Virus B e interferón

Actualmente, se dispone de dos tipos de interferón alfa, el simple o estándar y el pegylado.

El interferón alfa-2b estándar (no así el alfa-2a) ha sido aprobado por la FDA desde 1992 para el tratamiento de la infección crónica por virus B antígeno e positivo y negativo. La estrategia del tratamiento del virus B con interferón es el mantener la respuesta mientras el paciente se encuentre en tratamiento y el de lograr una respuesta sostenida una vez finalizado el mismo.

Interferón simple y Hepatitis crónica B antígeno e positivo.

El objetivo del tratamiento en la hepatitis B antígeno e (+) es la pérdida del HBeAg con o sin seroconversión a anti-Hbe, supresión de HBV DNA viral a niveles bajos o indetectables y normalización de los niveles de transaminasas. La dosis recomendada de interferón alfa-2b estándar es de 5 millones de unidades por día o 10 millones tres veces a la semana por cuatro a seis meses. Los resultados de cinco metanálisis han encontrado normalización de las transaminasas en un 25% de los casos, aclaramiento del antígeno e en un 25%, pérdida sostenida del DNA en un 23% y aclaramiento del antígeno de superficie en un 6%.

Los estudios de seguimiento a plazo (2 a 8 años) han encontrado pérdida del antígeno de superficie en un 11.4% de los tratados comparados con el 2.6% de los controles. Existen una serie de factores predictores que incrementan la respuesta al interferón como son: ausencia de inmunosupresión, sexo femenino, corta duración de la enfermedad, adquisición horizontal, historia de hepatitis aguda que ha cursado con ictericia, origen no asiático, niveles altos de ALT (más de dos veces el nivel basal), DNA HBV <100,000 copias /ml, y altos niveles de actividad de la enfermedad por biopsia hepática.

Interferón simple y Hepatitis crónica B antígeno e negativo.

El objetivo del tratamiento de la hepatitis B HBeAg ( - ) incluye suprimir o alcanzar los niveles más bajos posibles de HBV DNA y normalizar las transaminasas. Los pacientes e negativos generalmente requieren tratamiento más prolongado y típicamente progresan a la cirrosis más rápidamente que los e positivos. El umbral del HBV DNA que se utiliza para iniciar tratamiento es más bajo ≥10 (4) copias/ml, ya que el 50% de los casos tienen enfermedad activa cuando los niveles de HBV DNA son <10 (5) copias.

Se prefiere utilizar lamivudina, adefovir o entecavir como drogas de primera línea a los interferones cuando se requiera tratamiento a largo plazo y sobre todo por la baja resistencia al adefovir y al entecavir. Las recaídas son comunes cuando se detiene la terapia oral lo que sugiere que el tratamiento posiblemente deba continuarse a largo plazo, esto aún sin precisarse.

El interferón α-2b para la hepatitis B e (-) se ha recomendado de 5-6 millones tres veces por semana por 12 a 24 meses. Entre el 40 a 90% responden al interferón después de 6 meses de tratamiento, pero del 30 al 90% recaen al suspender el tratamiento y con probabilidad de desarrollar mutantes. La respuesta sostenida después de 12 meses es alrededor del 20 al 25%, a los que se les continúa el tratamiento por otros 12 meses tienen un 32% de posibilidades de perder el antígeno de superficie. En cuanto el seguimiento a largo plazo (media de 6 años) ha mostrado que el 27% de ellos llegan a presentar respuesta bioquímica.

Interferones pegylados y tratamiento del virus b

El interferón alfa es producido de forma biosintética por ingeniería genética, es el producto de un gen interferónico de leucocitos humanos clonado, insertado y expresado en bacterias E.Coli. El interferón pegylado se crea por la unión covalente del interferón estándar o simple al bismonometoxipolietilenglicol. El polietilenglicol es un polímero inerte que al incorporarse al interferón disminuye su aclaramiento aumentando la vida media del medicamento, permitiendo así su administración a una vez a la semana. La estructura del polietilenglicol afecta, directamente, las propiedades farmacológicas del fármaco, más concretamente el tamaño, y la ramificación del grupo PEG (lineal o ramificada de la cadena de polietilenglicol), determinan las propiedades del medicamento, absorción, distribución y eliminación. Por las características de la pegylación se dispone de dos interferones el α-2a (40 kDa) y el α-2b (12 kDa), ambos con diferente farmacocinética (que difieren por sus diferentes tamaños y uniones) misma que no se discutirá por no ser el propósito de esta revisión.

Los interferones pegilados, α-2a y α -2b, por su larga vida media, tienen un impacto sobre los beneficios clínicos comparados con el interferón convencional. El interferón pegylado es razonablemente tolerado en el paciente adulto y menos del 7% de ellos descontinúan la terapia por efectos secundarios. Las reacciones adversas, son las mismas descritas para el interferón simple, la adición de lamivudina a la terapia no altera el perfil de tolerabilidad del interferón. Los efectos adversos comúnmente descritos son pirexia, fatiga, mialgias, cefalea, pérdida de apetito, alopecia, artralgias, diarrea, reacción local en el sitio de inyección y depresión en el 5% de los casos.

