La mitocondria juega un rol central en el mantenimiento del metabolismo del cardiomicito durante los fenómenos de isquemia y reperfusión. Esta "cardioprotección" parece estar ligada a la apertura de canales de potasio dependientes de ATP en la membrana mitocondrial, la que evita la apertura del poro transicional de permeabilidad (MPTP), la sobrecarga de calcio y la pérdida del volumen del espacio intermembrana mitocondrial, previniendo la muerte celular por necrosis o apoptosis.

Diversos estudios clínicos sustentan el uso prometedor de fármacos que abren estos canales de potasio y que podrían ser una nueva arma terapéutica contra la enfermedad isquémica y sus consecuencias.

Palabras clave: Preacondicionamiento isquémico; canales de potasio mitocondriales y sarcolémicos; sobrecarga de calcio; estrés oxidativo; apoptosis, poro transicional de permeabilidad mitocondrial.

Mitochondrial ATP-sensitive potassium channels play an important role preventing necrotic cell death and apoptsis during ischaemia/reperfusion fenomena by mean of preventing mitochondrial permeability transition pore (MPTP) opening, intracellular calcium overload and loss of mitochondrial intermembrane space.

There is clinical evidence of beneficial effects of a group of drugs called potassium channel openers that colud be a new therapeutic tool against cardiac ischaemic disease and its consequences.

Hasta la fecha el tratamiento de la enfermedad cardíaca de origen isquémico se ha centrado en prevenir el daño isquémico, incrementando el aporte de oxígeno hacia el área miocárdica en peligro o disminuyendo el consumo de oxígeno del miocito cardíaco.

Igualmente, desde hace muchos años atrás se sabe que la exposición de miocitos a breves eventos isquémicos reiteradamente, produce protección contra posteriores eventos de isquemia más duraderos, proceso denominado preacondicionamiento isquémico ⁽¹⁾ .

Actualmente, el interés científico se concentra en buscar los mecanismos celulares involucrados en la cardioprotección ante eventos de isquemia/reperfusión, entre los cuales los canales de potasio sensibles a ATP (K _ATP ) parecen tener un rol central ^(1-3) .

En este artículo se revisan conceptos de fisiología celular y molecular relacionados al rol de los K _ATP en la defensa isquémica miocárdica.

El potasio (K ⁺ ) es el segundo catión más abundante del organismo. Un adulto de 70 Kg contiene cerca de 4200 mEq de potasio o cerca de 50 mEq/Kg en el varón y de 40 mEq/Kg en la mujer, tomando en cuenta el ajuste por adipocidad y masa corporal. El contenido de K ⁺ del organismo declina con la edad en cerca de 2 mEq/Kg por cada 10 años por la disminución de la masa muscular.

Aproximadamente, el 98% del K ⁺ se encuentra en el líquido intracelular, con una concentración de 150 mEq/L , mientras que fuera de las células es de 4 mEq/L, con un estrecho rango de normalidad entre 3,5 a 5,5 mEq/L.

La cantidad ingerida de K ⁺ en países occidentales es de casi 50 a 100 mEq/día o más o menos 0,7 a 1,3 mEq/Kg de peso corporal por día. Por ejemplo, en una persona que consume 80 mEq en un día, el riñón se encargará de excretar 70 mEq, el tracto gastrointestinal 9 mEq y la piel alrededor de 1 mEq.

Los canales iónicos presentan tres propiedades esenciales:

1) Un túnel central o poro a través del cual fluyen iones con respecto a su gradiente electroquímico.

2) Un filtro de selectividad, el cual dicta a cuál ión se le permitirá el paso a través del poro, denominado región P

3) Una estructura que ejerce la función de compuerta controlando la probabilidad conformacional de apertura y cierre del canal y por lo tanto, la permeabilidad de dicha proteína ^(4,5,6,7).

