda por dengue puede ser primaria o secundaria. En individuos no expuestos previamente al virus del dengue los títulos de anticuerpos aumentan lentamente no siendo muy elevados. En personas con infección aguda pero que tuvieron una infección anterior con un flavivirus (dengue u otro) los títulos de anticuerpos se elevan rápidamente. La susceptibilidad individual o colectiva referida a la FHD no está totalmente aclarada, atribuyéndose esta enfermedad a un mecanismo inmunitario (25,54) Una hipótesis muy aceptada se refiere a la multicausalidad por varios factores; individuales: menor de 15 años, lactantes, adultos de sexo femenino, raza blanca, estado nutricional, coexistencia de enfermedades crónicas (diabetes, asma, etc.), preexistencia de anticuerpos e intensidad de la respuesta previa (43)

El vector

Aunque muchas especies han sido implicadas como vectores en diferentes lugares del mundo, en América Latina, el principal es el Aëdes aegypti. La presencia de Aëdes albopictus en varios países de la región y su papel como vector requiere más estudios (21) Aëdes aegypti es un vector muy eficiente, con alta capacidad adaptativa. Las especies pueden ser encontradas entre las latitudes 30° norte y 20° sur y a alturas de hasta 2.200 metros sobre el nivel del mar (32) El rápido crecimiento en las poblaciones urbanas trae a un mayor número de personas en contacto con el mosquito vector, mientras que los malos servicios de saneamiento en muchos centros urbanos, la falta de recursos adecuados para el almacenamiento de agua y el desecho de basura proveen más oportunidades para la propagación del mosquito (10)

Transmisión

Los virus del dengue son transmitidos a los humanos a través de la picadura de los mosquitos Aëdes spp. infectados. El mosquito permanece infectado de por vida, que puede ser semanas o meses, transmitiendo el virus a individuos susceptibles durante la picadura y la alimentación de la sangre. Los mosquitos hembra infectados pueden también transmitir el virus a la siguiente generación de mosquitos por transmisión transovarial. El virus se multiplica en el epitelio intestinal del mosquito hembra infectado, ganglios nerviosos, cuerpo graso y glándulas salivales. Luego de 7 a 14 días (incubación extrínseca) puede infectar al hombre por una nueva picadura. Los humanos son el anfitrión amplificado del virus, aunque estudios han demostrado que en algunas partes del mundo los monos pueden infectarse y probablemente servir como fuente del virus para mosquitos no infectados (22,25,43, 44,45)

Una vez que el virus es inoculado al organismo, el período de incubación es de 4-7 días como promedio, después de lo cual el paciente puede o no experimentar síntomas, dependiendo de la cepa viral, la edad, el estado inmune, etc. La viremia varía de 103 a 108,5 dosis mosquito infectante (MID50 ) por ml, tendiendo a ser mayores en las primo-infecciones. El mayor pico se da al inicio de los síntomas y puede durar de 2 a 12 días. El tiempo intrínseco de transmisibilidad corresponde al de la viremia de la persona infectada. Comienza un día antes del inicio de la fiebre y se extiende hasta el 6° u 8° día de la enfermedad (22, 43)

En muchas infecciones secundarias, la viremia puede no ser detectada, porque el virus ha formado complejos con los anticuerpos heterólogos. El principal sitio de replicación viral en el humano es la célula fagocítica mononuclear. Antígenos virales han sido detectados en los monocitos del riñon, piel, bazo, timo, pulmón y saliva. El virus dengue se ha aislado de leucocitos de sangre periférica, y de diversos tejidos de autopsia procedentes de prácticamente todos los órganos, incluyendo cerebro (33,47,48)

