Introducción

En el continente americano, el mosquito africano Aedes aegypti (Linnaeus, 1762) es el vector de enfermedades virales como el dengue, chicunguña y Zika, y se encuentra en regiones tropicales y subtropicales (^{Kraemer et al., 2015}). Se introdujo en las Américas entre los siglos XV y XVII, posiblemente a través del comercio de esclavos en Colombia, donde se registró antes de 1950. Aunque se erradicó en la mayoría del territorio entre 1952 y 1960, reapareció en 1966 y se extendió por la región atlántica en 1969 (^{Valencia-Marien et al., 2022}). En la actualidad, se encuentra presente hasta altitudes de 2 300 m, abarcando el 80 % del territorio (^{Ruiz-López et al., 2016}). El mosquito A. aegypti se alimenta principalmente de humanos y se reproduce en áreas urbanas (^{Brown et al., 2011}). El aumento de la temperatura y la urbanización no planificada pueden favorecer su propagación, ya que prefieren entornos cálidos y urbanos (WHO, 2023). Además, en Colombia circulan arbovirus transmitidos por este mosquito, lo que aumenta el riesgo de brotes epidemiológicos (^{Rincón & Acevedo, 2019}).

Debido a la falta de vacunas efectivas para el control del dengue, chikunguña y Zika, se aplican diversas estrategias de control vectorial para reducir la población de A. aegypti y, en consecuencia, disminuir la transmisión de estas enfermedades (^{WHO, 2017}). A nivel global, estas estrategias se centran en la eliminación de posibles lugares de cría del mosquito, y en caso de no ser efectivas, se recurre al uso de insecticidas químicos a gran escala (^{IRAC, 2020}). Para el control de las larvas de A. aegypti, se emplean diferentes grupos toxicológicos, incluyendo organofosforados (OP), espinosinas (SP), inhibidores de la síntesis de quitina (IGR) y carbamatos (CA). En cuanto al control de las formas adultas, se utilizan organofosforados (OP), organoclorados (OC) y piretroides (PY) a nivel mundial (^{WHO, 2017}). Los PY son ampliamente preferidos debido a su impacto limitado en el medio ambiente, su baja toxicidad para otros animales, especialmente mamíferos, su baja volatilidad y su acción insecticida rápida (^{Laskowski 2002}).

En Colombia, históricamente se han utilizado dos tipos de insecticidas OP y PY. Desde 1970 se ha utilizado el larvicida OP Temephos y a partir de 1980 el adulticida OP Malathion, ya en 1990 se inició el empleo de PY (^{Aguirre-Obando et al., 2015}). Sin embargo, debido a la resistencia de A. aegypti a la mayoría de estos insecticidas en el mundo (^{Moyes et al., 2017}) y particularmente en el país (^{Ocampo et al., 2011}), se están evaluando nuevas alternativas de control vectorial, entre estas, la liberación de mosquitos infectados con la bacteria endosimbiótica Wolbachia pipientis-linaje WMel, la cual tiene como objetivo el remplazo de las poblaciones naturales de A. aegypti por poblaciones refractarias a los arbovirus comúnmente transmitidos por esta especie (^{Velez et al., 2019}).

Los insectos desarrollan resistencia a través de mecanismos metabólicos y alteraciones en su sitio de acción. En el caso de PY y OC, como el DDT (prohibido en Colombia desde 1986), actúan en el canal de sodio voltaje-dependiente (Na_V), una proteína en los axones neuronales compuesta por cuatro dominios (I-IV) y cada uno de estos con seis segmentos hidrofóbicos (S1-S6) (^{Soderlund & Knipple, 1999}). Las mutaciones kdr (resistencia al derribo) en el Na_V, la mayoría ubicadas entre los segmentos IIS6 y IIIS6, causadas por una o varias sustituciones de aminoácidos, evitan la interacción con estos insecticidas (^{Chen et al., 2020}), lo que constituye un mecanismo clave de resistencia (^{Rinkevich et al., 2013}). A pesar de la prohibición del DDT, la resistencia cruzada con los PY es posible debido a la similitud en su sitio de acción, lo que podría haber resultado de la exposición previa al DDT, facilitando la resistencia a los PY en la actualidad (^{Fonseca & Quiñones, 2005}).