Los canales de potasio están compuestos por subunidades alfa y beta. La responsable de la conducción de iones a través de la bicapa lipídica es la subunidad alfa. Dependiendo de su topología y del número de regiones P (poro de selectividad) se ha establecido una clasificación de los canales de potasio ^(4,7,8).

Así por ejemplo, los canales de potasio que aumentan o disminuyen su permeabilidad dependiendo del voltaje transmembrana, presentan seis segmentos transmembrana (TM) y un poro (1 P) y se denominan canales de K ⁺ dependientes de voltaje (Kv, figura 1, A); los que presentan 2 TM-1P, son canales que permiten el paso del potasio hacia el intracelular cuando la membrana plasmática se encuentra a un voltaje más negativo que su potencial de equilibrio y se encuentran cerrados a potenciales más positivos, por lo que se denominan, canales de potasio rectificadores hacia adentro (Kir, K inwardly rectifyer) ^{(7,9,10,11,12,13)} .

Cada una de estas familias de canales de potasio puede a su vez presentar subfamilias, dependiendo de la electrofisiología del canal o del ligando que medie la apertura de tales proteínas, cuadro 1.

 
Dentro de los canales rectificadores hacia adentro se encuentran dos subfamilias importantes en la fisiología cardíaca: 1) los canales de K regulados por proteínas G, que son activados por los receptores muscarínicos M₃ (K_Ach ) y 2) los canales de K sensibles a ATP (K_ATP ), éstas últimas objeto central de la revisión ^(7,9,10,13).

La función de los K _ATP es más conocida en las células pancreáticas beta, en donde acoplan cambios en la excitabilidad eléctrica de la membrana plasmática y la liberación de insulina, en relación a la concentración sanguínea de glucosa. Sin embargo, también se han visto involucrados en la protección neural en los eventos isquémicos y en la epilepsia, regulación del tono vascular (por ejemplo, en la hipertensión arterial pulmonar y sistémica), recaptura de glucosa en el músculo esquelético y protección contra la isquemia del miocito cardíaco, tema de esta revisión ⁽¹⁰⁾ .

Estas propiedades derivan de la habilidad de los canales de K_ATP de acoplar el metabolismo celular a la actividad eléctrica, detectando cambios en el citosol de los niveles de ATP, y de adenosina difosfato (Mg-ADP), funcionando el ATP como un bloqueador del canal, y el Mg-ADP como un activador o promotor de su apertura ^(10,11).

El poro de los canales de potasio es un tetrámero y debido a que los Kir son 2 TM-1P, cuatro de estas unidades se unen para formar el poro, denominadas a nivel cardíaco Kir 6.2 y Kir 6.1. Además, hay otra proteína denominada receptor de sulfonilurea (SUR, sulphonylurea receptor, figura 1,B ⁽¹⁵⁾ )

que regula la apertura o cierre del poro Kir 6.2 ó Kir 6.1: el ATP inhibe el canal ya que éste se une a la subunidad Kir 6, mientras que el Mg-ADP lo activa a través de su interacción con la subunidad SUR ^{(10,11,12,13,14)}.

Las mitocondrias se encuentran en casi todas las células con excepción de los hematíes y su número varía según el tipo celular; por ejemplo cada hepatocito posee de 1.022 a 2.000 mitocondrias, que miden 3 µm de largo aproximadamente.

Dentro de éstas las más importantes son:

1) El poro transicional de permeabilidad (MPTP, mitochondrial permeability transition pore) que está compuesto por:

- El canal de aniones dependiente de voltaje (VDAC, voltage - dependent anion channel), que se ubica en la membrana mitocondrial externa (MME)

- El transportador de nucléotidos de adenina (ANT, adenine nucleotide translocator), localizado en la membrana interna (MMI)

- La creatina cinasa (CK), en el espacio intermembranoso (EIM)

2) Los contra-transportadores Na ⁺ /H ⁺ , Na ⁺ /Ca ⁺⁺ , K ⁺ /H ⁺ , H ⁺ /piruvato, el cotransportador Ca ⁺⁺ y las proteínas ya conocidas de la cadena respiratoria, de la beta-oxidación y del ciclo de Krebs ^(17,18) (figura 2).

