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En el mundo, el cáncer más diagnosticado es el cáncer de mama en mujeres, con 2.26 millones de casos en el 2020.1 En América, es el tipo de cáncer más común en las mujeres, y es la principal causa de muerte por cáncer en mujeres en América Latina y el Caribe. Representa el 27% de los casos nuevos de cáncer y es el responsable del 26% de las muertes relacionadas con cáncer en mujeres (Organización Panamericana de la Salud. Organización Mundial de la Salud. Epidemiología: Cáncer de mama en las Américas. 2018 [accesado 17-08-2022]. Disponible en: https://www.paho.org/es/documentos/epidemiologiacancer-mama-americas-2018).
En Costa Rica, en el año 2020, se reportaron 13139 casos nuevos y 6028 muertes relacionadas con cáncer. El 24.5% (1624 casos) de los diagnósticos fue de cáncer de mama en mujeres, siendo el tipo de cáncer más frecuente en mujeres.1
En este manuscrito, se presenta una revisión de los factores protectores y factores de riesgo presentes en mujeres con cáncer de mama que deben ser tomados en cuenta por el médico tratante, al interpretar los reportes de la mamografía y otras pruebas diagnósticas, durante el proceso de diagnóstico para ampliar el valor diagnóstico y hacer un abordaje más integral.
Tanto los factores protectores como los factores de riesgo se dividieron en tres categorías: (1) factores fisiopatológicos, (2) factores gínecoobstétricos y (3) factores ambientales.
Factores protectores
Los factores protectores son aquellos que han demostrado tener una disminución del riesgo de desarrollar cáncer de mama. En la Figura 1 aparecen los principales factores protectores mencionados en la literatura.
Factores fisiopatológicos
El hipotiroidismo está relacionado con un riesgo menor para desarrollar cáncer de mama en aquellas mujeres que recibieron reemplazo hormonal tiroideo y nunca fueron sometidas a una terapia hormonal relacionada con la menopausia.2 Aunque no se ha llegado a un consenso de por qué se da este efecto protector, se cree que puede estar relacionado con los niveles bajos de hormonas tiroideas. Las hormonas tiroideas parecen tener efectos similares a los estrógenos al promover la proliferación del cáncer de mama y la angiogénesis.2
El asma y la rinitis alérgica están asociadas a una reducción pequeña en el riesgo de padecer cáncer de mama. Sin embargo, el asma solo está asociado con una reducción en las mujeres premenopáusicas.3
Factores gíneco-obstétricos
La multiparidad se ha visto asociada con una disminución del riesgo de padecer cáncer de mama en mujeres pre y postmenopáusicas. En un estudio de casos y controles se demostró que la multiparidad de al menos cinco partos está asociada hasta con un 30% de reducción de riesgo de desarrollar cáncer de mama. 4,5
Si el primer embarazo a término completo fue previo a los 35 años, provee una protección a largo plazo con el cáncer de mama receptor de estrógenos positivo (ER+). Hay una relación inversa entre la edad al momento del primer embarazo a término y la protección otorgada. Conforme mayor sea la edad del primer embarazo, la protección se reduce. Dicha protección empieza diez años después del primer embarazo, pero después de este periodo hay un riesgo aumentado.5-8
La lactancia materna también es considerada como un factor protector contra el cáncer de mama. En un re-análisis de 47 estudios epidemiológicos se demostró que, por cada doce meses de lactancia, se estima una disminución del riesgo (razón de probabilidades) de aproximadamente 4%. Este factor protector es mayor contra el cáncer tipo luminal B. 6,9
La protección brindada por la lactancia materna también se da en aquellas mujeres con un riesgo aumentado debido a una mutación en el gen BRCA1, ya que en un estudio de casos y controles con 1665 mujeres se vio una disminución del 32% de la razón de probabilidades (IC 95% 0.52 a 0.91) para aquellas que dieron lactancia durante un año, y una reducción de la razón de probabilidades de un 50% (IC 95% 0.35 a 0.74) cuando se dio por dos o más años.10,11
Factores ambientales