Hasta la fecha, se han identificado 13 mutaciones en el Na_V de A. aegypti relacionadas con el fenotipo kdr que confieren resistencia a los PY: Val410Leu (IS6), Ser989Pro, Gly923Val (IIS4-S5), Leu982Trp (IIS5-S6), Val1016Ile/Gly, Ile1011Val/Met, Ala1007Gly (IIS6), Phe1534Cys/Leu, Thr1520Ile (IIIS6), Asp1763Tyr (IVS5-S6). Se ha observado que estas pueden actuar en combinación, formando duplas (Ser989Pro + Val1016Gly y Val1016Gly (Asia)/Ile (Asia y América) + Phe1534Cys) o tripletas (Ser989Pro + Val1016Gly + Phe1534Cys), aumentando así los niveles de resistencia (^{Chen et al., 2020}).

En América Latina, en particular en México y Brasil, se ha informado la presencia de la mutación dupla Val1016Ile + Phe1534Cys (^{Melo et al., 2020}; ^{Vera-Maloof et al., 2015}). Inicialmente, estas mutaciones se detectaron y genotipificaron por separado en varios países de la región, incluyendo Brasil, Colombia, México, Venezuela, Perú y Puerto Rico (^{Alvarez et al., 2015}; ^{Atencia et al., 2016}; ^{Martins et al., 2009}; ^{Pinto et al., 2019}; ^{Ponce-García et al., 2016}). Sin embargo, a partir de 2014 en Brasil y 2015 en México, se ha encontrado evidencia científica que respalda la idea de que ambas mutaciones actúan en conjunto (^{Linss et al., 2014}; ^{Vera-Maloof et al., 2015}). En Colombia, se ha identificado la presencia de la mutación Val1016Ile en múltiples municipios, mientras que la mutación Phe1534Cys se ha registrado en el municipio de Sincelejo (Sucre) (^{Aguirre-Obando et al., 2015}; ^{Aponte et al., 2019}; ^{Granada et al., 2018}; ^{Maestre-Serrano et al., 2019}; ^{Pareja-Loaiza et al., 2020}). Hasta la fecha, en Colombia no se ha tenido en cuenta la coocurrencia de la mutación dupla Val1016Ile + Phe1534Cys ni se ha verificado su existencia en el país.

A nivel global, la invasión de A. aegypti en regiones tropicales se atribuye principalmente a dos factores. En primer lugar, el transporte pasivo impulsado por actividades humanas como el transporte marítimo, aéreo y terrestre, ha facilitado la dispersión del vector tanto a nivel global como regional (^{Guagliardo et al., 2015}; ^{Itokawa et al., 2020}). En Colombia, para el año 2020, el transporte de carga terrestre promedió 14.08 toneladas por viaje y movilizó más de 108 millones de toneladas al año, con Estados Unidos como el principal destino de exportaciones e importaciones (^{Ministerio de Transporte, 2021}). Los productos más transportados a nivel interno incluyen productos agrícolas y líquidos como gasolina, diésel y aceites.

En segundo lugar, las condiciones climáticas en los hábitats donde se establecen las poblaciones de este vector, en particular la temperatura, desempeñan un papel crucial en su ciclo de vida. El desarrollo óptimo de A. aegypti se observa en temperaturas entre 22 y 32 °C, mientras que temperaturas más bajas (< 10 °C) afectan negativamente el éxito reproductivo de la especie, incluyendo sus estadios inmaduros (huevo, larva, pupa) (^{Huber et al., 2018}). En Colombia, un país tropical, se presenta una gran variabilidad climática (temperatura promedio de 19 a 34 °C), topográfica (hasta 4 535 m) y de biomas (mares y océanos, orobioma azonal del zonobioma húmedo tropical, orobioma del zonobioma húmedo tropical, pedobioma insular del caribe, pedobioma del zonobioma húmedo tropical, zonobioma alternohígrico tropical y zonobioma húmedo tropical), lo que influye en la distribución del vector.

A pesar de estas consideraciones, en Colombia no existen mapas de riesgo que tengan en cuenta variables como temperatura y precipitación para la distribución de los vectores (^{Sánchez & Posada, 2022}). Además, se desconoce el impacto de las mutaciones kdr duplas Val1016Ile y Phe1534Cys en el desarrollo de la resistencia, así como su relación con los diferentes biomas y el transporte pasivo. Por lo tanto, el estudio de estos factores en conjunto con las mutaciones kdr podría ser abordado a través de un modelo matemático para comprender mejor las dinámicas poblacionales del vector.