Los eventos más importantes involucrados en la génesis de la lesión por isquemia/repercusión son:

1. Cambios del volumen de la matriz mitocondrial

3. La permeabilidad de la MMI

4. La ruptura de la MME y

5. La sobrecarga de calcio-sodio intramitocondrial.

El calcio juega un papel fundamental en la fisiología mitocondrial, cuyas concentraciones se encuentran en estrechos rangos. El calcio puede ser recapturado hacia la matriz mitocondria a través de la MMI por tres mecanismos:

1) Una bomba de Calcio, conocida como el uniportador de calcio o UP,

2) Un canal que permite la entrada rápida de calcio, conocido como proteína de transporte rápido de calcio o RaM (rapid mode Ca ⁺⁺ uptake) y

3) Un receptor tipo rianodinia o RyR (ryanodine receptor).

Por otro lado, la salida del calcio de la matriz mitocondrial se debe a:

2) El MPTP, en condiciones patológicas (Figura 3)

La función primordial del calcio a nivel de la mitocondria es la estimulación de la cadena respiratoria en múltiples niveles, provocando un aumento en la producción de ATP y su exportación al citosol para satisfacer la demanda metabólica del miocito.

También se sabe que el proceso de fosforilación oxidativa genera una pequeña cantidad de radicales libres como producto de los complejos I, coenzima Q y complejo III, y que lejos de ser nocivos, más bien son necesarios para la transducción de señal de múltiples vías metabólicas intramitocondriales ⁽¹⁹⁾.

Mecanismos que promueven la sobrecarga de calcio intramitocondrial. Durante la isquemia miocárdica, el incremento de la glucólisis causa una progresiva acumulación de ácido láctico, disminuyendo el pH mitocondrial y que ejercerá una retroalimentación negativa que eventualmente

inhibirá la glucólisis y la producción de ATP. La activación del antiportador Na ⁺ /H ⁺ que extruye los hidrogeniones de la mitocondria procura la normalización del pH intramatricial, pero en el proceso se fomentará una sobrecarga de sodio, el cual no puede ser bombeado fuera de la célula, ya que la Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa se encuentra inhibida por la pérdida de ATP ⁽¹⁹⁾. Consecuentemente, la actividad del contra-transportador Na ⁺ / Ca ⁺⁺ , el cual usualmente exporta calcio de la mitocondria y de la célula, se encuentra disminuida o incluso actuando inversamente (debido a que éste es un mecanismo de transporte activo secundario) por lo que en los diferentes compartimientos celulares inicia una retroalimentación positiva que promueve enormemente una sobrecarga de calcio. En este punto, la homeostasia iónica no puede ser mantenida, las concentraciones intracelulares de sodio y calcio progresivamente aumentan, con disminución de los nucleótidos de adenina y aumento del fosfato.

Además, el aumento de calcio mitocondrial promueve la formación de radicales libres en la mitocondria por los siguientes mecanismos:

1) La sobrecarga de calcio mitocondrial promueve un aumento del flujo de electrones en la cadena respiratoria

2) Estimula también la óxido nítrico sintetasa, formando óxido nítrico (NO)

4) Aumenta la formación de radicales libres (ROS, reactive oxygen species) por el ciclo Q

5) Los complejos I y II de la cadena respiratoria también pueden ser inhibidos por el aumento del calcio y NO, contribuyendo aún más a la formación de ROS

6) El calcio también disocia el citocromo c de la proteína cardiolipina en la MMI y por último

7) El incremento de calcio promueve la apertura del MPTP, permitiendo la liberación del citocromo c a través de la MME ⁽¹⁹⁾.