Entre los factores ambientales, la alimentación es uno de los factores protectores contra el cáncer de mama. Patrones dietarios con un bajo consumo de grasa, un consumo regular de vegetales y frutas e ingesta de granos puede disminuir hasta un 5% el riesgo de morir (cociente de riesgo: 0.95, IC 95%, 0.74 a 0.96) como resultado del cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas, según se demostró en un estudio de seguimiento de más de 48 mil mujeres por 19.6 años, y en otros estudios con resultados similares. 6,12,13 Los alimentos altos en fibra pueden llegar a reducir el nivel de estrógeno en sangre y debido a esto pueden disminuir el riesgo de padecer cáncer de mama.14,15
Se pueden encontrar factores protectores relacionados a procedimientos médicos variados. La cirugía bariátrica, o bypass gástrico, está asociada con una disminución de padecer cáncer de mama en mujeres pre (cociente de riesgo: 0.72, IC 95% 0.54 a 0.94) y postmenopáusicas (cociente de riesgo: 0.55, IC 95% 0.42 a 0.72), siendo mayor la reducción en mujeres postmenopáusicas, al compararse con mujeres con sobrepeso que no se sometieron a la cirugía.16 A pesar de que no se conocen los mecanismos exactos que influyen para reducir el riesgo de desarrollar neoplasias mamarias, se ha observado que el peso corporal y los niveles de estrógeno circulante en sangre están relacionados directamente con el riesgo en mujeres postmenopáusicas, y que la reducción del peso se asocia a una disminución del riesgo (razón de probabilidades: 0.80, IC 95% 0.70 a 0.96).16
Por otro lado, haberse sometido a una histerectomía y luego haber utilizado estrógeno conjugado de origen equino presenta una disminución en la incidencia y en la mortalidad del cáncer de mama17. Realizarse una histerectomía previo a la menopausia está asociado a menor riesgo de padecer cáncer de mama invasivo en mujeres jóvenes.8 En un estudio de casos y controles se demostró que la ooforectomía bilateral realizada previo a los 40 años de edad está asociada con una reducción en el riesgo de padecer cáncer de mama del 24% (razón de probabilidaes: 0.76, IC 95% 0.61 a 0.96) para mujeres que usan estrógenos y del 30% (razón de probabilidades: 0.70, IC 95% 0.55 a 0.88) para mujeres que nunca han usado una terapia de reemplazo hormonal.18 Y, por último, la mastectomía profiláctica está asociada con un 90% de reducción del riesgo y es considerada internacionalmente como el mejor método para prevenir el cáncer de mama, según estudios observacionales.6
Existen algunos fármacos que han demostrado tener propiedades protectoras contra el cáncer de mama.
El tamoxifeno, un antiestrogénico no esteroideo, logra reducir el riesgo de padecer cáncer de mama en mujeres pre y postmenopáusicas.6 En un ensayo clínico aleatorizado doble ciego, el raloxifeno mostró un 76% de efectividad para reducir el cáncer de mama al ser comparado con el tamoxifeno; sin embargo, tiene menos efectos secundarios indeseados como el cáncer de endometrio y menos eventos trombóticos.6,19
El anastrozol ha demostrado reducir el riesgo de padecer cáncer de mama en un 49% (cociente de riesgo: 0.51, IC 95% 0.39 a 0.66) según un ensayo clínico aleatorizado con 1920 mujeres con seguimiento por más de diez años.6
El uso de metformina a largo plazo también se ha asociado con una reducción en el riesgo de desarrollar cáncer de mama.6 El uso de ácido acetilsalicílico, mejor conocido como aspirina, puede llegar a reducir el riesgo de padecer cáncer de mama en un 37% (cociente de riesgo: 0.63, IC 95% 0.57 a 0.71) según un estudio de cohorte prospectivo con más de ocho mil mujeres.6 El uso de antiinflamatorios no esteroideos (o conocidas como AINEs) también se vio asociado con una disminución del 62 % en el riesgo (razón de proporciones: 0.78, IC 95% 0.69 a 0.89) de desarrollar cáncer de mama en mujeres con sobrepeso. 20
El consumo de las vitaminas A, E, B2, B6, C,ácido fólico y calcio se ha visto relacionado con una protección en cuanto al riesgo de padecer cáncer de mama.21-23 En el caso de la vitamina D la reducción está asociada a mujeres premenopáusicas, mientras que el consumo de calcio está asociado a mujeres postmenopáusicas.24,25
Factores de riesgo
Los factores de riesgo que se describen están relacionados a factores que aumentan el riesgo de desarrollar cáncer de mama. En la Figura 2 aparecen los principales factores de riesgo mencionados en la literatura.