Desde una perspectiva matemática, se han desarrollado modelos para abordar el control de A. aegypti utilizando diversas estrategias de control, como insecticidas, mosquitos transgénicos o infectados con Wolbachia, además de considerar el costo evolutivo y la persistencia de la resistencia a los piretroides (PY) mediada por la mutación kdr Val1016Ille (^{Bliman et al., 2018}; ^{Schechtman & Souza, 2015}). Sin embargo, el impacto de las mutaciones kdr, específicamente la mutación dupla Val1016Ile + Phe1534Cys, en el ciclo de vida del vector y su control con PY es actualmente desconocido. Por lo tanto, este estudio propone la simulación de dicho impacto a través de un modelo matemático, considerando la entrada de individuos de A. aegypti que portan la mutación dupla Val1016Ile + Phe1534Cys en los diferentes biomas de Colombia, teniendo en cuenta su dispersión mediante el transporte pasivo de carga terrestre.

Materiales y métodos

En este estudio, se determinaron y estimaron los parámetros relacionados con la dinámica genotípica de las mutaciones kdr en A. aegypti utilizando datos de la literatura. Al mismo tiempo, se dividió el territorio colombiano en seis regiones basadas en los biomas caracterizados por factores climáticos de temperatura y humedad propuestos por el Instituto Geográfico Agustín Codazzi ^{IGAC et al. (2007}), excluyendo el bioma de mares y océanos, y con la información geográfica disponible en el portal SIAC (s.f.) (Fig. 1). Cabe destacar que el bioma del pedobioma insular del Caribe no está conectado por vía terrestre con los demás biomas, pero se incluyó en el estudio para comprender el comportamiento local de las poblaciones. Para cada bioma y en el período de 1970 a 2000, se estimaron las temperaturas históricas mínimas y máximas utilizando datos disponibles en Wolrdclim-2 (^{Fick & Hijmans, 2017}). Esta variable se reconoce en la literatura como la más influyente en el desarrollo y ciclo de vida del mosquito (^{Huber et al., 2018}). Con base en esta información, se adaptaron las tasas vitales obtenidas de ^{Valencia-Marín et al. (2020}) para los estadios inmaduros (incluyendo huevo, larva (I-IV) y pupa) y adultos de A. aegypti en cada bioma (Tabla 1). Luego, se superpusieron los mapas raster de temperatura con los mapas de cada bioma utilizando el software R-studio versión 3.5.1 (^{R Core Team, 2021}) y las librerías raster, rgdal, sp, dplyr y st.

Fig. 1 Mapa geopolítico, de carreteras y biomas de Colombia. / Fig. 1. Geopolitical, Road, and Biome Map of Colombia. 

Se construyó un modelo estructurado en edad para la dinámica poblacional de A. aegypti, considerando dos estadios: inmaduros y adultos, las variables I(t) y A(t) representan el número de individuos en el tiempo t (medido en días), respectivamente. Adicionalmente, I y A pueden poseer alguno de los genotipos descritos a continuación. A partir de los alelos S (1016Val⁺ + 1534Phe⁺), R1 (1016Val⁺ + 1534Cys ^kdr ) y R2 (1016Ile ^kdr + 1534Cys ^kdr ) se obtienen los genotipos SS (Val⁺/Val⁺ + Phe⁺/Phe⁺), SR1 (Val⁺/Val⁺ + Phe⁺/Cys ^kdr ), SR2 (Val⁺/Ile ^kdr + Phe⁺/Cys ^kdr ), R1R1 (Val⁺/Val⁺ + Cys ^kdr /Cys ^kdr ), R1R2 (Val⁺/Ile ^kdr + Cys ^kdr /Cys ^kdr ) y R2R2 (Ile ^kdr /Ile ^kdr +Cys ^kdr /Cys ^kdr ) (^{Linss et al.2014}). Aquí no se incluyen el alelo R3 (1016 Val⁺/Ile ^kdr + 1534Phe⁺/Cys ^kdr ) y los genotipos SR3 (Val⁺/Ile ^kdr + Phe⁺/Phe⁺), R2R3 (Ile ^kdr /Ile ^kdr + Phe⁺/Cys ^kdr ) y R3R3(Ile ^kdr /Ile ^kdr + Phe⁺/Phe⁺) porque no hay evidencia de estos (^{Melo et al., 2020}). Los tres genotipos susceptibles, SS, SR1, SR2, se denotan por x1, x2, x3, respectivamente. Los tres genotipos resistentes, R1R1, R1R2, R2R2 se denotan por y1, y2, y3, respectivamente. El superíndice w en las variables de estado y en los parámetros representa los respectivos genotipos.

