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En los últimos años ha habido un incremento de patógenos gram negativos productores de β-lactamasas, lo cual ha contribuido como factor muy importante de resistencia a los antibióticos β-lactámicos. Hay un grupo de β-lactamasas de espectro ampliado (BLEA) que tiene el mecanismo de resistencia capaz de hidrolizar y causar resistencia a varios antibióticos, tales como: β-lactámicos nuevos, incluidas cefalosporinas de tercera generación de amplio espectro (ceftriaxona, cefotaxime, ceftazidime) y monobactámicos (aztreonam).1 Usualmente, estas cepas también expresan corresistencia a cefamicinas, fluorquinolonas, aminoglucósidos, tetraciclinas y trimetroprim/ sulfametoxazol, lo cual dificulta aún más el tratamiento.2 Este tipo de patógenos representan la causa de poca respuesta terapéutica a cefalosporinas usadas de manera idónea, y conllevan serias consecuencias de morbilidad y mortalidad.3
En las últimas dos décadas, los bacilos gram negativos de esta familia que expresan BLEA son, principalmente: Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli y Proteus mirabilis.4
Klebsiella pneumoniae productora de BLEA (KPBLEA+) representa un serio problema emergente. La prevalencia a nivel mundial varía en las diferentes regiones geográficas, la mayoría adquiridas nosocomialmente, y con tasas entre el 7,5 y el 44%.5 La tasa de KPBLEA+ ha sido del 44 % en Latinoamérica, del 22,4% en Asia / Pacífico Oeste, del 13,3% en Europa, y del 7,5% en los Estados Unidos.6,7Una fuente de datos llamada TEST, de 22 países europeos, en 2004-2007, de 515 aislamientos de Klebsiella pneumoniae, documentó que la expresión de BLEA fue del 15,5%, siendo más alta en Grecia y más bajo en Dinamarca.8
La mayoría de las infecciones causadas por Klebsiella son adquiridas nosocomialmente y ocurren en pacientes con condiciones debilitantes.9,10Usualmente son infecciones respiratorias, urinarias, intrabdominales y bacteremias.11,12Otras infecciones descritas son: infecciones de heridas, infecciones de dispositivos intravasculares o invasivos, infecciones del conducto biliar, abscesos hepáticos, peritonitis, meningitis, mionecrosis y celulitis crepitante.13,14En la actualidad hay brotes de casos esporádicos y epidémicos.15
Las bacteremias por estas cepas se asocian a mayor falla terapeútica y mayor mortalidad. Algunos estudios reportan mortalidad del 14% para las bacteremias por Klebsiella pneumoniae no productora de BLEA (KPBLEA-) y del 68% para las bacteremias por KPBLEA+.16
Los factores de riesgo usuales son el aumento de la estancia hospitalaria y en las unidades de cuidado intensivo, enfermedades más severas, presencia de catéteres, procedimientos invasivos y quirúrgicos, terapia de reemplazo renal, soporte ventilatorio, y el uso de β- lactámicos y fluorquinolonas.17
En el estudio el objetivo principal fue determinar la asociación entre el sitio de infección de origen por KPBLEA- o KPBLEA+ y el desarrollo de bacteremia. Además, se determinó los sitios más frecuentes de infección, los factores de riesgo para adquirir la infección, la expresión de BLEA, el desarrollo de bacteremia y la letalidad asociada a la bacteremia.
Métodos
Se realizó un estudio observacional retrospectivo, que tomó a los pacientes ingresados al Hospital México entre enero de 2008 y diciembre de 2011, con bacteremia por Klebsiella pneumoniae. Para ser incluidos en el estudio, los pacientes debían cumplir los siguientes criterios de inclusión: población adulta de 18 - 85 años, pacientes de patología quirúrgica, médica, gineco-obstetra, de emergencia, de cuidado crítico, sin excepción de género, etnia, país de procedencia o nacionalidad.
Se excluyeron los expedientes que presentaran información incompleta, de población pediátrica, y de población geriátrica de más de 85 años. El protocolo de estudio cumplió con los requerimientos del Comité Ético-Científico del Hospital México.
Figura 1: Casos de bacteremia por Klebsiella pneumoniae, reportados en el Hospital México, entre 2008 y 2011, tanto para K. pneumoniae BLEA (+) como K. pneumoniae en general.
Se tabularon las características clínicas de los pacientes, las comorbilidades, las invasiones, los antibióticos recibidos, las velocidades de crecimiento, los laboratorios relevantes, los marcadores de severidad clínica, y la letalidad a los 30 días.