Factores fisiopatológicos
Entre los factores fisiopatológicos que son considerados de riesgo para desarrollar cáncer de mama se encuentra la mutación de distintos genes. Entre los genes mutados que representan un alto riesgo de desarrollar cáncer de mama, se encuentra el TP53, PTEN, CDH1, STK11, y los más conocidos BRCA1 y BRCA2. Sin embargo, también hay mutaciones con riesgos medios y bajos. En las mutaciones con riesgos moderado, se encuentran los genes CHEK2, ATM, NBN y PALB2 y, por último, los genes con bajo riesgo de desarrollar cáncer de mama son TOX3, APOBEC3, FGFR2, CASP8 y MAP3K1.26
Tener una talla y un peso mayor, con un índice de masa corporal (IMC) ≥ 25 kg/m2, está asociado con un aumento en el riesgo del 82% (razón de probabilidades, IC 95% 55 a 114) de padecer cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas, según un metaanálisis con diez estudios prospectivos y veintidós de casos y controles.6 La obesidad se asocia con un riesgo mayor de cáncer de mama inflamatorio en mujeres premenopáusicas (razón de probabilidades: 3.62, IC 95% 1.30 a 10.04), según un estudio de casos y controles27. También se asocia con un aumento en el riesgo de cáncer con receptores de estrógenos en mujeres postmenopáusicas.5,27-31
Un aumento importante de peso está relacionado hasta con un 28% más de riesgo, y por cada 5 kg aumentados existe un incremento en el riesgo del 23%; esto se encontró en un estudio con 818 casos y 935 controles especialmente en mujeres que aumentaron de peso entre los 18 años de edad y un año previo al diagnóstico positivo de cáncer de mama.28,32
De igual manera, una mayor edad está asociada con un aumento en la incidencia y en la mortalidad de cáncer de mama.7,33 Las tasas de incidencia aumentan considerablemente con la edad hasta alrededor de los 45 y los 50 años, y luego se estabiliza entre los 75 y 80 años. 7 En una publicación de Navarro-Ibarra, et al.34, se observó que la edad promedio en la que las mujeres mexicanas son diagnosticadas con cáncer de mama es a los 50 años, una década antes que las mujeres de Estados Unidos y Europa.
La etnia es otro de los factores de riesgo importantes ya que se ha demostrado que las mujeres afrodescendientes tienen un menor riesgo de padecer cáncer de mama bien diferenciado (cociente de riesgo: 0.52, IC 95% CI 0.35 a 0.77) y moderadamente diferenciado (cociente de riesgo: 0.59, IC 95% CI 0.43 a 0.80) en comparación con grupos de mujeres blancas. 35 Pero, al igual que las mujeres hispanas, tienden a tener una mortalidad más alta (8.7%) que las mujeres blancas (5.5%) (según un estudio de seguimiento por tres años) por causas relacionadas a la enfermedad, ya que en su mayoría son diagnosticadas en etapas avanzadas de esta. 36
Las mujeres postmenopaúsicas que padecen diabetes mellitus tipo 2 tienen un riesgo elevado (riesgo relativo resumido: 1.27, IC 95% 1.16 a 1.39) de padecer cáncer de mama, según un metaanálisis de 39 estudios epidemiológicos.5,37,38
El síndrome metabólico también está asociado con un aumento de riesgo (cociente de riesgo: 1.52, IC 95% 1.14-a 2.02), principalmente en mujeres postmenopáusicas (cociente de riesgo: 1.80, IC 95% 1.22 a 2.65), aunque también se ha observado en mujeres premenopáusicas (cociente de riesgo: 0.71, IC 95%CI 0.43 a 1.16). 39 Para que una persona sea considerada con síndrome metabólico, debe presentar al menos tres de las siguientes condiciones: obesidad abdominal, niveles altos de triglicéridos, niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad (HDL), presión arterial alta y glucosa alta en ayunas. 39