Los efectos adversos severos se presentan en similar proporción (2-7%) tanto en los e positivos como negativos, siendo los más serios infecciones asociadas en el 1-2% de los casos y desórdenes tiroideos en menos del 1%.

Las anormalidades de laboratorio se llegan a presentar en el 37% de los pacientes y las más comunes son aumento de ALT, neutropenia y trombocitopenia. La aparición de efectos adversos severos y modificaciones importantes en el conteo de plaquetas o leucocitos pueden obligar a modificar o suspender la dosis.

La Asociación Europea para el estudio de las enfermedades del hígado recomiendan en pacientes portadores de enfermedad crónica e positivo o e negativo sin cirrosis y en quienes tienen niveles de ALT que superan dos veces el nivel basal, el uso de interferón α-2a en pacientes en quienes no esté contraindicado; si está contraindicado o no sea tolerado, debe considerarse el uso de lamivudina, adefovir.

La Asociación Americana para el estudio de enfermedades del Hígado recomiendan interferón α, lamivudina o adeforvir para pacientes e positivos o e negativos con enfermedad hepática crónica compensada con niveles de ALT que también superen dos veces el valor basal.

El tiempo recomendado de tratamiento con interferón es de 6 meses para los e positivos y de 12 meses para los negativos.

Interferón pegylado y Hepatitis crónica B antígeno e positivo

La hepatitis crónica B HBeAg positiva se caracteriza por altos niveles de viremia y un aumento persistente o intermitente de ALT. Con el desarrollo del interferón pegylado el manejo de la hepatitis B ha cambiado, obteniéndose mejores respuestas sostenidas tras el tratamiento en comparación con el interferón tradicional y/o el uso de análogos nucleósidos. Los diferentes estudios clínicos realizados hasta ahora, han demostrado mejores respuestas sostenidas tras el tratamiento del virus B con interferón pegylado en comparación con los pacientes que recibieron interferón alfa tradicional. El perfil farmacocinético del interferón pegylado permite que las concentraciones del fármaco se mantengan constantes durante la semana de intervalo de su administración logrando mejores respuestas.

A la fecha, el estudio multinacional fase III de 814 pacientes y publicado en Hepatology del 2004 es el mayor estudio ramdomizado en el que se evalúa la eficacia y seguridad del interferón pegylado alfa-2a más placebo, vs interferón pegylado más lamivudina vs lamivudina sola, los tres grupos de pacientes mostraron características similares en cuanto a edad, peso, origen y niveles de ALT; el tratamiento se dio durante 48 semanas con seguimiento por 24 semanas más (semana 72).

Con el interferón en monoterapia se logró seroconversión sostenida a anti HBe en el 32% de los casos a la semana 72 (comparado con el 25% del interferón simple), del 27% del interferón con lamivudina y del 19% de lamivudina sola, esto demuestra que la combinación de interferón más lamivudina no es superior a interferón solo en cuanto a seroconversión; en los pacientes con niveles de ALT menores de dos veces el valor basal no se recomienda llevar a cabo tratamiento. En tanto que la caída sostenida del HBV DNA <100,000 copias/ml (respuesta virológica) fue del 34% en el grupo de terapia combinada interferón y lamivudina, del 32% de interferón monoterapia (diferencia no significativa) vs 27% de lamivudina sola, sin embargo, la supresión del HBV DNA no mejora la seroconversión. En cuanto a la seroconversión a anti HBs esta fue del 3% en el grupo de terapia combinada, con interferón monoterapia en el 4% y 0% de lamivudina. Con respecto a la normalización de transaminasas se logró en 39% con interferón solo vs 41% interferón combinado (sin diferencia significativa) y del 28% con lamivudina.

La mejoría en los rangos de respuesta y de respuesta sostenida con el uso del interferón pegylado, hace que esta forma de interferón sea vista como una fuerte opción en el manejo de los pacientes e positivos; siendo superior al interferón simple, a la terapia combinada y más aún al uso de lamivudina.

En otro estudio comparativo de interferón pegylado α2a versus interferón simple y publicado en el J. Viral Hepatology del 2003, en el que se buscaba como puntos finales, pérdida del HBeAg, normalización de transaminasas y disminución del HBV DNA a <500,000 copias/ml, la respuesta combinada (DNA <500,000 copias/ml, normalización de ALT y pérdida del antígeno e), para los que recibieron interferon pegylado fue del 24% comparados con el 12% de los que recibieron interferón simple. La dosis óptima de interferón fue de 180 ug/semana la cual se asoció a un 28% de respuesta combinada y de un 33% de seroconversión. Con el interferón pegylado se logró una rápida disminución cuantitativa del HBeAg comparado con el interferón convencional y una marcada disminución del HBV DNA.

Incluso en pacientes difíciles de tratar llámese aquellos con ALT <2 veces su valor basal y con alta carga viral >10 (8.5) por ml presentaron pérdida del HBeAg en un 44% comparado con el 17% de los que recibieron interferón simple, en relación a los genotipos se ha encontrado que el genotipo B responde mejor al interferón pegylado que el genotipo C, y ambos genotipos B y C responden mejor con el interferón pegylado que con interferón convencional. En relación a la elevación de ALT, se ha encontrado que los aumentos durante el tratamiento no se relacionan a respuesta al tratamiento.