Los supuestos del modelo matemático son los siguientes: 1. El costo evolutivo de los genotipos y está representado en las tasas de muerte y en las tasas de ovoposición, de modo que la tasa de muerte de los genotipos y, en cada estadio, es un múltiplo de la tasa de muerte de los genotipos x, y la tasa de ovoposición de los genotipos y es una fracción de la tasa de ovoposición de los genotipos x; 2. Las tasas de muerte y las tasas de ovoposición de las tres poblaciones resistentes son diferentes entre sí; 3. Los cruces entre adultos con diferentes genotipos son aleatorios y, 4. Se asume que existe transporte pasivo tanto de individuos inmaduros como de adultos.

En este contexto, se consideran los siguientes parámetros: λ _I es la proporción de inmaduros de los genotipos x1, x2, x3 (susceptibles) que pasan a adultos; λ _A es el número de huevos que oviposita una hembra de los genotipos x1, x2, x3 (susceptibles), λ _Ay = xλ _A es el número de huevos que oviposita una hembra de los genotipos y1, y2, y3 (resistentes), donde 0 < x < 1; µ _I , µ _A son las tasas de muerte de inmaduros y adultos de los genotipos x1, x2, x3 (susceptibles); µ _Iy = z _Iy , µ _Ay = zµ _A  son las tasas de muerte de inmaduros y adultos, respectivamente, de los genotipos y1, y2, y3 (resistentes), donde z > 1; θ es la proporción hembra/macho; y ß es la tasa de encuentros efectivos (de una hembra adulta con un macho adulto de cualquier genotipo).

Se calculó a través de un cuadro de Punnett, la probabilidad de resultados de diferentes genotipos a partir de un cruce mendeliano dihíbrido. Con esto, se estimó la proporción de individuos que probablemente nacen con genotipo x o y en cada tiempo t; se obtuvo, a partir de estas probabilidades, la proporción de individuos que probablemente nacen con genotipo x o y en cada tiempo t.

De otro lado, si λ _vw denota la tasa de ovoposición producto de un encuentro entre un individuo genotipo v, con un individuo genotipo w, donde v, w = x, y, entonces la tasa de ovoposición producto de cruces entre individuos con genotipo x, es la tasa de ovoposición λ _A ; la tasa de ovoposición producto de cruces entre individuos con genotipo y, es la tasa de ovoposición λ _Ay ; la tasa de ovoposición producto de cruces de individuos de genotipo x con individuos con genotipo y, se toma como la media aritmética de las respectivas tasas, es decir, λ _xy = (λ _A + λ _Ay )/2.

Así, si A(t)=A ^x1 (t) + A ^x2 (t) + A ^x3 (t) + A ^y1 (t) + A ^y2 (t) + A ^y3 (t) es el número total de adultos en el tiempo t, el número de huevos/día que probablemente nacen con genotipo x o y, en cada tiempo t, está dado por (se omite la variable t para simplificar):

F _x1 = (1/2 λ _A A ^x1 A ^x2 + 1/4 λ _A A ^x1 A ^x3 + 1/8 λ _A A ^x2 A ^x3 + λ _A A ^x1 A ^x1 + 9/16 λ _A A ^x2 A ^x2 + 1/16 λ _A A ^x3 A ^x3 )/A,

F _x2 = (1/2 λ _A A ^x1 A ^x2 + 1/4 λ _A A ^x1 A ^x3 + λ _xy A ^x1 A ^y1 + 1/2 λ _xy A ^x1 A ^y2 + 1/4 λ _A A ^x2 A ^x3 + 1/2 λ _xy A ^x2 A ^y1 + 1/4 λ _xy A ^x2 A ^y2 +1/4 λ _xy A ^x3 A ^y1 +1/4 λ _xy A ^x3 A ^y2 +3/8 λ _A A ^x2 A ^x2 + 1/8 λ _A A ^x3 A ^x3 )/A,

F _x3 = (1/4 λ _A A ^x1 A ^x3 + 1/2 λ _xy A ^x1 A ^y2 + λ _xy A ^x1 A ^y3 + 1/4 λ _A A ^x2 A ^x3 + 1/4 λ _xy A ^x2 A ^y2 + 1/2 λ _xy A ^x2 A ^y3 + 1/4 λ _xy A ^x3 A ^y1 + 1/4 λ _xy A ^x3 A ^y2 + 1/4 λ _xy A ^x3 A ^y3 + 1/4 λ _A A ^x3 A ^x3 )/A,