A pesar de todo lo anterior, durante la isquemia el pH mitocondrial (pHmi) se mantiene bajo y este fenómeno, como se comentará en las siguientes secciones, es lo suficiente potente para mantener el MPTP cerrado, siempre y cuando el evento de isquemia no se prolongue o sobrevenga la tan temida reperfusión.

El MPTP fue descrito por Haworth y Hunter hace más de 25 años, no obstante, es hasta hace pocos años que su función ha tomado gran importancia en los estados de isquemia-reperfusión ^(20,21,22). En un estado estacionario o de homeostasia mitocondrial, el MPTP se encuentra cerrado, la distancia

entre la MME y la MMI es óptima y de esta forma existe un acople entre la VDAC-CK-ANT, lo que permite que el principal mecanismo energético de la mitocondria sea el sistema creatina-fosfocreatina y en segundo lugar el de ATP/ADP (figura 4) ⁽²³⁾. Además, la permeabilidad del ANT-VDAC es baja en este estado y los canales de potasio dependientes de ATP se encuentran cerrados ^(18,23,24).

En conclusión, desde un punto de vista fisiológico, la regulación del volumen de la matriz mitocondrial tiene importantes consecuencias para el metabolismo energético del miocito y el estado impermeable del poro contribuye a dicha homeostasia ^(17,24,25).

El Poro Transicional de Permeabilidad durante la isquemia y durante la repercusión. Bajo condiciones de isquemia miocárdica, el MPTP se abre en menor cuantía, permitiendo que la MMI sea permeable a cualquier molécula <1,5 kDa. Se producen entonces dos consecuencias importantes. Primero, las proteínas intramitocondriales no pueden pasar por el poro y ejercen una presión coloidosmótica en la matriz con tumefacción matricial. La MMI por su consistencia no sufre lisis, sin embargo, tal fenómeno sí ocurre en la MME, con la liberación de proteínas al EIM, tales como el citocromo c y el factor inductor de la apoptosis que juega un papel crítico en la muerte celular por este mecanismo. Segundo, la MMI se vuelve permeable a los protones, lo que desacopla la cadena respiratoria, disminución de la producción de ATP y tercero, se promueve el funcionamiento inverso de la ATP sintetasa, es decir, en vez de sintetizar ATP se promueve la hidrólisis de éste en aras de mantener un gradiente de H⁺ y un potencial de membrana mitocondrial negativo ^{(18,26,27,28,29)}.

Sin embargo, ante tal situación, las concentraciones de ATP rápidamente declinan, conduciendo a una alteración iónica de la homeostasia metabólica y a la activación de enzimas que promueven la degradación, tales como las fosfolipasas, nucleasas y proteasas. A menos que ocurra cierre del MPTP, estos cambios causaran un daño irreversible de la célula, resultando en necrosis celular.

Un factor clave en la apertura del MPTP es la sobrecarga de calcio intramatricial, especialmente cuando éste se acompaña de estrés oxidativo, depleción de nucléotidos de adenosina, elevadas concentraciones de fosfato iónico, y despolarización de la MMI, microambiente que se presenta en la isquemia. Por lo tanto, la apertura del MPTP es un paso crítico en la transición del daño celular reversible a irreversible ^(18,23).

Como se mencionó anteriormente, el MPTP se encuentra formado por el ANT-VDAC y por otra proteína que se denomina ciclofilina-D (Cyp-D), la cual tiene que unirse al ANT para provocar su apertura, unión que es promovida por el aumento de la concentración de calcio, por la depleción de las reservas de nucléotidos de adenosina, por el incremento del pHmi y alteraciones del volumen matricial. Sin embargo, un potente inhibidor de la apertura del poro es la disminución del pHmi, fenómeno que ocurre durante la isquemia, estableciéndose un balance entre los factores que favorecen su apertura (sobrecarga mitocondrial de calcio, depleción de ATP, aumento del estrés oxidativo) y los que lo mantienen cerrado (bajo pHmi), figura 5.

