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El componente genético es un factor determinante en el desarrollo de varias enfermedades conocidas como síndromes genéticos y que siguen un patrón de herencia mendeliana1. Estos síndromes pueden ser desde el resultado de mutaciones discretas que involucran un solo gen, hasta una anormalidad cromosómica grave que implica la adición o sustracción de un cromosoma completo o un conjunto de cromosomas. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que algunas enfermedades son el resultado de interacciones génicas entre los factores hereditarios y ambientales y siguen un patrón de herencia complejo.2, 3
La base de datos ''Mendelian Inheritance in Man (MIM)'', creada por el National Center for Biotechnology Information (NCBI), agrupa diversas enfermedades de origen genético. Con la secuenciación del genoma humano, se comprobó que existen muchas variaciones interindividuales en el ADN que corresponden a variantes genéticas y que, contrariamente a las mutaciones, son muy frecuentes.
La mayoría de estos polimorfismos son generados por variación en un solo nucleótido (SNV, anteriormente SNP (single nucleotide polymorphism)), y pueden ocurrir en regiones codificantes y no codificantes, siendo estas últimas más frecuentes.4Algunas SNV se correlacionan con alteraciones fenotípicas con repercusiones directas en enfermedades humanas.6
En los últimos años, diversas investigaciones han identificado SNV en genes que controlan la expresión de citocinas involucradas en la respuesta inflamatoria.7
El patrón diferencial en la producción y los niveles plasmáticos de estas citocinas se han visto fuertemente influenciados por las variaciones generadas en los genes que las codifican. En este artículo se describe la asociación de las variantes más importantes estudiadas en los genes que codifican citocinas que participan en el proceso inflamatorio, con descripción de aspectos como la susceptibilidad y la gravedad clínica de las enfermedades.
Métodos
Para recuperar artículos relevantes ya publicados, se buscó en los registros de los últimos 10 años de las bases de datos Pubmed, Science Direct, Scopus, Scielo, PLOS, Hinari, Redalyc, Dialnet, Taylor y ProQuest. Los artículos hallados se clasificaron por año de publicación y solo se incluyeron los de investigación y de revisión que evaluaran o trataran las siguientes palabras clave y términos DeCS: ''polimorfismo genético'', ''variante en un solo nucléotido-SNV'', ''polimorfismo de nucleótido simple'', ''polimorfismo de nucleótido único'', ''citocinas proinflamatorias'', ''citocinas antiinflamatorias'', ''interleucinas'', ''factor de necrosis tumoral-FNT'', ''susceptibilidad genética'', ''enfermedades'' y ''patologías''. Además, solo se tuvieron en cuenta los artículos publicados durante el período comprendido desde el 1 de enero de 2011 hasta el 31 de diciembre de 2021.
Resultados
La búsqueda arrojó 2650 referencias que cubren las generalidades de los marcadores moleculares de enfermedades, las bases teóricas del polimorfismo o variante genética y la publicación de más de 30 genes con polimorfismos considerados marcadores de enfermedades metabólicas, inmunológicas e infecciosas, entre otras. Sin embargo, en la revisión se tuvieron en cuenta 80 referencias que incluían artículos de investigación, revisiones sistemáticas y metaanálisis, los cuales describen las bases teóricas del polimorfismo en 9 genes candidatos que codifican para citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias y que son considerados como potenciales marcadores moleculares de susceptibilidad para el desarrollo de diversas enfermedades (cuadro 1 y 2).