Todos los análisis se realizaron con base en la comparación de los grupos establecidos.
Tras la recolección de datos se procedió a describir las variables estudiadas utilizando estadística descriptiva, medidas de tendencia central y dispersión para las variables cuantitativas, y distribuciones de frecuencia absoluta y relativa para las variables cualitativas. Además, se calculó intervalos de confianza al 95% para la comparación entre los grupos estudiados. Se realizó un análisis multivariado por medio de un modelo no condicional de regresión logística, para establecer los posibles factores que más predispusieron a presentar una KPBLEA+, incluyendo las variables de significancia estadística. Para la valoración de la sobrevida a los 30 días, se elaboró un análisis multivariado por medio de un modelo de regresión de Cox, tomando como variable principal la presencia de BLEA e incluyendo a las demás variables según su nivel de significancia. Se utilizó gráficas de Kaplan Meier para comparar sobrevida entre KPBLEA- y KPBLEA+, y según los tipos de tratamiento adecuado, inadecuado y reajustado.
Se utilizó los programas Microsoft Excell actualizado y SPSS, versión 18.
Resultados
En el periodo comprendido entre 2008 y 2011, hubo 191 pacientes que hicieron en total 286 bacteremias por Klebsiella pneumoniae. Entre estas se detectaron 118 casos de bacteremia por Klebsiella pneumoniae, un 56% KPBLEA- y un 44% KPBLEA+, para una relación prácticamente de uno a uno. De las bacteremias que sí se recolectaron, una muestra no significativa correspondía a bacteremias en diferentes internamientos de un mismo paciente o en un mismo internamiento de manera reincidente. La gran mayoría de la muestra correspondía a bacteremias por primera vez (Figura 1).
La incidencia acumulada para el periodo estudiado fue en promedio de 1,0 por cada 1000 admisiones, muy semejante para ambos grupos. Si se observó un aumento de la incidencia acumulada en 2009, luego un descenso en 2010, y posteriormente, un nuevo incremento en 2011, para un cambio estadísticamente significativo (Figura 2).
Con respecto a las variables estudiadas, la mayoría de los pacientes se encontraban internados en el servicio de Medicina Interna, en promedio con edades cercanas a los 50 años, todos febriles, con leucocitosis más desviación izquierda, con aumento de reactantes de fase aguda tipo PCR y procalcitonina, y con velocidades de crecimiento rápidas. En cuanto al sitio de origen de la infección, en la mayoría de los pacientes no fue posible identificarlo. De la estancia promedio de los pacientes desde el ingreso hasta el momento de la toma del hemocultivo, esta fue mayor para KPBLEA+.
Entre las comorbilidades más frecuentes estuvieron la anemia, la inmunosupresión, la hipertensión arterial, la insuficiencia renal, la neutropenia y las neoplasias hematológicas. En relación con el índice de comorbilidad de Charlson, se observó que los pacientes en forma general presentaban una baja comorbilidad y que los pacientes con KPBLEA+ mostraban valores menores a este índice, diferencia que resultó estadísticamente significativa (p: 0,008). En cuanto a los scores de SOFA y ODIN, prácticamente no hubo diferencia entre los pacientes para cada tipo de Klebsiella (Cuadro 1).
Cuadro 1: Variables analizadas en los pacientes con hemocultivos positivos por Klebsiella pneumoniae, según la presencia de BLEA, Hospital México 2008 - 2011
Entre los factores de riesgo más frecuentes en los pacientes estuvieron: la presencia de catéter venoso central, de sonda foley y de sonda nasogástrica, la infección previa en los últimos 30 días, la infección concomitante y la cirugía previa, factores que fueron prácticamente los mismos cuando se analizaban a los pacientes según el tipo de Klebsiella. Las cirugías más frecuentes fueron la abdominal, seguida de la ortopédica. No se logró establecer una diferencia significativa entre el promedio de días de los distintos dispositivos analizados y el tipo de Klebsiella (Cuadro 2).
Uno de los factores estudiados en estos pacientes fue el tratamiento previo recibido. En orden de frecuencia, los tres tipos de antibióticos más comunes fueron las cefalosporinas, los aminoglucósidos y las penicilinas. Para las cefalosporinas, los pacientes con KPBLEA+ recibieron de 5 a 6 días más de tratamiento, siendo una diferencia estadísticamente significativa (IC95%: 1,9 - 9,3%, p: 0,004) (Cuadro 2). Para los otros antibióticos, los tiempos de tratamiento fueron muy similares y la diferencia no fue significativa.
