En los últimos 15 años se han desarrollado terapias y esquemas terapéuticos para inducir la remisión a la gran mayoría de enfermedades reumatológicas. La mejoría clínica lograda se consigue a expensas de una inmunosupresión más agresiva y específica. La principal causa de muerte de las enfermedades autoinmunes, en los primeros 5 años de evolución, es la infección secundaria a la inmunosupresión.
Durante años, los registros internacionales han recabado las complicaciones del uso de estas nuevas armas terapéuticas. En nuestro país, no se cuenta con bases de datos que permitan identificar los riesgos inherentes a la población. Sin embargo, la información de otros países posibilita tomar las medidas necesarias para reducir al mínimo los riesgos y efectos secundarios de las terapias biológicas.
Actualmente se dispone de varias terapias biológicas autorizadas en el país, y de uso institucional en la Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS), con indicaciones para la artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y artritis idiopática juvenil. Entre estas se incluyen: infliximab, etanercept, adalimumab, rituximab y tocilizumab.
La gestión del riesgo en el uso de medicamentos es una parte muy significativa de la farmacovigilancia, la cual se puede definir como la actividad de salud pública que tiene por objetivos la identificación, la cuantificación, la evaluación y la prevención de los riesgos de los medicamentos, una vez comercializados y utilizados en los pacientes.
En los últimos años, con el uso de las terapias biológicas y fármacos como la ciclofosfamida, micofenolato de mofetilo, tacrolimus, entre otros, se ha identificado una serie de riesgos asociados a estos. Algunos son riesgos identificados como importantes, es decir, aquellos en los que existe una evidencia adecuada de la asociación con el medicamento, y son muy relevantes para la salud del paciente, como por ejemplo: la alta incidencia de reactivación de tuberculosis con el uso de anticuerpos anti-factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), o el aumento en la incidencia de herpes zoster asociada a tofacinib, según se describe en los estudios de aprobación. Otros son riesgos potenciales importantes, como: neutropenias, infecciones por agentes infecciosos oportunistas, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades desmielinizantes y cáncer. También conviene indicar que no se dispone de información relevante suficiente para muchos de estos anticuerpos monoclonales en algunos casos concretos, como en las denominadas situaciones especiales (embarazo y lactancia).
El uso de las terapias biológicas, en pacientes con antecedentes de infecciones de repetición o con alto riesgo de desarrollar una infección, es poco recomendable, o requiere una evaluación adecuada del riesgo contra el beneficio esperado, y una máxima vigilancia. También se tiene claramente establecido que no se debe comenzar un tratamiento con estos anticuerpos si existe una infección activa, sistémica o localizada.
Ante el aumento de la población inmigrante, y de acuerdo con su procedencia geográfica, se recomienda valorar la posible reactivación de infecciones poco habituales en el entorno, pero prevalentes en su lugar de origen.
La evidencia científica actual establece que es obligatorio excluir en todo paciente que vaya a iniciar terapia biológica, la presencia de tuberculosis (TB) activa, o contacto reciente con enfermos con TB, así como investigar la posibilidad de infección tuberculosa latente. Para ello se recomienda recoger en la historia clínica los antecedentes de TB y contactos recientes con pacientes con TB, y que se realice una radiografía de tórax para descartar TB activa o signos radiográficos concordantes con una infección tuberculosa antigua, así como una prueba cutánea de la tuberculosis (PPD), para evaluar por infección latente.
Antes de empezar un tratamiento biológico se debe tener en cuenta la historia de tumores neoplasias malignas. Cuando existe un antecedente de cáncer sólido conviene valorar su biología y comportamiento, discutiendo con el oncólogo y con el paciente sobre el riesgo de recidiva. No se recomienda el uso de terapia biológica en pacientes con antecedentes de enfermedad linfoproliferativa.
Luego de analizar toda la información científica sobre los riesgos relacionados con la terapia inmunosupresora en general, y con agentes biológicos en forma específica, se decidió protocolizar la evaluación y manejo que se debe brindar a los casos, previos a la prescripción de estas.
El objetivo del presente trabajo fue elaborar un documento de consenso entre los servicios de Infectología, Inmunología y Reumatología, que permita unificar criterios con respecto al manejo previo a la inmunosupresión terapéutica farmacológica, y así optimizar los recursos de las diferentes especialidades para disminuir la morbimortalidad de los pacientes que reciben estas terapias. Contar con un documento de consenso permitirá minimizar los efectos secundarios, el riesgo de infecciones y mejorar la acción terapéutica con mayores oportunidades de remisión y una más adecuada utilización del recurso institucional.
Metodología
Se revisó la bibliografía indexada y los registros internacionales Corona y Biobadaser. Se utilizó la metodología CASPe (critical appraisal skills programme, España, por sus siglas en inglés o Programa de habilidades de lectura crítica; http://www. redcaspe.org/ homecasp.asp), que es un programa creado por el Instituto de Ciencias de la Salud de Oxford (Universidad de Oxford y NHS R&D) para ayudar a los “decisores” del Servicio de Salud del Reino Unido, a adquirir habilidades en la búsqueda de información y en lectura crítica de la literatura científica en salud.
Luego, cuatro reumatólogos del Servicio de Reumatología del Hospital México, con base en la revisión bibliográfica y de acuerdo con su experiencia clínica, elaboraron los enunciados fundamentales del protocolo, los cuales fueron revisados y optimizados por todos los miembros del Servicio de Reumatología. Por último, los enunciados fueron aprobados con una votación superior al 80% de los miembros presentes de los servicios de Infectología, Inmunología y Reumatología.