Presentación clínica

Dengue clásico

Las primeras manifestaciones clínicas son de inicio abrupto. Se caracterizan por fiebre elevada (39-40 ºC), cefaleas, mialgias intensas generalizadas y artralgias con dolor cervical y lumbar, anorexia, gran astenia, náuseas, vómitos y dolor abdominal. Los síntomas respiratorios (tos, rinitis, faringitis) son frecuentes. Se puede presentar una erupción cutánea máculo-papular, que aparece al comienzo de la fiebre o coincide con un segundo pico febril a los 3-5 días. Pueden observarse adenopatías múltiples, granulocitopenia, linfocitosis relativa y trombocitopenia (24, 29) Algunos de los aspectos clínicos dependen fundamentalmente de la edad del paciente. El dolor abdominal generalizado ha sido observado más frecuentemente en niños. En adultos, al final del período febril se pueden presentar manifestaciones hemorrágicas, como epistaxis, petequias, gingivorragias, y en casos más raros hematemesis, melenas o hematurias. Si bien el dengue clásico es usualmente benigno y autolimitado, se asocia con gran debilidad física y algunas veces con una convalescencia prolongada, pudiendo estar presentes las manifestaciones hemorrágicas, que no son exclusivas de la entidad clínica llamada FHD (24,52,57,58) La enfermedad cursa con viremia precoz y breve (desde un día antes de los síntomas hasta 3-5 días después aproximadamente), lesiones de engrosamiento endotelial, edema e infiltración mononuclear en torno a los pequeños vasos (24)

Fiebre hemorrágica por dengue

El dengue hemorrágico se define por un descenso del nivel de plaquetas por debajo de 100.000/mm3 y un aumento del hematocrito (hemoconcentración) mayor del 20% del valor basal. Los síntomas iniciales son indistinguibles de los del dengue clásico, pero las manifestaciones hemorrágicas evolucionan rápidamente. Son leves en la mayoría de los casos (prueba del torniquete positiva, petequias, epistaxis), pudiendo llegar a importantes hemorragias en piel, tubo digestivo, sistema nervioso, aparato urinario, o incluso serosas, con derrame pleural (24,29) Ver Cuadro N° 1. En los casos benignos o moderados, luego del descenso de la fiebre, el resto de los síntomas y signos retroceden. Generalmente los pacientes se recuperan espontáneamente o luego de la terapia de reposición hidroelectrolítica. En los casos graves, rápidamente o después de un descenso de la fiebre entre el 3º y el 7º día, el estado del paciente empeora repentinamente, presentándose cianosis, taquipnea, hipotensión, hepatomegalia, hemorragias múltiples y falla circulatoria. La situación es de corta duración, pudiendo llevar a la muerte en 12 a 24 horas (1 a 10% de los casos) o a la rápida recuperación luego del tratamiento antichoque (6) Durante esta fase hay aumento de la permeabilidad vascular, hemoconcentración, trombocitopenia, y deplección del fibrinógeno (y del factor VIII, factor XII, etc.) con concentración elevada de sus productos de degradación. Hay ascenso del tiempo de protrombina, tromboplastina y trombina. La albúmina sérica está disminuida, y se presentan albuminuria y leve ascenso de TGO y TGP. Las lesiones viscerales son de edema, extravasación sanguínea, necrosis e infiltración leucocitaria mononuclear (44,53) Se han identificado los siguientes factores de riesgo por dengue hemorrágico: Factores virales como virulencia de la cepa circulante, segunda infección por Den-2. Factores epidemiológicos: existencia de una población susceptible, presencia de un vector eficiente, alta densidad del vector, intervalo de tiempo "apropiado" entre dos infecciones por serotipos diferentes: 3 meses a 5 años y amplia circulación del virus (29, 52)



Tratamiento

No existe un tratamiento específico para la fiebre del dengue. Sin embargo, el manejo clínico adecuado por médicos y enfermeras experimentados frecuentemente salva las vidas de pacientes con FHD. El punto más importante es detectar el momento en que hay depleción de líquidos y reponerlos inmediatamente, basándose en la determinación de la presión media. Se ha demostrado que el hecho de invadir excesivamente al paciente más bien empeora su evolución; pudiendo complicarse con una infección nosocomial (49,59)