Las mujeres con hiperplasia epitelial atípica severa de la mama tienen de cuatro a cinco veces más riesgo de padecer cáncer de mama. Esto debido a que aquellas mujeres con suficiente tejido benigno para merecer una biopsia, probablemente, desarrollen displasia en el mismo tejido.5,40,41 Asimismo, las mujeres con al menos un familiar de primer grado con cáncer de mama tienen un riesgo duplicado de padecer este mismo tipo de cáncer. Este riesgo es aún mayor si la mujer es joven y sus familiares obtuvieron un diagnóstico positivo a una edad temprana.4,5,7,41-44 El cáncer ovárico, de colón y prostático en la historia familiar también pueden ser una señal de alarma ya que puede significar una mutación genética que aumenta el riesgo a desarrollar, a su vez, cáncer de mama. 41
Factores gíneco-obstétricos
Con respecto a los factores gíneco-obstétricos, la menarquía temprana (entiéndase aquella que ocurre antes de los 12 años) se considera un factor de riesgo. Existe una asociación inversa entre la edad en el momento de la menarquía y el riesgo de padecer cáncer de mama. Conforme la edad sea menor en el momento de la menarquía, el riesgo aumentará.4-7,45 Esto se debe al aumento de exposición a estrógenos a lo largo de la vida de la mujer y de la biodisponibilidad de hormonas en el tejido glandular mamario.34 De la misma manera, una edad mayor al momento de la menopausia está asociada a un incremento en el riesgo de padecer cáncer de mama.5-7 Por último, se observó una amplificación recíproca del efecto de la nuliparidad y el sobrepeso en mujeres mayores a 70 años (proporción atribuible: 0.21, CI 95% 0.04 a 0.39) para desarrollar esta enfermedad. 46 Esto debido a que luego de un embarazo ocurren una serie de cambios en el sistema inmune que pueden verse relacionados con esta protección como el enriquecimiento de los genes involucrados en la vigilancia inmune, por ejemplo el antígeno leucocitario humano A24 (HLA-A24) 6,7,45,46,47
Factores ambientales
En cuanto a los factores ambientales, estos, a su vez, se pueden dividir en cuatro categorías: (1) hábitos de vida, (2) alimentación, (3) procedimientos médicos y (4) fármacos.
Entre los hábitos de vida que han demostrado ser factores de riesgo para padecer cáncer de mama, encontramos el fumado. Se observó un riesgo elevado en las mujeres que son (cociente de riesgo:1.19, IC 95% 1.10 a 1.28) o fueron (cociente de riesgo 1.07, IC 95% 1.01 a 1.13) fumadoras, inclusive si llevan diez o más años sin fumar.5,48 Este riesgo es mayor en aquellas mujeres que comenzaron a fumar antes del primer parto.49-53
Un comportamiento sedentario, durante los tiempos de ocio, puede aumentar el riesgo en mujeres premenopáusicas (razón de probabilidades: 1.89, IC 95% 1.22 a 2.91), y en mujeres postmenopáusicas con una menor cantidad de horas de actividad física (razón de probabilidades: 1.69, IC 95% 1.22 a 2.32)54
También laborar durante un horario nocturno está asociado a un aumento en la incidencia del cáncer de mama ER+ en mujeres premenopáusicas (razón de probabilidades: 1.12, CI 95% 1.00 a 1.25).55 Este riesgo es mayor en mujeres que mantienen actualmente ese horario, que las que tienen más de dos años de no tenerlo (razón de probabilidades: 1.41, IC 95% 1.06 a 1.88). 55 Es considerado un horario nocturno cuando se laboran al menos tres horas entre la media noche y las 5 a.m.55
Con respecto a la alimentación, un alto consumo de carnes rojas (100 g de carnes rojas adicionales por día) está asociado a un incremento del riesgo de 4% (riesgo relativo: 1.04, IC 95% 1.00 a 1.07) en mujeres postmenopáusicas, con resultados similares en otros estudios.4,13,14,56,57 Un bajo consumo de omega 3 y 6 (razón de probabilidades: 2.04, IC 95% 0.99 a 4.17) y un alto consumo de la vitamina B12 (razón de probabilidades: 2.13, IC 95% 0.99 a 4.56) también están asociados al aumento en la incidencia del cáncer de mama.58 El patrón dietario occidental (altos consumos de carnes rojas, alimentos procesados, embutidos y grasas saturadas), en general, está asociado con un 36% (razón de probabilidades: 1.36, IC 95% 1.18 a 1.53) de incremento en el riesgo de padecer un carcinoma invasivo ductal y un 45% (razón de probabilidades: 1.45, IC 95% 1.04 a 1.86) con el carcinoma invasivo lobular.59