Cuadro 1. Origen y función de citocinas relacionadas con enfermedades humanas
Variantes en el gen de la interleuquina-1 (IL-1)
Se han descrito tres variantes en el gen de la IL-1A: +4845 G/T (rs17561), -889 C/T (rs1800587) y la SNV, se produce en la región UTR en el extremo 3' de IL-1A (rs3783553).8
Estas variantes se han relacionado con un incremento en los niveles plasmáticos de la IL-1α, por lo que se les consideran factores de riesgo relacionados con trastornos asociados a una inflamación crónica.8,9 Así por ejemplo, con el metaanálisis realizado por Cheng y colaboradores, se concluye que la SNV-889 C/T contribuye a la susceptibilidad al cáncer.10
En el caso del gen que codifica para IL-1β, se han reportado las SNV: -31 C/T (rs1143627), -511 T/C (rs16944), +3954 C/T (rs1143634). 8 Las SNV -889 C/T IL-1α y +3954 C/T IL-1β se consideran un factor de riesgo potencial para la destrucción periodontal en la periodontitis crónica progresiva.11
El estudio de estas SNV se ha realizado ampliamente en diversas poblaciones y se les ha relacionado con el desarrollo de ciertas enfermedades. La SNV -511T/C se ha asociado con riesgo de sepsis en diversas poblaciones del mundo12y en poblaciones chinas con mayor susceptibilidad a la infección por Helicobacter pylori.13
La presencia simultánea de las SNV -511C/T y +3953C/T se consideran factores importantes en el desarrollo de la enfermedad de Graves en individuos caucásicos.14
El gen IL-1RN que codifica para la IL-1ra, contiene una variación de repetición en tándem de número variable (VNTR) de 86 pares de bases (pb) que afecta la regulación de los niveles de IL1Ra. El alelo 1 (IL1RN*1) contiene 4 repeticiones y es más común que el alelo 2 (IL1RN*2), que contiene 2 repeticiones.8
Los alelos restantes, que representan 3, 5 y 6 repeticiones, ocurren en <1% de la mayoría de las poblaciones. El genotipo homocigoto IL1RN*1 y genotipo IL1RN*1/IL1RN*2 son los más comunes, mientras que la prevalencia de homocigotos IL1RN*2 es típicamente <10%.
En las poblaciones africanas y en afroamericanos, la frecuencia del homocigoto IL1RN*2 es menor que en la población blanca y se ha relacionado con bajo riesgo de sufrir cáncer de pulmón.15 Sin embargo, la presencia de este alelo en poblaciones mestizas se relaciona con enfermedades cardiovasculares.16 El genotipo homocigoto IL1RN*2 se ha asociado también con el desarrollo de enfermedades inflamatorias intestinales17 y enfermedades autoinmunes 18 en diversas poblaciones.
La evidencia disponible ha mostrado que los genotipos -511TT y IL1RN*2 se asocian a un incremento en el riesgo de cáncer gástrico en poblaciones caucásicas, pero no en poblaciones asiáticas, lo cual indica diferencias étnicas en el efecto de esta variante.19
Variantes en el gen de la IL-6
En el gen que codifica para la IL-6 se han identificado varias SNV, en la región promotora del gen de la IL-6, que afectan la expresión, concentración y actividad funcional de esta IL-6 y que tienen una función crítica en la inmunopatogenia de diversas enfermedades inflamatorias crónicas.7
En la región promotora de IL-6 se han identificado las SNV: −174 G/C (rs1800795), −572 G/C (rs1800796) y -1363 T/G que afectan la expresión de la IL-6.9
La presencia de estas variantes se ha relacionado con diversas patologías inmunológicas.
Babusikova y colaboradores, mientras realizaban un estudio de asma bronquial en población infantil, encontraron asociación significativa de la SNV −174G/C con la enfermedad (OR = 3,4; IC 95%: 2,045-5,638; p < 0,001).20
Otra enfermedad asociada con esta SNV es la artritis; las personas que presentan la SNV −174G/C pueden sufrir daño articular severo. De la misma manera, la variante se ha visto asociada con el desarrollo de artritis reumatoide en poblaciones de diferentes étnias.21, 22 En individuos chinos de la población Han, que son portadores de la SNV -572 G/C, se ha reportado mayor riesgo de sufrir artritis reumatoide21 y, en mexicanos con artritis reumatoide, se reporta que son portadores de las SNV −174G/C y -572 G/C22, no obstante, es necesario realizar más estudios para establecer su grado de asociación con la enfermedad.