Diagnóstico

Se hace en base a: cuadro clínico, noción epidemiológica, aislamiento del virus a partir de una muestra de sangre tomada en fase virémica, aumento de IgG en por lo menos 4 veces en 2 muestras de sueros extraídos al inicio y 15 a 20 días después, o IgM específica reactiva en una muestra de suero obtenida después de 7 días de enfermedad (26) La confirmación serológica se realiza por varias técnicas: inhibición de la hemaglutinación, fijación de complemento, neutralización, enzimo inmunoensayo (ELISA) para IgG y para IgM (MAC-ELISA). Con excepción de MAC-ELISA (IgM) con todas las otras técnicas se debe demostrar seroconversión. Un MAC- ELISA positivo indica infección reciente, pero existen reacciones cruzadas con otros flavivirus. Recientemente se han incorporado técnicas como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), que realizada en suero, ofrece un diagnóstico precoz, al eliminar el "período de ventana", de los primeros cinco días, donde fracasan las técnicas serológicas. Son confirmatorios, además del cultivo, los procedimientos histoquímicos de detección de antígenos en suero o tejidos de autopsias, la demostración de conversión serológica por cualquier técnica y la PCR (26,27,61)

Diagnóstico diferencial

Deben considerarse enfermedades como influenza, infección por enterovirus (Coxsackie y otros), sarampión, rubéola, fiebres hemorrágicas, paludismo, rickettsiosis, leptospirosis, meningococcemia, fiebre amarilla, hantavirus, y en otras regiones del mundo, se plantean además, diagnósticos con la fiebre del valle del Rift, fiebre de Crimea-Congo, fiebre hemorrágica por virus Marburg y Ébola, etc. (19,50)

Prevención

En la actualidad, el único método de control y prevención del dengue y de la FHD es combatiendo el mosquito vector. En Asia y América, el Aëdes aegypti se reproduce en recipientes hechos por el hombre como botellas, latas, neumáticos usados o en cualquier otro recipiente que retenga agua. En África se reproduce tanto en recipientes artificiales como en medios naturales, como en huecos de los árboles y en los peciolos de hojas. El control del vector se establece mediante campañas de limpieza comunitaria para eliminar los lugares de reproducción del vector, y a través de la aplicación de insecticidas. Es esencial verificar periódicamente la susceptibilidad del vector a los insecticidas que se usan en general. En las enfermedades de transmisión vectorial, las acciones de prevención y control están básicamente dirigidas contra el vector pero también la detección precoz de los pacientes, para impedir la propagación del brote (23,51)

La vigilancia se realiza en tres niveles:

a. Monitoreo del vector: estudio de la presencia de Aëdes aegypti (y A. albopictus) y su abundancia. De esto surgen los mapas de riesgo: sitios sin posibilidad de transmisión, aquellos con infestación, pero sin transmisión de la enfermedad, y por último los lugares donde se verificaron casos de dengue. El monitoreo permite además controlar la efectividad de las medidas de control.

b. Vigilancia de "febriles": se trata de detectar casos compatibles y estudiarlos serológicamente. En general se realizan muestreos en centros de atención primaria. El aumento de la curva de denuncia de pacientes febriles sin estudio serológico, se ha mostrado poco sensible, para detectar un brote en forma precoz. Se considera caso probable, al paciente que proviene de área con presencia de A. aegypti o transmisión de dengue y presenta además de fiebre, dos o más de los siguientes síntomas: cefaleas, dolor retroorbitario, mialgias, artralgias, exantema y signos hemorrágicos discretos. Cuando éstos son bien manifiestos o existen signos de extravasación, el caso se define como caso probable de dengue grave (16, 21, 51) Se debe denunciar todo caso probable o confirmado, con identificación del paciente, dentro de las 24 horas, en la boleta especial, que cada jurisdicción tiene, en base a una hoja de denuncia elaborada por el Ministerio de Salud y la Caja Costarricense de Seguro Social.