Por lo tanto, durante la isquemia se abre el MPTP pero en baja cantidad, ya que el microambiente celular no es el óptimo para que tal fenómeno ocurra. En cambio, durante la reperfusión se producen una serie de fenómenos intramitocondriales que promueven la apertura del MPTP aún más que durante la isquemia. Cuando ocurre la reperfusión, la mitocondria nuevamente es capaz de respirar y generar un potencial de membrana que permita la síntesis de ATP, con el aumento de la producción de radicales libres como productos de la cadena respiratoria, el pHmi comienza aumentar y aún persisten la sobrecarga de calcio y la depleción de ATP. Por lo tanto, en este punto sí se promueve la apertura del MPTP ^{(30,31,32,33,34,35)} (figura 6). Dependiendo de la proporción de poros abiertos y del tiempo que permanezcan en tal estado va a propiciar la necrosis o la apoptosis ^(18,23,24) (figura 7).

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De este modo, la mitocondria se vuelve un objetivo terapéutico, ya sea promoviendo la inhibición directa del MPTP o indirectamente, mediante la prevención de los fenómenos que promueven su apertura, tales como

1) la sobrecarga de calcio que se puede lograr con el propofol36 o con el aumento de las concentraciones de Mg ⁺⁺ que inhibe al contra-transportador Na ⁺ /Ca ⁺⁺ y a los canales calcio tipo L ⁽³⁷⁾

2) mejorando la bioenergética mitocondrial o el volumen matricial, ambos fenómenos propiciados con los fármacos que abren los canales de potasio (KCO, potassium channel openers) ver más adelante

3) manteniendo un pH bajo durante la reperfusión, por ejemplo, inhibiendo el antitransportador Na ⁺ /H⁺ con medicamentos como el amiloride, o agregando piruvato ⁽³⁸⁾ a la mitocondria que fomenta el aumento de ácido láctico.

Todo lo anterior abre una inmensa puerta en la investigación en ciencias básicas y en la terapéutica para pacientes que sufren de isquemia miocárdica o sus consecuencias.

Durante situaciones de estrés miocárdico, en los cuales se depleta el ATP, los canales de K ⁺ aumentan su estado de apertura con consecuencias beneficiosas para el microambiente del miocito ^(39,40,41).

El ingreso de potasio a la matriz mitocondrial genera una producción ligera de radicales libres (ROS), y como está demostrado, estos juegan un importante papel como segundos mensajeros en una variedad de señales intracelulares ⁽³⁹⁾ . Esta producción de ROS en una célula en reposo además promueve la recaptura de K⁺ en intercambio por un H⁺ (antitransportador K⁺ /H⁺ ), lo que crea el gradiente para el intercambio de un fosfato (Pi) por el cotransportador electroneutro Pi/H⁺ . La recaptura de Pi es mucho menor que la de K⁺, debido a que el Pi está presente en mucho menor concentración que el K⁺. Por esta razón, el pH de la matriz siempre se incrementa cuando el volumen de la matriz también aumenta, fenómenos promovidos por la recaptura de Pi y K⁺⁽²³⁾ .

Cuando aún no han entrado en función los canales de K^ATP durante eventos isquémicos, la matriz mitocondrial sufre una contracción y el EIM aumenta, con la desunión del VDAC del ANT por el CK, lo cual aumenta la conductancia al intercambiador de nucleótidos por el VDAC y el ANT, contrario a lo que ocurre en reposo, contribuyendo así a la depleción de ATP matricial y citosólico (figura 3). Por lo tanto, la apertura de los K^ATP durante la isquemia, por ejemplo promovida por el diazóxido, mantiene el volumen del EIM, reducen la tasa de pérdida de ATP, reduce la tasa de la degradación de los nucleótidos de adenina de tal forma que existirán reservas de ADP para la posterior fosforilación durante la reperfusión y por último, reduce los cambios en el potencial de membrana mitocondrial y la acumulación de Ca ⁺⁺ , previniendo la sobrecarga de calcio, ya que el ATP se mantiene en concentraciones adecuadas para el funcionamiento mínimo de la Na⁺ /K⁺ ATPasa y demás bombas.