Protocolo de manejo previo a uso de inmunosupresión y terapias biológicas
Los siguientes son los postulados discutidos y aprobados por un 80% de los participantes en la evaluación, y que constituyen el protocolo de manejo previo al uso de terapia.
En los pacientes que van a usar terapias biológicas o inmunosupresión se deben aplicar los siguientes pasos:
1. Historia clínica y examen físico: realizar en las citas previas y consignar claramente los siguientes datos: antecedentes de infecciones a repetición, historia de citopenias, cáncer, historia de enfermedad desmielinizante, insuficiencia cardiaca congestiva clase III o IV (por clínica y solicitar ecocardiograma para corroboración), presencia de tos y expectoración por 2 semanas (sintomático respiratorio), cualquier dato de infección activa. En las mujeres, anotar la fecha del último periodo menstrual.
2. Educación para el paciente: se debe brindar información a todos los pacientes sobre de la enfermedad, su tratamiento, riesgos y beneficios, y las responsabilidades que el uso de los tratamientos conllevan.
3. Mujeres: Todas las mujeres en edad reproductiva deben recibir consejería preconcepcional en la consulta reumatológica de embarazo con riesgo.
4. Laboratorios: solicitar y anotar los resultados de los siguientes exámenes de laboratorio:
a. Hemograma completo
b. Velocidad de eritrosedimentación y proteína C reactiva
c. Nitrógeno ureico y creatinina
d. Examen general de orina
e. Transaminasas y fosfatasa alcalina
f. Perfil lipídico
g. Glicemia
h. Prueba percutánea de derivado proteico purificado (PPD)
i. Subunidad beta de gonadotrofina coriónica humana (β-hCG), en toda mujer en edad reproductiva.
5. PPD: solicitar una prueba de PPD a todos los pacientes antes del inicio de tratamiento; según el resultado se tomarán las siguientes conductas, si:
a. PPD ≥ 5 mm, debe recibir tratamiento con Isoniacida 300 mg vía oral por día por 6 meses, y esperar al menos 1 mes antes del inicio de la terapia inmunosupresora.
b. PPD ≥ 5 mm, en pacientes que requieren terapia biológica en forma inmediata, recibir tratamiento con Isoniacida 300 mg vía oral por día y Rifampicina 300 mg por día por 3 meses. El paciente puede recibir el tratamiento biológico en forma inmediata.
6. Radiografía de tórax: solicitar y valorar en todos los pacientes previo al inicio del tratamiento.
7. Esputos por bacilos ácido alcohol resistentes: solicitar en todos los pacientes sintomáticos respiratorios.
8. Serología y pruebas virales:
a. Virus de inmunodeficiencia humana
Si el resultado de la prueba es positivo, no se iniciará terapia biológica hasta que el paciente no sea valorado por la clínica de VIH, se hayan realizado los estudios de estadiaje y el caso sea contrarreferido al Servicio de Reumatología.
b. Hepatitis C y hepatitis B
Si el resultado de la prueba es positivo, no se iniciará terapia biológica hasta ser valorado por el Servicio de Gastroenterología y contrarreferido al de Reumatología.
c. Citomegalovirus: se solicitará serología y carga viral por citomegalovirus
d. Epstein-Barr virus
e. Parvovirus B19
9. Vacunación: se revisará el esquema de vacunación a todos los pacientes. A quienes no porten el carné de vacunación se les solicitará anticuerpos vacunales de sarampión, rubeola, tétanos, IgG de hepatitis A, antiHBs y serología por varicela zoster.
a. A todos los pacientes se les solicitará completar el esquema de vacunación siguiendo las recomendaciones del Programa Nacional de Vacunación.
b. Todos los pacientes recibirán vacuna de influenza en forma anual.
c. Vacuna contra neumococo:
i. Vacuna conjugada contra neumococo 13 valente (PCV13): se colocará a todos los pacientes que nunca hayan recibido una vacuna contra neumococo o tengan más de un año de haber recibido la vacuna polisacárida 23 valente para neumococo (PPSV23). Al menos ocho semanas después de recibir la PCV13, los pacientes recibirán una dosis de PPSV23.
10. Antiparasitarios: todo paciente, previo a la inducción al uso de terapias biológicas o inmunosupresión, recibirá albendazol 400 mg por día por 5 días, e Ivermectina 12 mg inmediatamente y, a los 8 días. Además, todos los pacientes serán tamizados por enfermedad parasitaria cada 6 meses.
11. Consultas de seguimiento: los pacientes tratados con terapias biológicas o inmunosupresión contarán con los siguientes laboratorios para su adecuada valoración en sus citas de seguimiento médico:
a. Hemograma
b. Velocidad de eritrosedimentación y proteína C reactiva
c. Nitrógeno ureico y creatinina
d. Examen general de orina
e. Transaminasas y fosfatasa alcalina
f. Perfil lipídico
g. Glicemia.
Conclusión
El presente es un protocolo que tiene como objetivo unificar el abordaje de los pacientes candidatos a inmunosupresión farmacológica para reducir el riesgo de infecciones y neoplasias.
Fue concebido con base en la bibliografía consultada y en la experiencia de los médicos asistentes de los diferentes servicios involucrados con estos pacientes.
Las medidas recomendadas buscan detectar y prevenir los agentes infecciosos que suelen tener mayor repercusión durante la inmunosupresión farmacológica, a saber: Mycobacterium tuberculosis, citomegalovius, hepatitis B y hepatitis C.
Se espera que la aplicación de esta guía beneficie a los pacientes que requieren recibir terapias inmunosupresoras, y contribuya a disminuir su morbimortalidad.