F _y1 = (1/8 λ _A A ^x2 A ^x3 + 1/2 λ _xy A ^x2 A ^y1 + 1/4 λ _xy A ^x2 A ^y2 + 1/4 λ _xy A ^x3 A ^y3 + 1/2 λ _Ay A ^y1 A ^y2 + 1/16 λ _A A ^x2 A ^x2 + 1/16 λ _A A ^x3 A ^x3 + λ _Ay A ^y1 A ^y1 + 1/4 λ _Ay A ^y2 A ^y2 )/A,

F _y2 = (1/8 λ _A A ^x2 A ^x3 + 1/4 λ _xy A ^x2 A ^y2 + 1/2 λ _xy A ^x2 A ^y3 + 1/4 λ _xy A ^x3 A ^y1 + 1/4 λ _xy A ^x3 A ^y2 + 1/4 λ _xy A ^x3 A ^y3 + 1/2 λ _Ay A ^y1 A ^y2 + λ _Ay A ^y1 A ^y3 + 1/2 λ _Ay A ^y2 A ^y3 + 1/8 λ _A A ^x3 A ^x3 + 1/4 λ _Ay A ^y2 A ^y2 )/A,

F _y3 = (1/8 λ _xy A ^x3 A ^y2 + 1/4 λ _xy A ^x3 A ^y3 + 1/2 λ _Ay A ^y2 A ^y3 + 1/16 λ _A A ^x3 A ^x3 + 1/2 λ _Ay A ^y2 A ^y2 + λ _Ay A ^y3 A ^y3 )/A.

El sistema que representa la dinámica para cada genotipo w = x, y es:

I ^w ’ = θβF _w -(λ _I + μ _I ^w ) I ^w ,

A ^w ’ = λ _I I ^w -μ _A ^w A ^w

A este modelo se le integró un término de migración representando el transporte del mosquito por carga terrestre entre los biomas colombianos, usando los datos obtenidos del Ministerio de Transporte (2021), denotado por m _r Ar, donde m _r es la tasa neta diaria de migración de mosquitos entre biomas. Se asume que por cada 1 000 camiones que viajen de un bioma a otro, el número de migrantes efectivos (Mig) es igual a tres mosquitos, tal como previamente se ha registrado en la literatura (^{Eritja et al., 2017}). Solo se consideró la migración de mosquitos adultos de los diferentes genotipos. Los datos están consignados en la Tabla 2, obtenida a su vez de los datos oficiales del transporte de carga en Colombia del RNDC (Registro Nacional Despachos de Carga por Carretera), y conforman la matriz 𝑀𝑖𝑔 de orden 6 x 6, cuya componente 𝑖𝑗 representa el número de individuos que pasan del bioma 𝑖 al bioma 𝑗, donde 𝑖, 𝑗 denotan E1, E2, E3, E4, E5 o E6.

Las tasas de entrada y salida de individuos con genotipo X hacia y desde el bioma b desde y hacia otras regiones están dadas, respectivamente, por:

donde es la proporción de individuos con genotipo X ^b en el bioma b, es decir, la relación del número de individuos con genotipo X ^b y la población total de mosquitos PT A ^b ).

La solución numérica del modelo se obtuvo utilizando el método de Runge-Kutta de orden 4 implementado en ambiente MATLAB^®. A partir de esto, y utilizando los parámetros obtenidos de la literatura para el ciclo de vida de A. aegypti en cada bioma y las probabilidades de los cruces para las mutaciones kdr, se simuló el comportamiento de los genotipos en cada población con y sin transporte pasivo (migraciones), durante 300 días.

Se realizó un análisis de sensibilidad e incertidumbre global para evaluar el impacto de la variación de varios parámetros, incluyendo la capacidad de carga (K), migración pasiva (Mig), los factores de disminución de las tasas de ovoposición (x₁, x₂, x₃), y tasas de ovoposición en función de la temperatura de cada bioma y los diferentes genotipos (λ _A ). Se utilizó el índice de correlación de coeficientes parciales (PRCC) para este propósito. En el análisis de incertidumbre, se exploró el espacio de parámetros utilizando el método de muestreo de hipercubo latino (LHS) en R Studio, asumiendo una distribución uniforme de los parámetros (Tabla 1) y evaluando su efecto sobre el número de mosquitos con genotipos resistentes (y1, y2, y3) en función del tiempo t.