Estos efectos preservan la función mitocondrial y de esta forma se puede hacer frente a la reperfusión con mejores resultados fisiopatológicos. Durante la reperfusión, la subsecuente apertura de canales de K^ATP permite la compartimentalización de los nucleótidos de adenina, lo que significa que la primer fuente de energía es el fosfato proveniente de la fosfocreatina y no del ATP (baja conductancia del VDAC ⁽²³⁾, figura 3).

Por lo tanto, la activación de los canales de K ^ATP mitocondriales durante la isquemia-reperfusión previene la formación del poro transicional de permeabilidad inhibiendo el estrés oxidativo, desencadenado por el ingreso del Ca ^++(18,23,24).

Vanden Hoek et al. demostraron que el aumento de radicales libres en la mitocondria durante el precondicionamiento isquémico era necesario para proteger el miocito contra un subsecuente estrés oxidativo durante la reperfusión. Es así como se ha hipotetizado que existen dos etapas en la liberación de radicales libres, la primera que contribuye a la apertura de los canales de potasio sensibles al ATP y una posterior durante la repercusión, que es nociva y desencadena remodelado y apoptosis cardíaca ⁽⁴²⁾. En la membrana sarcolémica del miocito cardíaco y del músculo liso, la apertura de los canales de potasio en la también promueve efectos protectores.

Así, es beneficiosa la hiperpolarización celular que previene la sobrecarga de Ca⁺⁺ intracelular, disminuyendo la duración del potencial de acción, limitando el daño celular y preservando las reservas energéticas celulares y por lo tanto, la sobrevida del miocito. Además, esta secuencia puede ser tanto aguda como crónica figura ^(8,42,44). A nivel vascular la apertura de estos canales promueve vasodilatación, debida a la hiperpolarización celular y a la reducción en la entrada de Ca⁺⁺ , con aumento del flujo coronario y disminución de la poscarga.

Debido a las propiedades combinadas de cardioprotección y vasodilatación, los medicamentos que permiten la apertura de los canales de potasio (KCO), podrían ser considerados para determinadas condiciones cardíacas (cuadro 2). Estas incluyen protección del miocardio bajo circulación extracorpórea, preservación del corazón donante en el transplante cardíaco, tratamiento de la enfermedad isquémica cardíaca, de la hipertensión arterial sistémica y pulmonar, enfermedad vascular periférica y en las arritmias relacionadas con una repolarización anormal ^(41-50).

En cirugía cardíaca, los KCO podrían jugar un rol importante a las soluciones de cardioplegia. En varios modelos de cirugía cardíaca con circulación extracorpórea, varios KOC incluyendo nicorandil, aprikalim y pinacidil, promovieron mayor cardioprotección que con cardioplegia convencional ^(51,52).

En pacientes a los cuales se les realizó cirugía de puentes (bypass) coronarios, el tiempo requerido para alcanzar el arresto cardíaco, los cambios en el segmento ST después del pinzamiento aórtico, los niveles plasmáticos de la CPK-MB y dosis de agentes inotrópicos, fueron todos menores que el grupo tratado con nicorandil comparado con los controles tratados con terapia convencional ⁽⁵³⁾.