c. Vigilancia serológica y virológica: La utilización de técnicas como ELISA de captura para IgM (MAC-ELISA) complementa el punto anterior y amplía la búsqueda a otros grupos de riesgo (los casos detectados por laboratorio se denuncian con igual metodología). El estudio de seroprevalencia de IgG para virus dengue, es una buena metodología para conocer la magnitud de la circulación del virus en una región. La vigilancia virológica permite conocer los serotipos circulantes, lo cual indicará el riesgo de dengue hemorrágico. En la lucha antiaedes la participación de la comunidad es crucial, dadas las características del hábitat del mosquito. Las autoridades de salud y del medio ambiente son responsables de promover esa participación, del saneamiento ambiental y de las acciones de control como la utilización de larvicidas, del tratamiento focal y perifocal con insecticidas (actualmente se usan órganofosforados y piretroides) y de rociados con máquinas de ultra bajo volumen. Esta última acción se reserva ante situaciones epidémicas, donde urge bajar el número de mosquitos hembras para cortar la transmisión. Sin embargo, se ha mostrado poco efectiva (a lo sumo baja un 50 % la población de adultos) y no actúa sobre la fase larvaria (23,51)

Vacunación

El desarrollo de la vacuna para el dengue y FHD ha sido muy difícil debido a que cualesquiera de los cuatro diferentes virus pueden causar la enfermedad, y porque la protección contra sólo uno o dos virus dengue podría de hecho incrementar el riesgo de una enfermedad más seria. Sin embargo, se han obtenido grandes avances en el desarrollo de vacunas que puedan proteger contra los cuatro virus del dengue. Estos productos podrían estar disponibles comercialmente en algunos años (4,60) Recientemente, Sabchareon y colaboradores (44) publican los resultados de la utilización de una vacuna tetravalente de virus atenuados en 103 niños, en un esquema de 3 dosis, obteniendo una alta seroconversión contra los 4 serotipos, con una moderada aunque improbable reactogenicidad. Este estudio representa un aporte muy importante hacia la obtención de una vacuna segura y eficaz, que venga a controlar esta seria infección.

 

Bibliografía

1. Anonymous: Dengue fever in Costa Rica and Venezuela. Epidemiol. Bull. 11: 7, 1990.        [ Links ]

2. Anonymous: Dengue hemorrhagic fever in Costa Rica and Panama. Epidemiol Bull 15:9,1994.        [ Links ]

3. Anonymous: Dengue y dengue hemorrágico en las Américas: Guías para su prevención y control. No 548. Washington, DC, Organización Panamericana de la Salud, 1997.        [ Links ]

4. Bhamarapravati N. & Yoksan S.: Live Attenuated Tetravalent Dengue Vaccine. En Gubler D., Kuno G. (eds): Dengue and Dengue Hemorrhagic Fever. London, CAB International, 1997.        [ Links ]

5. Bravo J., Kouri G. & Guzman M.: Why dengue hemorrhagic fever in Cuba? I. Individual risk factors for dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS). Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 81:816, 1987.        [ Links ]

6. Centers for Disease Control and Prevention: Imported dengue--United States, 1993 and 1994. Morb Mortal Wkly. Rep.44:353, 1995.        [ Links ]

7. Cheong L.: The vectors of dengue and dengue hemorrhagic fever in Malaysia. En Rudnick A., Lin T. (eds): Dengue fever studies in Malaysia. Kuala Lumpur, Malaysia: Institute of Medical Research. Bulletin 23, 1986.        [ Links ]

8. Dietz V., Gubler D., Ortiz S. et al: The 1986 dengue and dengue hemorrhagic fever epidemic in Puerto Rico: Epidemiology and clinical observations. P. R. Health Sci. J. 15:201, 1996.        [ Links ]