Al describir el tipo de tratamiento recibido por los pacientes, este se clasificó como adecuado, si el antibiótico indicado poseía actividad sobre el germen; reajustado, si inicialmente el tratamiento era inadecuado y luego se indicó el correcto, e inadecuado si el antibiótico no tenía actividad sobre el germen.
Se obtuvo que a los pacientes con bacteremia por KPBLEA- se les indicó un tratamiento útil más frecuente (86%, IC95%: 76,5 -93,1%) que a aquellos con una KPBLEA+ (52%, IC95%: 36,6 -63,4%) (Cuadro 2).
De los factores encontrados que predisponen más a presentar una KPBLEA+, se encontró que este riesgo se aumentaba por las siguientes razones: haber tenido una infección previa por Klebsiella, presentar una infección por Klebsiella concomitante con la bacteremia, haber usado cefalosporinas, haber padecido anemia, y tener colocada una sonda foley (IC95%: 1,1-12,3%).
Por el contrario, la presencia de inmunosupresión disminuyó esta probabilidad en un 70% y favoreció la presencia de una infección por KPBLEA- (Cuadro 3).
En cuanto a la evolución de los pacientes, los sujetos con KPBLEA+ desarrollaron con mayor frecuencia sepsis severa y shock séptico, pero los pacientes con KPBLEA- mostraron mayor letalidad. Lo anterior se confirma en la estimación de sobrevida a los 30 días de Kaplan - Meier, donde se observa que los pacientes con KPBLEA+ tuvieron una mejor sobrevida a lo largo del periodo estudiado (Figura 3). A pesar de esto, no se logró establecer que estas diferencias fueran estadísticamente significativas, y la presencia de BLEA no incrementó la probabilidad de fallecer.
Figura 3: Estimación de Kaplan-Meier para la sobrevida a 30 días, de los pacientes con hemocultivos positivos por Klebsiella pneumoniae, según la presencia de BLEA, Hospital México, 2008 - 2011
Cuadro 2: Variables analizadas en los pacientes con hemocultivos positivos por Klebsiella pneumoniae, según la presencia de BLEA, Hospital México, 2008 - 2011
Ahora bien, de los demás factores estudiados, la neutropenia, la insuficiencia renal, la presencia de sonda Foley y la indicación de un tratamiento inadecuado, sí incrementaron la letalidad (IC95%:1,1-39,8%) (Cuadro 4). También, cuando se valoró la sobrevida, en función del tipo de tratamiento, se encontró que los pacientes con tratamiento adecuado presentaron una mayor sobrevida a diferencia de los pacientes con tratamiento inadecuado (Figura 4).
Discusión
Nuestro estudio demuestra el comportamiento de un gérmen emergente como Klebsiella pneumoniae en el Hospital México. Buscamos establecer un precedente epidemiológico que sirva de manera comparativa para futuros estudios de nuestro hospital.
El cambio en la incidencia observada podría significar que algo sucedió en 2010, que hizo que la incidencia disminuyera y que no se mantuviera. Esto hay que analizarlo con cautela, porque los pacientes que hicieron bacteremia en 2010 representaron el 35% de la población total, y solo se pudo obtener información del 25%. Esta disminución en la incidencia solo puede reflejar la falta de información recolectada. Sin embargo, sí se reportó una incidencia acumulada dentro del rango de tasa documentada a nivel mundial.
En alusión a las variables del leucograma y marcadores inflamatorios, estas reflejan que ante la presencia de bacteremia, el paciente manifestó una respuesta inflamatoria sistémica, como era de esperar. Si se observa junto a la velocidad de crecimiento promedio de 12,2 h, se infiere que el paciente tenía una alta carga de inóculo a la hora de la bacteremia, lo cual se reflejó en el hecho de que la mayoría de los pacientes hiciera sepsis.
En lo referente a las comorbilidades más frecuentes, estas indican que la mayoría de los pacientes que hicieron bacteremia por KPBLEA- y KPBLEA+, tenían una condición de inmunopatergia de fondo que pudo haberlos predispuesto.
Figura 4: Estimación de Kaplan-Meier para la sobrevida a 30 días, de los pacientes con hemocultivos positivos por Klebsiella pneumoniae, según tipo de tratamiento Hospital México, 2008 - 2011
Cuadro 3: Análisis multivariado de los factores de riesgo asociados a la presencia de KPBLEA+ en los pacientes con hemocultivos positivos por Klebsiella pneumoniae, Hospital México, 2008-2011
Al analizar la información, solo la anemia incrementó la probabilidad de bacteremia por KPBLEA+. El factor anemia es una condición frecuente en los pacientes hospitalizados, usualmente de etiología multifactorial. En este caso la anemia puede reflejarnos un paciente con más estancia hospitalaria, mayor cantidad de comorbilidades, y en mayor riesgo de adquirir una infección por un germen multidrogoresistente.