Resultados

Los ensayos iniciales sugirieron que la diseminación efectiva de los genotipos resistentes requiere al menos 50 individuos iniciales de cada genotipo en cada bioma, y este valor se utilizó en las simulaciones. Las figuras se presentan en función de proporciones en lugar de números absolutos para una representación más clara del comportamiento.

La Fig. 2 muestra el comportamiento de las poblaciones de mosquitos adultos a través del tiempo en diferentes biomas durante un año, tanto sin transporte (Fig. 2A) como con transporte pasivo (Fig. 2B). En ambos casos, se observa una disminución en la proporción de adultos con genotipos resistentes en todos los biomas, siendo más pronunciada en los genotipos que confieren una mayor resistencia. Además, la proporción de adultos susceptibles, SS (Ax1), SR1 (Ax2) y SR2 (Ax3) es menor que la de los resistentes, R1R1 (Ay1), R1R2 (Ay2) y R2R2 (Ay3), lo que indica que las poblaciones susceptibles adquieren cierto nivel de resistencia. Esta tendencia refleja el costo evolutivo diferencial de los genotipos resistentes, como se representa en las tasas de ovoposición y muerte. El genotipo más abundante es R1R1 (Ay1), mientras que el menos abundante R2R2 (Ay3).

Fig. 2 Dinámica poblacional de adultos de A. aegypti con genotipos susceptibles (x) y resistentes (y) en cada bioma a lo largo del tiempo, tanto sin transporte pasivo (A.) como con transporte pasivo (B.). Se asume que, en el bioma más conectado por carreteras, el Zonobioma Húmedo Tropical, inicialmente no existen individuos con genotipos resistentes. Además, presenta los resultados del análisis de sensibilidad para los parámetros de capacidad de carga (K), migración pasiva o número de mosquitos por camión (Mig), factores de disminución de la tasa de ovoposición de y1(x₁), y2 (x₂), y3 (x₃), y la tasa de ovoposición en función de la temperatura de cada bioma (λ _A ) (C.). / Fig. 2. Population dynamics of adult A. aegypti with susceptible (x) and resistant (y) genotypes in each biome over time, both without passive transport (A.) and with passive transport (B.). It is assumed that in the biome most connected by roads, the Tropical Moist Zonobiome, initially there are no individuals with resistant genotypes. Additionally, present the results of sensitivity analysis for the parameters of carrying capacity (K), passive migration or number of mosquitoes per truck (Mig), factors decreasing the oviposition rate of y1(x₁), y2 (x₂), y3 (x₃), and the oviposition rate as a function of the temperature of each biome (λ _A ) (C.) 

La Fig. 2B revela que, en orden descendente de proporción de individuos, los biomas son los siguientes: Orobioma Azonal del Zonobioma Húmedo Tropical (E2), Zonobioma Alternohídrico Tropical (E5), Zonobioma Húmedo Tropical (E6), Pedobioma del Zonobioma Húmedo Tropical (E4) y Orobioma del Zonobioma Húmedo Tropical (E3). Este patrón está relacionado con el grado de conectividad, excepto en el caso del genotipo y1 que presenta la mayor proporción de población en el bioma E2. El Pedobioma insular del Caribe (E1), que no está conectado con los biomas continentales, tiene la mayor proporción en comparación con la población total, y su dinámica poblacional se rige principalmente por tasas vitales, con una alta tasa de ovoposición y una baja tasa de muerte. Adicionalmente, se muestra cómo el transporte de carga terrestre permite que individuos resistentes (y1, y2, y3) lleguen y se establezcan en lugares donde inicialmente no se encontraban. Para esto, se hipotetizó que en el Zonobioma Húmedo Tropical, el más conectado por carreteras, inicialmente no existían individuos con genotipos resistentes.

El análisis de sensibilidad sugiere que sólo los parámetros x₁, x₂ y x₃, son significativos (Fig. 2C). Por lo anterior, con estos parámetros se simularon de manera independiente escenarios donde las tasas de ovoposición de las poblaciones con genotipo y1 disminuyeron de forma consecutiva en múltiplos de 3.8 que es el valor observado en ^{Brito et al. (2013}), así: 0.0 % (control), 3.8 %, 7.6 %, 11.4 %, 15.2 %, 19.0 % y 22.0 %; y las tasas de ovoposición de los genotipos y2, y3 se dejaron constantes. Correspondientemente se procedió con las poblaciones con genotipos y2, y3, (Fig. 3). Cuando se varía la tasa de ovoposición de y1, esta influye más en las poblaciones con genotipo y3 que en aquellas con genotipo y2, mientras que la variación en las tasas de ovoposición de y2, y3 influyen en las poblaciones con estos genotipos, pero no influyen en el comportamiento de aquellas que tengan genotipo y1. Esto debido a que el resultado de los cruces entre genotipos y2, y3 no conllevan a la obtención de genotipos y1, es decir, una vez se fijan los genotipos y2, y3 en las poblaciones, estos prevalecen. Por otro lado, que el parámetro Mig no sea significativo, está indicando que la diseminación de genotipos resistentes es independiente del número de mosquitos por camión, es decir, un solo mosquito resistente que llegue a un bioma es suficiente para que este se propague.