9. Ehrenkranz N., Ventura A., Cuadrado R., et al : Pandemic dengue in the Caribbean countries and the southern United States-past, present and potential problems. N. Engl. J. Med. 285:1460, 1971.        [ Links ]

10. George R. & Lum L. : Clinical Spectrum of Dengue Infection. En Gubler D., Kuno G. (eds): Dengue and dengue hemorrhagic fever. London, CAB International, 1997fever. London, CAB International, 1997.        [ Links ]

11. Gubler D. & Casta-Velez A. : A program for prevention and control of epidemic dengue and dengue hemorrhagic fever in Puerto Rico and the U.S. Virgin Islands. Bull. Pan. Am. Health Organ. 25:237, 1991.        [ Links ]

12. Gubler D. & Trent D.: Emergence of epidemic dengue/dengue hemorrhagic fever as a public health problem in the Americas. Infect. Agents Dis. 2:383, 1994.        [ Links ]

13. Gubler D. : Aedes aegypti and Aedes aegypti-borne disease control in the 1990s: Top down or bottom up. Amer. J. Trop. Med. Hyg. 40:571, 1989.        [ Links ]

14. Gubler D.: Dengue and dengue hemorrhagic fever in the Americas. P.R. Health Sci J. 6:107, 1987.        [ Links ]

15. Gubler D.: Dengue and Dengue Hemorrhagic Fever: Its History and Resurgence as a Global Public Health Problem. En Gubler D., Kuno G. (eds): Dengue and Dengue Hemorrhagic Fever. London, CAB International, 1997.        [ Links ]

16. Gubler D.& Clark G.:Community involvement in the control of Aedes aegypti. Acta. Trop. 61:169, 1996.        [ Links ]

17. Gubler D., Meltzer M.: Impact of dengue/dengue hemorrhagic fever on the developing world. Adv. Virus Res. 53:35, 1999.        [ Links ]

18. Gubler D., Reed D., Rosen L. et al: Epidemiologic, clinical and virologic observations on dengue in the Kingdom of Tonga. Am. J. Trop. Med. Hyg. 27:581, 1978.        [ Links ]

19. Guzman M., Kouri G.: Advances in dengue diagnosis. Clin. Diagn. Lab. Immunol. 3 :621 , 1996.        [ Links ]

20. Guzman M., Pelegrino J., Pumariega T. et al.: Quality control of the serological diagnosis of dengue in laboratories throughout the Americas, 1996-2001. Rev. Panam. Salud Pública. 14:371, 2003.        [ Links ]

21. Halstead S.: The pathogenesis of dengue. Amer. J. Epidemiol. 114:632, 1981.        [ Links ]

22. Hayes E. & Gubler D.: Dengue and dengue hemorrhagic fever. Pediatr. Infect. Dis. J. 11:311,1992.        [ Links ]

23. Henchal E. & Putnak J.: The dengue viruses. Clin. Microbiol. Rev. 3:376, 1990.        [ Links ]

24. Henchal E., Gentry M., McCown J. et al: Dengue virus specific and flavivirus group determinants identified with monoclonal antibodies by direct immunofluorescence. Amer. J. Trop. Med. Hyg. 31:830, 1982.        [ Links ]

25. Herrera-Basto E., Prevots D., Zarate M. et al: First reported outbreak of classical dengue fever at 1700 meters above sea level in Guerrero State, Mexico, June 1988. Am. J. Trop. Med. Hyg. 46:649, 1992.        [ Links ]

26. Kalayanarooj S., Vaughn D., Nimmannitya S. et al.: Early clinical and laboratory indicators of acute dengue illness. J. Infect. Dis. 176:313, 1997.        [ Links ]

43. Kautner I., Robinson M., Kuhnle U.: Dengue virus infection: Epidemiology, pathogenesis, clinical presentation, diagnosis and prevention. J. Pediatr. 131:516, 1997.        [ Links ]