Por otro lado, enfermedades metabólicas también se han visto relacionadas con variantes en el gen de la IL-6. En el estudio de Ibrahim y colaboradores, se relacionó la SNV-174C con susceptibilidad a la obesidad en niños egipcios.23
En concordancia con este resultado, otros estudios establecen una asociación positiva de esta variante con el síndrome metabólico en pacientes hipertensos24 y factores de riesgo cardiovascular.25
Las variantes genéticas -1363 T/G, -572 G/C y -174G/C se relacionan también con la patogénesis del glaucoma primario de ángulo abierto, debido a que la IL-6 protege a las células ganglionares de la retina de la apoptosis inducida por la presión, por lo que los efectos de las variantes genéticas pueden aumentar la susceptibilidad a la enfermedad.26
Otro hallazgo importante es la relación de las SNV -572 G/C y -174G/C con la predisposición y gravedad de ciertas enfermedades infecciosas.27-29En el COVID-19 se ha observado el importante papel de la IL-6 en la respuesta inflamatoria de la enfermedad severa y se ha sugerido que algunas variaciones en el gen IL-6 podrían ser empleadas como indicadores de gravedad. Concretamente, el estado de portador del alelo -174C en individuos COVID-19 se ha relacionado con mayor producción de IL-6 y gravedad de la neumonía.29
Variantes en el gen de la IL-8
En el gen que codifica para la IL-8, se han descrito más de diez variantes. Algunas de estas se han relacionado con importantes funciones en el desarrollo y progresión de varias enfermedades malignas.30-33 En este sentido, se ha reportado la relación entre el SNV -251 A/T con el desarrollo de algunos tipos de cánceres. Cheng y colaboradores reportaron que poblaciones asiáticas infectadas con el H. pylori y portadoras del alelo A tenían un mayor riesgo de sufrir este tipo de cáncer respecto a aquellas portadoras del alelo T.31 El alelo A también se ha asociado significativamente al cáncer de mama, lo que sugiere que el polimorfismo A/T 251 puede emplearse como marcador, predictor genético y en el seguimiento durante el tratamiento del cáncer de mama.33
En la población taiwanesa se estudiaron los polimorfismos de la IL-18 y se encontró que el SNV +781 es un factor esencial para determinar la susceptibilidad al carcinoma hepatocelular.32
En las enfermedades crónicas no transmisibles, como las cardiovasculares, se ha visto la implicación de polimorfismo en el gen que codifica para la IL-8. En el metaanálisis desarrollado por Zhang y colaboradores se evaluaron los efectos del SNV -251A/T y el riesgo de sufrir una enfermedad coronaria arteriosclerótica en habitantes de China y se encontró que las personas portadoras del alelo -251A pueden tener un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad.34
En el mismo metaanálisis también se encontró asociación positiva del SNV-251T/A con la periodontitis35 y con la predisposición a la infección por Clostridium difficile.36
Variaciones en el gen de la IL-8 se han relacionado además con el desarrollo de enfermedades autoinmunes y degenerativas. Así, por ejemplo, se han visto implicadas en el desarrollo de la púrpura de Henoch-Schönlein, enfermedad alérgica hemorrágica presente con frecuencia en niños y que afecta los riñones, las articulaciones y la piel. Asimismo, se reporta asociación de las SNV +781 C/T y +2767 A/G con el desarrollo de esa enfermedad.37, 38
También se ha estudiado la relación del SNV +781 C/T IL-8 con la susceptibilidad a sufrir osteoartritis,39 asma bronquial,03 enfermedades autoinmunes,41 y degeneración macular relacionada con la edad.42
Variantes en el gen de la IL-10
Se ha demostrado que la IL-10 suprime la inflamación en diversos modelos de enfermedad inflamatoria, incluidas artritis inducida por colágeno, uveítis, queratitis, pancreatitis y daño pulmonar, lo que inhibe la producción de mediadores proinflamatorios y la generación de moléculas coestimuladoras.9 En la región promotora del gen que la codifica se han identificado tres variantes: -1082A, -819C y -592C, asociadas con el desarrollo de diversas enfermedades.43-46 Otras SNV en regiones más distales de la región promotora de este gen, como -2763, -3575,-6752, -6208, también se relacionan con los cambios en los niveles plasmáticos de la IL-10.47-53
Las enfermedades autoinmunes se han relacionado con alteraciones en la producción de la IL-10 debido a la presencia de polimorfismo en el gen que la codifica. En pacientes con artritis reumatoide, la IL-10 se encuentra en altas concentraciones en suero y líquido sinovial.43 En poblaciones del norte de India, la SNV -1082G/A se considera un factor de riesgo genético para la susceptibilidad y la gravedad de la artritis reumatoide asociada con alta producción de IL-10.44 En pacientes egipcios con artritis reumatoide, el SNV -592C/A implica una expresión moderada de Il-10 y una baja eficacia para reducir la inflamación.45 También la SNV -3575T/A se ha asociado con la susceptibilidad a la enfermedad en poblaciones de China.46
