Al hablar de insuficiencia cardíaca (IC) y tomando como ejemplo las estadísticas en los Estados Unidos de América se ve que habrá 550.000 nuevos casos cada año, que actualmente hay 5 millones de pacientes con este diagnóstico (se calcula que para el año 2.037 esta cifra se habrá duplicado), que hay más muertes por IC que por todos los tipos de cáncer combinados, y que es la causa principal de hospitalización en pacientes mayores de 65 años.
En lo que respecta al infarto agudo del miocardio (IAM) en las personas mayores de 40 años de edad, uno de cada 2 hombres y una de cada 3 mujeres tienen riesgo de sufrir un IAM, ocurriendo 1.1 millones de nuevos infartos cada año, de los cuales 450 mil son recurrentes. Los infartos generan 830.000 admisiones hospitalarias, 200 mil muertes anuales, y el costo promedio por admisión ronda por los 10 mil dólares.
Para continuar con estas alarmantes cifras, de las cuales Latinoamérica no es la excepción, el 25% de los hombres y el 38% de las mujeres mueren dentro del primer año post-IAM. El 50% de los pacientes menores de 65 años de edad que tuvieron un IAM mueren en los siguientes 8 años. El 18% de los hombres y el 35% de las mujeres tendrán un segundo IAM en los 6 años posteriores al primer IAM. Un 22% de los hombres y un 46% de las mujeres desarrollarán insuficiencia cardíaca crónica en los siguientes 6 años posteriores al primer IAM. ]]>
Por lo expuesto en los párrafos anteriores, cuando un paciente se presenta al servicio de urgencias cursando un IAM, sabemos que es un paciente de riesgo. Sin embargo, los clínicos estamos conscientes que dentro de este grupo, el subgrupo de mayor riesgo es el de los pacientes con evidencia de disfunción ventricular izquierda o insuficiencia cardíaca, y es precisamente este grupo el que con mayor probabilidad progresará a eventos subsecuentes, incluyendo la muerte en el período inicial y a largo plazo.Las guías actuales de tratamiento, incluyen como medicamentos obligatorios la aspirina, los betabloquadores (BB) y los Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECA). A pesar de lo anterior, un hallazgo preocupante en los datos del registro del estudio VALIANT (Valsartan In Acute Myocardial Infarction) (1) de la Universidad de DUKE, fue el hecho de que de los pacientes del registro que eran elegibles para recibir un IECA, el 50% no lo estaban recibiendo. El uso de estos medicamentos no siempre es tan simple como quisiéramos, por lo que se sigue investigando para encontrar nuevas alternativas de tratamiento.
Una de las nuevas líneas de investigación es encontrar mejores formas de bloquear al poderoso vasoconstrictor Angiotensina II más allá de la enzima que convierte la Angiotensina I en Angiotensina II. Se sabe que la Angiotensina II promueve múltiples procesos biológicos adversos, lo que lleva a un mayor riesgo de un nuevo IAM y muerte súbita, así como dilatación de las cámaras cardíacas (lo que conocemos como remodelación), que es lo que está detrás de la progresión de la falla cardíaca. En base a lo anterior, era lógico tratar de bloquear directamente al receptor de Angiotensina II tipo 1, que es el mediador de los efectos adversos de la Angiotensina II, por lo que diversos Bloqueadores de los Receptores de la Angiotensina II (BRA II) se han desarrollado para cumplir con ese objetivo.
Este grupo relativamente nuevo de medicamentos cardiovasculares ha ido demostrando su utilidad en el tratamiento de diversas enfermedades cardiovasculares (hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca, nefropatía diabética), y de paso proveyéndonos de nuevas opciones terapeúticas en nuestro arsenal.
Múltiples estudios aleatorizados controlados con placebo han demostrado que los IECA son clínicamente efectivos reduciendo la mortalidad y morbilidad en los pacientes con insuficiencia cardíaca y disfunción ventricular izquierda, así como en pacientes post-IAM. Por lo consiguiente, los BRA II se han investigado en 4 escenarios: comparándolos directamente con los IECA, como terapia añadida en pacientes que ya tomaban IECA, en pacientes intolerantes a IECA contra placebo, y en pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca con función ventricular conservada.