También se demostró que la neutropenia y la insuficiencia renal incrementó la probabilidad de fallecer. Estos dos últimos factores, asociados a inmunopatergia, sin duda aumentarán la mortalidad en bacteremias, tanto KPBLEA- como KPBLEA+.
Además, sepsis es la principal causa de insuficiencia renal aguda en pacientes críticos, y hasta el 51% de los pacientes en shock séptico hacen insuficiencia renal. Esta conlleva pérdida de la homeostasis metabólica, de fluidos y electrolitos, y se relaciona con el aumento de la mortalidad.
De las invasiones, solo la presencia de sonda foley incrementó la probabilidad de fallecer. Si se toma este hallazgo en paralelo a que la infección más frecuente asociada a bacteremia fue del tracto urinario, y ahora la presencia de sonda foley representa una invasión que puede aumentar la mortalidad, se podría suponer que muchas de estas bacteremias primarias pudieron haber tenido un foco infeccioso oculto a nivel urinario. Esto puede orientar a que muchos de estos pacientes pudieron haber quedado colonizados el tiempo suficiente para luego expresar mecanismos de resistencia tipo BLEA, terminando en infecciones más severas tipo bacteremia. Esto se expone también al notar que el antecedente de infección previa incrementaba la probabilidad de una bacteremia por KBLEA+. Entre otros factores de riesgo, no hay duda de que la cirugía previa es una noxa cruenta que predispone a un paciente a infección por gérmenes como Klebsiella Pneumoniae, y representa una invasión, manipulación y posible contaminación. Cabe mencionar que, llamativamente, variables mencionadas en otras revisiones, como ventilación mecánica asistida, hemodiálisis, y nutrición parenteral, no representaron factores de riesgo frecuentes para el desarrollo de bacteremia.
En alusión a la estancia promedio de los pacientes, se corrobora lo expuesto por la bibliografía, pues entre mayor sea la estancia hospitalaria, mayor es el riesgo de adquirir una bacteremia por KPBLEA+. Con respecto a la exposición previa a antibióticos, como se describe, fue mayor la exposición a β lactámicos en los KPBLEA+. Las cefalosporinas fueron el principal factor de riesgo para la expresión de BLEA. En definitiva, la exposición a cefalosporinas pudo predisponer a la trasferencia vía plásmidos, de mecanismos de resistencia tipo BLEA en bacterias como Klebsiella Pneumoniae, posterior expresión de la BLEA, y asociación a infecciones más severas tipo bacteremia.
Cuadro 4: Análisis multivariado de los factores de riesgo asociados a la letalidad a 30 días, en los pacientes con hemocultivos positivos por Klebsiella pneumoniae, Hospital México, 2008 - 2011
También los sujetos con KPBLEA+ desarrollaron con mayor frecuencia sepsis severa y shock séptico, pero los pacientes con KPBLEA- presentaron una mayor letalidad, sin significancia estadística. Es un dato interesante para analizar, porque fueron los pacientes con KPBLEA+ los que presentaron menores scores de comorbilidad de Charlson, y los que presentaron mayores scores de severidad de Odin y de SOFA. Esto podría significar que a pesar de que los pacientes con KPBLEA+ tuvieron una evolución clínica más tórpida hacia shock séptico, presentaron mayor sobrevida. Probablemente, el mayor número de comorbilidades en los pacientes fue el determinante final en letalidad, y no de manera estricta, la presencia de BLEA. Otro aspecto interesante es que esto podría ser ejemplo de que resistencia no es lo mismo que virulencia. Puede ser que la expresión de mecanismos de resistencia tipo BLEA, represente un mayor gasto metabólico para la bacteria, que sacrifique su virulencia. En consiguiente, las KPBLEA- pueden terminar siendo más virulentas y conllevar a mayor mortalidad.
Finalmente, en alusión al tratamiento antibiótico, el tratamiento adecuado fue una variable determinante para una mayor sobrevida. Con base en estos hallazgos, se deben mejorar las políticas de elección de cobertura antibiótica para los factores de riesgo del paciente, anteponiendo la posibilidad de una infección por un germen multidrogorresistente.
Respecto a las limitaciones del estudio, al ser retrospectivo, solo recolectó la información del 41% de las bacteremias ocurridas durante el periodo investigado. Además, el estudio se limita a ser monocéntrico.