El consumo de bebidas alcohólicas también juega un papel importante en el riesgo del cáncer de mama.4,5,12 Consumir una sola bebida alcohólica al día puede aumentar el riesgo en un 4% (riesgo relativo: 1.04, IC 95% , 1.02 a 1.07); sin embargo, un consumo de tres o más bebidas alcohólicas al día (>35 g/día) puede representar un incremento del riesgo de hasta el 32% (riesgo relativo: 1.32, IC 95% 1.19 a 1.45) y del 46% (riesgo relativo: 1.46, IC 95% 1.33 a 1.61) si el consumo es mayor a los 45 g por día.60,61
Con respecto a los procedimientos médicos a los que una mujer se puede ver sometida y que aumentan su riesgo de padecer cáncer de mama, se encuentra la radiación previa en la zona del tórax. Dosis menores a 0.2 Gy han sido asociadas a un incremento en el cáncer de mama en mujeres que han recibido radiación terapéutica en la zona del tórax durante la adolescencia y la niñez tienen un riesgo más alto de padecer cáncer de mama.5,62
De esta misma manera, una historia previa de biopsias en las mamas ha sido reconocido como un factor de riesgo. Esto es posiblemente debido a la presencia de displasias o de una proliferación hiperplásica epitelial.63
Por último, existen fármacos que han demostrado aumentar el riesgo de padecer cáncer de mama. El uso reciente y prolongado de anticonceptivos orales puede suponer un aumento en el riesgo de padecer cáncer de mama del 20% (IC 95% 1.14 a 1.26) para todas las usuarias por cualquier tiempo de uso, y puede aumentar hasta un 38% (IC 95% 1.26 a 1.51) si se usan por más de 10 años. 64 Esto debido a que tanto el estrógeno como la progesterona tienen un efecto estimulante en las células mamarias proliferativas. 64 Las mujeres que han utilizado estos medicamentos en los últimos cinco años pueden llegar a tener un aumento del riesgo de hasta 78% para tumores triple negativos (riesgo relativo: 1.78, IC 95% 1.25 a 2.53), que se eleva si la paciente tiene sobrepeso u obesidad. 65
De la misma manera, los dispositivos intrauterinos liberadores de levonorgestrel (LNGIUD) también incrementan el riesgo de padecer dicha enfermedad consecuencia de la exposición al levonorgestrel hasta en un 20% (riesgo relativo: 1.2(IC 95% 1.14 a 1.25), según un estudio de cohorte hecho en Finlandia.66,67
Los medicamentos utilizados contra la infertilidad que incluyan gonadotropinas y citrato de clomifeno también aumentan el riesgo de desarrollar neoplasias mamarias (cociente de riesgo: 1.42, IC 95% 0.99 a 2.55). 51 Este riesgo también está presente en mujeres que comienzan el tratamiento con fertilización in vitro previo a los 24 años de edad (riesgo relativo: 1.59, IC 95% 1.05 a 2.42). 68
El uso de estrógenos exógenos por periodos entre uno y menores a cuatro años, como tratamiento para los síntomas ocurridos por la menopausia, ha mostrado un aumento en el riesgo de cáncer de mama del 60% (riesgo relativo: 1.60, IC 95% 1.52 a 1.69).6 El único método de administración de esta terapia que no ha mostrado un incremento en el riesgo son los estrógenos vaginales. 6 Además, el riesgo incrementa cuando consistió en una terapia hormonal combinada de estrógeno y progesterona.5
Por otro lado, el anticoagulante warfarina utilizado a largo plazo también incrementa (cociente de riesgo: 1.49, IC 95 % 1.09 a 2.02) el riesgo de desarrollar cáncer de mama.69 El uso de antihipertensivos también se asocia a un aumento del riesgo (razón de proporciones: 1.77, IC 95% 0.99 a 3.17) en mujeres premenopáusicas.71
El uso específico de bloqueadores de calcio se relaciona con un incremento en las mujeres postmenopáusicas con un IMC mayor a 25 kg/m2 (cociente de riesgo: 2.54, IC 95% 1.24 a 5.22)70
En conclusión, la identificación de los factores de riesgo y factores protectores para el cáncer de mama permitiría al médico tratante hacer un abordaje más integral en el diagnóstico y tratamiento del cáncer de mama, como complemento al interpretar los reportes de los hallazgos radiológicos de la mamografía y de otros métodos diagnósticos.