La utilización de soluciones de cardioplegia con KCO como por ejemplo el diazóxido, el minoxidilo ⁽⁵⁴⁾, el propofol (que inhiben la sobrecarga de calcio⁺⁺⁽³⁶⁾ ), el magnesio (que inhibe la sobrecarga de calcio³⁷), los digitálicos (que fomentan cardioprotección por vías de señalización celular que convergen con las de los KCO ^(23,55)), el piruvato (que fomenta la acidosis intracelular y normalización paulatina del pH por el cierre del MPTP ⁽³⁸⁾), los inhibidores del contra-transportador Na⁺ /H⁺⁺ como por ejemplo el amiloride, (que evitan también la pérdida del efecto protector del pHi bajo), la adenosina (que también es un KCO, actuando mediante proteínas G, previene la sobrecarga de calcio puesto que la cardioplegia hiperpotasémica la promueve ^(52,56)), pueden ser fuertes objetivos para la investigación en la preservación de la función cardíaca en cirugías de alto riesgo y pueden evitar complicaciones potencialmente mortales como el síndrome de bajo gasto post-bomba y muchas otras, con disminución de los costos económicos al reducir las estancias hospitalarias.

Por otro lado, el uso de antioxidantes pareciera ser beneficioso sólo en determinadas circunstancias, ya que su uso en ensayos de laboratorio ha bloqueado el preacondicionamiento isquémico, debido a que se liberan radicales libres en menor cuantía ^(23,25).

En el síndrome coronario agudo, el valor de los KCO está mejor documentado clínicamente con nicorandil que ha demostrado ser beneficioso con mínimos efectos adversos en el manejo tanto de la angina estable como inestable ⁽⁵⁷⁾ . En un estudio multicéntrico que involucró más de 5.000 pacientes con angor estable, el uso a largo plazo de nicorandil se asoció con reducción en los eventos cardiovasculares tales como muerte cardíaca, infarto miocárdico y hospitalización debido a dolor torácico ^(58,59).

En pacientes con angor inestable, el nicorandil sumado a un agresivo tratamiento anti-isquémico redujo los episodios de isquemia/necrosis miocárdica y arritmias cuando se comparó con pacientes tratados con la terapia convencional. En pacientes sometidos a angioplastía coronaria, el nicorandil precondicionó el corazón, mejoró la hemodinámica coronaria y preservó la viabilidad miocárdica ante la reperfusión ^(60,61,62).

El nicorandil también disminuye la precarga y la poscarga, aumenta la liberación de óxido nítrico por las células endoteliales y, a diferencia de la nitroglicerina, no desarrolla tolerancia hacia sus efectos antianginosos ⁽⁶³⁾.

En la angina vasoespástica, el nicorandil es un potente vasodilatador y se ha demostrado que disminuye los episodios de la angina variante, disminuye los cambios del segmento ST y mejora la perfusión coronaria. Los KOC también han demostrado mejores resultados en la cirugía de bypass coronario utilizando injertos arteriales (arterias torácica interna, gastroepiploica, radial) ya que evita el vasoespasmo posterior a la cirugía ^(64,65,66) ). Se requiere mayor experiencia y datos científicos con el uso de KCO en estas situaciones clínicas.

Al igual que prácticamente todas las enfermedades humanas, la terapéutica de la enfermedad isquémica cardíaca se fundamenta en los nuevos conocimientos en la fisiología y fisiopatología celular. La modulación de los canales KATP es un proceso crítico en la homeostasia metabólica de la célula y conforme la investigación biomédica dilucide nuevos conceptos sobre la estructura, función, regulación y selectividad tisular de estos canales, nuevos agentes terapéuticos se podrán desarrollar con enormes ventajas para la población en riesgo.

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^A Departamento de Fisiología, Universidad de Ciencias Médicas (UCIMED), Sabana Oeste, San José, Costa Rica. Teléfono (506) 296-3944, e-mail: fzszeledon@gmail.com, fzszeledon@hotmail.com

^B Cátedra de Cirugía, Hospital México, UCIMED, San José, Costa Rica.

^C Cátedra de Cirugía, Hospital México, Universidad de Costa Rica (UCR), San José, Costa Rica.

^D Cátedra de Fisiopatología, Hospital México, UCIMED y UCR, San José, Costa Rica