En la artritis psoriásica, se demostró que las variantes -1082A/G, -819C/T y -592C/A pueden modificar la expresión clínica en mestizos venezolanos.47 Estas variantes se han identificado en personas con enfermedades neoplásicas y se ha relacionado con su desarrollo, como lo demostró el metaanálisis de Liu y colaboradores en el desarrollo de cáncer de pulmón en diferentes poblaciones.48
Namazi y colaboradores relacionan el SNV1082A/G con la susceptibilidad al cáncer gástrico, especialmente en personas asiáticas.49 La presencia de esta variante se considera un factor de riesgo para otras enfermedades como la enfermedad periodontal,50sepsis bacteriana51 y la susceptibilidad a infecciones parasitarias como leishmaniasis52 y malaria.53
Variantes en el gen de la IL-12
Se han descrito algunas variaciones en el gen que codifica para IL-12p40, más concretamente en la subunidad IL-12B. Una de las variantes más estudiadas es la generada en -6415CTCTAA/GC (rs3212227) en la región 3' del UTR del gen de la IL-12B (IL-12Bpro). Esta variante es el resultado de la combinación de una inserción de 4 pb (CTCT) y la transición AA/GC (rs17860508), lo que causa un aumento en la expresión del gen. La variante ha sido estudiada en procesos inflamatorios a nivel in vitro. 57 Zheng y colaboradores, en un metaanálisis, estudiaron el papel determinante del alelo IL-12B pro-1 en el cáncer, al encontrar que el genotipo IL-12Bpro-11 desempeña un papel potencial en el riesgo de cáncer de cuello uterino y tumor cerebral, especialmente en poblaciones caucásicas.55
Variantes en el gen de la IL-17
Se han identificado principalmente dos SNV en el gen que codifica para la IL-17A (rs10484879 y rs2275913) y una SNV en el gen de la IL-17F (rs763780).56-58 Estas variaciones tienen que ver con la osteoartritis descrita en la población Han de China.56 También se ha estudiado la influencia de los polimorfismos en otras enfermedades inflamatorias como la psoriasis,57 la artritis reumatoide,58 la colitis ulcerosa y enfermedades malignas como el cáncer gástrico y el de mama.59
Las SNV -607C/A y -137G/G incrementan los niveles plasmáticos de la IL-18 con la consecuente mortalidad debida a sepsis y pancreatitis grave.64
Jahanbani y colaboradores detectaron un nivel sérico de IL-18 significativamente alto en pacientes con esclerosis múltiple, especialmente en quienes presentan el genotipo -137CC.65 Mientras Dinesh y colaboradores demostraron que en el SNV −656G/T, el genotipo homocigoto TT y los haplotipos simples TGA pueden considerarse desencadenantes de la leishmaniasis visceral, en tanto que el alelo G podría considerarse como un protector para la enfermedad.66
Variantes en el gen de la IL-22
Del gen que codifica para la IL-22 se han detectado las variantes -429 C/T, +1046 T/A y +1995 A/C, relacionadas con procesos inflamatorios del cáncer de vejiga67 y lupus eritematoso sistémico.68
Variantes en el gen del factor de necrosis tumoral (FNT)
El gen que codifica para la familia del factor de necrosis tumoral (FNT) se caracteriza por ser una región altamente polimórfica. La mayoría de los polimorfismos se localizan en su región promotora y se cree que afectan la susceptibilidad o la gravedad de diferentes enfermedades humanas. Entre ellos se encuentran las SNV −49 G/A, −162 G/A, −238G/A, -244 (rs673), −308 G/A, −376 G/A, −419 G/C, −851C/T, −857 C/A, −863 C/A y −1031T/C.69
La SNV -308 G/A, que genera los alelos denominados TNF1 y TNF2, ha sido la más estudiada.
El alelo TNF2 se relaciona con alta producción de FNT-α y el alelo TNF1 con la diabetes en algunas poblaciones.70, 71 El alelo TNF2 se encuentra implicado en enfermedades cardiovasculares, como lo demuestra el metaanálisis realizado por Zhang y colaboradores.72
En el COVID-19 se ha visto que las personas portadoras del alelo TNF2 son más propensas a la infección y que el genotipo -308 AA se asocia con un patrón más agresivo de la enfermedad.73
En la tuberculosis pulmonar se ha visto una relación entre el haplotipo HLA-B17 y el SNV -308 G/A. La combinación de HLA-B17 con el alelo FNT2 es un factor de riesgo para la recaída bacteriológica.74
Arachchi y colaboradores encontraron una relación significativa de la SNV -308G/A FNT-α y la infección con el subtipo cag A de H. pylori en pacientes de Sri lanka.75 Aunque no se ha encontrado relación de esta SNV con el cáncer gástrico, la SNV -238G/A se relaciona positivamente, específicamente el genotipo -238GG en poblaciones asiáticas.76 Así mismo, Li y colaboradores encontraron que las SNV −238G/A y −308 G/A se relacionan con la susceptibilidad al cáncer de cérvix en habitantes de China.77
Las variantes −238G/A, −308G/A y −1031T/C se relacionan estrechamente con la susceptibilidad a desarrollar sepsis bacteriana78 y enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoidea,79 lupus eritematoso sistémico80 y artritis psoriásica,47 entre otros padecimientos.