Fig. 3 Dinámica poblacional de adultos con las diferentes tasas de ovoposición correspondientes a las variaciones de x₁, x₂, x₃ para los tres genotipos resistentes (y). / Fig. 3. Population dynamics of adults with different oviposition rates corresponding to variations of x₁, x₂, x₃ for the three resistant genotypes (y). 

Discusión

Nuestras simulaciones sugieren que en Colombia, las poblaciones de A. aegypti son más propensas a tener genotipos resistentes a los PY que susceptibles a estos. Esto concuerda con la tendencia global de resistencia a insecticidas en A. aegypti, abarcando diversos tipos de moléculas, incluyendo los PY (^{Smith et al., 2016}). Se ha observado la presencia de 13 mutaciones entre los segmentos IIS6 y IIIS6 del Na_V en A. aegypti que confieren resistencia a PY, y estas mutaciones pueden actuar en duplas o tripletas, aumentando los niveles de resistencia (^{Chen et al., 2020}). En América, se ha documentado la presencia de la mutación doble Val1016Ile + Phe1534Cys en varios países, junto con los alelos S, R1 y R2 (^{Linss et al., 2014}; ^{Vera-Maloof et al., 2015}). Un estudio nacional en Brasil, que abarcó 123 localidades en sus cinco regiones geográficas, reveló que los alelos R1 (37.8 %) y R2 (45.3 %) son los más comunes, mientras que el alelo S (13.3 %) es menos frecuente (^{Melo et al., 2020}). Además, se observó que los genotipos R1R2 (29.0 %) y R2R2 (24.4 %) son los más predominantes, lo cual coincide con los resultados de nuestras simulaciones.

El número de mosquitos transportados pasivamente por camión no parece influir en el comportamiento de las poblaciones, ya que incluso un sólo mosquito transportado puede contribuir a la diseminación de la resistencia a piretroides. Nuestros resultados indican que, en Colombia, la conectividad entre diferentes biomas es un factor importante en la dispersión de mosquitos con genotipos resistentes. Según nuestros hallazgos, la presencia de al menos 50 mosquitos con genotipos resistentes en cada bioma sería suficiente para que la resistencia a los piretroides se establezca en cualquier región del país. En la naturaleza se ha observado que los adultos de A. aegypti pueden desplazarse generalmente hasta distancias de 100 m, con movimientos atípicos que pueden llegar hasta 800 m (^{Reiter et al., 1995}). Sin embargo, su dispersión en regiones tropicales se asocia principalmente al transporte pasivo a gran escala, como el realizado por barcos y aviones (^{Guagliardo et al., 2015}; ^{Itokawa et al., 2020}). Una vez que llegan a tierra firme y se establecen en diferentes localidades (^{Kraemer et al., 2015}), se ha observado que su movimiento dentro de esas áreas suele ocurrir a través de vehículos, como automóviles (^{Eritja et al., 2017}). Esto sugiere que también podrían ser transportados por camiones de carga, posiblemente a tasas más elevadas que las registradas en autos. Por lo tanto, se recomienda la realización de estudios de campo para estimar el tamaño de las poblaciones locales de mosquitos y la tasa de mosquitos (y sus genotipos) transportados por camiones de carga.