44. Kouri G., Guzmán M., Bravo J. et al. : Dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome: Lessons from the Cuban epidemic. Bull. World Health Organ. 67:375,1986.        [ Links ]

45. Kouri G., Guzmán M., Valdes L., et al.: Reemergence of dengue in Cuba: A 1997 epidemic in Santiago de Cuba. Emerg. Infect. Dis. 4:89, 1998.        [ Links ]

46. Kurane L. & Ennis F.: Immunopathogenesis of dengue virus infections. En Gubler D., Kuno G. (eds): Dengue and Dengue Hemorrhagic Fever. London, CAB International, 1997.        [ Links ]

47. Lum L., Lam S., Choy I., et al.: Dengue encephalitis: A true entity? Am. J. Trop. Med. Hyg. 54:256, 1996.        [ Links ]

48. Martínez E.: El Problema. En Dengue y Dengue Hemorrágico. Universidad Nacional de Quilmes, Buenos Aires, Gallo, 1998.        [ Links ]

49. Nimmannitya S.: Dengue Hemorrhagic Fever: Diagnosis and Management. En Gubler D., Kuno G. (eds): Dengue and Dengue Hemorrhagic Fever. London, CAB International, 1997.        [ Links ]

50. Pinheiro F. & Corber S.: Global situation of dengue and dengue hemorrhagic fever, and its emergence in the Americas. World Health Stat. Q. 50:161, 1997.        [ Links ]

51. Reiter P. & Gubler D.: Surveillance and Control of Urban Dengue Vectors. En Gubler D., Kuno G. (eds): Dengue and Dengue Hemorrhagic Fever. London, CAB International, 1997.        [ Links ]

52. Rigau-Perez J., Clark G., Gubler D. et al: Dengue and dengue hemorrhagic fever. Lancet 352:971, 1998.        [ Links ]

53. Rosen L., Mi M. & Tin U.: Recovery of virus from the liver of children with fatal dengue: Reflections on the pathogenesis of the disease and its possible analogy with that of yellow fever. Res. Virol. 140:351, 1989.        [ Links ]

54. Rothman A.: Viral Pathogenesis of Dengue Infections. En Gubler D., Kuno G. (eds): Dengue and Dengue Hemorrhagic Fever. London, CAB International, 1997.        [ Links ]

55. Sabchareon A., Lang J., Chanthavanich P., et al.: Safety and immunogenicity of a three dose regimen of two tetravalent live-attenuated dengue vaccines in five- to twelve-year-old Thai children. Pediatr. Infect. Dis. J. 23:91, 2004.        [ Links ]

56. Sumarmo S., Wulur H., Jahja E. et al. : Clinical observations on virologically confirmed fatal dengue infections in Jakarta, Indonesia. Bull. World Health Organ. 61:693, 1983.        [ Links ]

57. Sumarmo S., Wulur H., Jahja E. et al.: Encephalopathy associated with dengue infection. Lancet 1:449, 1978.        [ Links ]

58. Tassniyom S., Vasanawathana S., Chirawatkul A. et al.: Failure of high dose methylprednisolone in established dengue shock syndrome: Aplacebo-controlled, double-blind study. Pediatrics 92:111, 1993.        [ Links ]

59. Trent D., Kinney R.& Huang C.: Recombinant Dengue Virus Vaccines. En Gubler D., Kuno G. (eds): Dengue and Dengue Hemorrhagic Fever. London, CAB International, 1997.        [ Links ]

60. Vorndam V. & Kuno G.: Laboratory diagnosis of dengue virus infections. En Gubler D., Kuno G. (eds): Dengue and Dengue Hemorrhagic Fever. London, CAB International, 1997.        [ Links ]

* Servicio de Infectología, Hospital Nacional de Niños "Dr. Carlos Sáenz Herrera"
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