Discusión
En el genoma humano existen miles de SNV que contribuyen directamente a la diversidad estructural de la genética humana. Por otra parte, la localización de las SNV en el gen determina el posible impacto en la función del gen. Las SNV presentes en regiones codificadoras (exones) por lo general alteran la conformación primaria de la proteína, mientras que las variantes generadas en las regiones intrónicas y en los promotores afectan la estabilidad en las velocidades de la traducción sin alterar el fenotipo de un individuo. En algunas ocasiones, bajo condiciones ambientales determinadas, las variaciones genéticas pueden afectar la función génica e influenciar así la susceptibilidad de padecer una enfermedad.
En el ser humano, la mayoría de los genes de las citocinas son polimórficos y esta variabilidad en sus genes determina la complejidad y diversidad de las respuestas individuales frente a la enfermedad.
Varios de las SNV detectadas en los genes que codifican para citocinas que regulan procesos inflamatorios se encuentran principalmente en las regiones promotoras. Estas SNV influyen en la expresión y producción diferencial de las citocinas y desempeñan un papel crucial en la patogenia y la predisposición a sufrir ciertas enfermedades. Es interesante observar que los estudios de variantes detectadas en genes que codifican para las IL-1, IL-8, IL-18 y el FNT-α se asocian positivamente con la predisposición a desarrollar enfermedades metabólicas entre las que se destacan la obesidad y las enfermedades cardiovasculares. La susceptibilidad a padecer enfermedades malignas y autoinmunes se asocia con variantes genéticas en los genes que codifican para las IL-1β, IL-8, IL-10, IL-17, IL18, IL-22 Y FNT-α.
En el caso de las enfermedades infecciosas, se destacan SNV en los genes de la IL-8 y el FNT-α con la susceptibilidad a la infección por H. pylori.
Existen ciertas SNV detectadas en los genes de la IL-6 y FNT-α que se relacionan con la severidad del COVID-19 y algunas otras en los genes de las IL-10 y IL-18 que tienen efecto directo en las complicaciones debidas a la leishmaniasis.
Se observa también un efecto diferencial de las variantes genéticas según las características étnicas. La SNV 511T/C de la IL-1β representa un riesgo de infección por H. pylori en poblaciones chinas y desarrollo de la enfermedad de Graves en individuos caucásicos, mientras que el SNV -251 A/T se relaciona con susceptibilidad al cáncer gástrico en la población coreana y con cáncer de mama en mujeres iraníes.
Sin embargo, en el estudio de la susceptibilidad genética al desarrollo de enfermedades no sólo se debe dar importancia a las SNV individuales, sino también a los haplotipos, que son el conjunto de SNV que se encuentran lo largo de un mismo cromosoma y que se heredan como un patrón único. El empleo de haplotipos nos permite hacer estudios de asociación e identificar SNV que pueden ser causantes de alguna enfermedad o estar relacionadas con distintas enfermedades. También, mediante análisis de ligamiento genético o estudios de asociación, se pueden emplear ciertas SNV para detectar en forma indirecta otras variantes genéticas implicadas con el desarrollo de una enfermedad en particular.
Finalmente, a pesar de que se ha avanzado en el estudio de las SNV con el desarrollo de ciertas enfermedades, su aplicación a la práctica clínica ha sido lenta, esto se debe posiblemente a los complejos procesos que influyen en el desarrollo de una enfermedad. La genética por sí sola no puede explicar la variabilidad interindividual que existe en la respuesta fisiológica que desencadena la enfermedad, es por ello que se deben considerar factores no genómicos y ambientales para lograr un mejor enfoque. Además, otra limitación la constituye la escasa información que existe sobre los perfiles genéticos individuales y grupales de las poblaciones humanas del mundo, particularmente en América
Latina, África y regiones de Asia, lo que dificulta la extrapolación directa de las SNV encontradas en otros grupos étnicos, sobre todo de países desarrollados.