El costo evolutivo se manifestó en las tasas de ovoposición y muerte, aunque sólo las tasas de ovoposición resultaron significativas. La variación en la tasa de ovoposición afectó exclusivamente a los individuos con el genotipo R1R1. En contraste, las variaciones en las tasas de los genotipos R1R2 y R2R2 impactaron a ambas poblaciones. El fitness es propio y exclusivo de la selección natural y describe la capacidad de un individuo de reproducirse con cierto genotipo, el de mayor aptitud, que se hará más común en el transcurso del tiempo (^{Sober, 2001}). El uso frecuente de insecticidas, por ejemplo, PY, por parte de los programas de control vectorial y sus ciudadanos conlleva a la selección de individuos con genotipos que les confieren resistencia a los insecticidas (^{Smith et al., 2016}; ^{Vontas et al., 2012}). Sin embargo, es importante destacar que estos individuos resistentes pueden exhibir ciertos rasgos, como un desarrollo larval más lento, una mayor actividad locomotora en los adultos y una disminución en la capacidad de oviposición en las hembras (^{Brito et al., 2013}). A pesar de esto, existe una falta de investigaciones que aborden en profundidad el impacto del fitness en las poblaciones resistentes, y la mayoría de estos estudios se han llevado a cabo en condiciones de laboratorio. Esto es relevante ya que el fitness representa una fuerza evolutiva crucial que podría conducir a la reversión de la resistencia en ausencia de selección (^{Dusfour et al., 2019}). Nuestras simulaciones aumentaron cinco veces en una escala de 3.8 (como observado en ^{Brito et al., 2013}) los parámetros x₁, x₂, y x₃ asociados al fitness. Sin embargo, se sugieren estudios a futuro en campo o laboratorio que incluyan poblaciones resistentes con diferentes genotipos y niveles de resistencia para corroborar nuestros resultados.

En Colombia, un país con una amplia variabilidad climática (con temperaturas que oscilan entre 19 y 34 °C), una topografía diversa (desde altitudes de 0 hasta 4 535 m) y ocho biomas distintos (^{IGAC et al., 2007}, ^{IDEAM et al., 2014}), el mosquito A. aegypti se ha registrado a altitudes de hasta 2 300 m, lo que cubre aproximadamente el 80 % del territorio nacional (^{Ruiz-López et al., 2016}). La temperatura es un factor crítico en el ciclo de vida de este mosquito, ya que su desarrollo óptimo ocurre en un rango entre 22 °C y 32 °C, mientras que temperaturas por debajo de 10 °C reducen significativamente su capacidad reproductiva. Dado que Colombia cuenta con una topografía montañosa, la temperatura disminuye a medida que se asciende en altitud, con una disminución promedio de 0.65 °C por cada 100 m de elevación, lo que se conoce como el gradiente vertical de temperatura (^{Zúñiga & Crespo, 2021}). Esto significa que altitudes superiores a 2 300 m, donde se ha registrado la presencia del mosquito, presentarán temperaturas desfavorables para su desarrollo. Sin embargo, investigaciones recientes sugieren que A. aegypti podría encontrarse en el país a altitudes de hasta 2 916 m. En general, este estudio indica que la mayoría de los biomas de Colombia brindan condiciones adecuadas para el establecimiento y reproducción de las poblaciones de A. aegypti. La excepción sería el bioma orobioma del zonobioma húmedo tropical, que muestra tasas vitales menos favorables para la especie.

Adicionalmente, el país (y sus biomas) están conectados a través de un sistema vial de más de 206 000 km, por las cuales se moviliza el 80 % de la carga terrestre (^{Ministerio de Transporte, 2018}), fenómeno que facilita el transporte pasivo de A. aegypti a grandes distancias (^{Guagliardo et al., 2015}; ^{Itokawa et al., 2020}); de hecho, este transporte permite que individuos resistentes lleguen y se establezcan en lugares donde inicialmente no se encontraban.

Finalmente, nuestros hallazgos sugieren que en Colombia es más probable encontrar poblaciones de A. aegypti resistentes a PY que poblaciones susceptibles. El genotipo R1R1, con un menor costo evolutivo, es el más común entre los resistentes. La resistencia a PY en A. aegypti afecta negativamente el fitness, reduciendo la viabilidad de los huevos, la longevidad de los adultos y otros parámetros de la población (^{Smith, 2021}). Es importante destacar que una vez que la presión de selección debida al uso de insecticidas disminuye, las poblaciones tienden a eliminar los genotipos altamente resistentes (^{Brito et al., 2013}). El transporte de diferentes genotipos entre regiones es un factor clave en la dispersión de mosquitos resistentes. Sólo se necesita el transporte de un mosquito adulto resistente para iniciar una nueva colonia, siempre que se reproduzca en su nuevo entorno para que su genotipo se transmita a la siguiente generación. El costo evolutivo se manifiesta principalmente a través de tasas de ovoposición más bajas, lo que influye más que las tasas de mortalidad más altas.

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