El primer estudio reportado en gran escala fue el ELITE (Evaluation of Losartan in the Elderly) (2) presentado en 1997, y dio soporte al optimismo inicial en este nuevo grupo de drogas al reportar una sobrevida mayor con losartán (un BRA II) comparado con captopril (un IECA). El estudio subsiguiente, ELITE II (3), presentado en el 2000, no mostró diferencias significativas entre los dos tratamientos en lo que fue mortalidad por cualquier causa, muerte súbita, o paro cardíaco resucitado. De hecho mostró una tendencia hacia un mejor efecto del captopril, por lo que se puso en duda el papel potencial de los BRA II en este escenario.
En el estudio Val-HeFT (Valsartan Heart Failure)(4) presentado en el 2001, se comparó la terapia añadida con valsartán en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada. El estudio Val-HeFT mostró que el añadir valsartán a la terapia estándar llevó a una reducción en hospitalizaciones subsecuentes por insuficiencia cardíaca, pero tuvo un efecto neutral en la mortalidad. Es de hacer notar, que en un pequeño subgrupo de pacientes en este estudio, que no fueron tratados con IECA por considerarse intolerantes, se encontró que valsartán redujo las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y la mortalidad. No obstante, los resultados del estudio Val-HeFT trajeron serias dudas, ya que a los pacientes que recibieron "terapia triple" (BRA II + IECA + BB) parecía que les fue peor, dejando la incertidumbre respecto a la seguridad y eficacia al usar un BRA II añadido a la terapia de pacientes que ya estaban recibiendo un IECA y un BB.
Finalmente, los resultados del estudio CHARM (Candesartan in Heart Failure – Assessment of Mortality and Morbidity) que fueron presentados en el 2003, fueron muy bien recibidos porque parecían clarificar cómo podían ser usados los BRA II en los pacientes con insuficiencia cardíaca. El estudio CHARM era en realidad un programa de estudios múltiple, diseñado para poner a prueba el candesartán en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica leve a moderada. Los pacientes ya estaban tomando terapia estándar, incluyendo BBs. En el brazo CHARM- Añadido(5), los pacientes estaban tomando un IECA de base, y este brazo puso a prueba la eficacia al añadir un BRA II para proveer la "terapia triple". En el brazo CHARM-Alternativo (6) se reclutaron pacientes considerados intolerantes a los IECA por lo que el BRA II se puso a prueba como sustituto del IECA. En ambos casos, el candesartán mostró tener un efecto positivo estadísticamente significativo sobre la mortalidad y eventos subsecuentes.
El estudio CHARM sugirió que las dudas surgidas en el estudio Val-HeFT respecto a la "terapia triple" habían sido posiblemente incorrectas. Usando como base el estudio Val-HeFT, los resultados positivos tanto del CHARM-Añadido como del CHARM-Alternativo confirmaron la eficacia de los BRA II como terapia añadida en pacientes con disfunción ventricular izquierda, así como en los pacientes intolerantes a los IECA.
A pesar de estos estudios, aún no se habían respondido algunas preguntas: ¿Tenían algún papel que jugar los BRA II en los pacientes post-IAM de alto riesgo? ¿Podía un BRA II ser superior, o cuando menos equivalente al tratamiento estándar con IECA en estos mismos pacientes, o podía la combinación de un IECA y un BRA II ofrecer una ventaja aditiva? ]]>
El primer estudio en abordar estas preguntas fue el OPTIMAAL (Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotension II Antagonist Losartan)(7), en el que se comparó directamente el IECA captopril con el BRA II losartán en pacientes con IAM y con características de alto riesgo. Así como en el estudio ELITE II, los resultados del estudio OPTIMAAL fueron decepcionantes, ya que no se logró demostrar que losartán proveyera un beneficio en la sobrevida cuando se comparó lado a lado con un IECA probado, de hecho, los datos del estudio sugerían que captopril podía ser mejor.Fue en este marco confuso acerca de la utilidad clínica en el tratamiento con los BRA II que fue diseñado el estudio VALIANT. El estudio incluyó pacientes que fueron hospitalizados por un IAM y considerados de "alto riesgo" por tener evidencia de disfunción ventricular sistólica izquierda o signos de insuficiencia cardíaca.
Es importante hacer notar que los pacientes reclutados con insuficiencia cardíaca leve a moderada en los estudios Val-HeFT y CHARM eran diferentes a los pacientes reclutados en el estudio VALIANT. Los pacientes como los de Val-HeFT y CHARM usualmente tenían fracción de expulsión ventricular izquierda disminuida y disnea, y frecuentemente edema de tobillos así como fatiga. Por el otro lado, los "signos de insuficiencia cardíaca" en la población de VALIANT se definieron como estertores húmedos a la auscultación del tórax o disnea. Estos síntomas usualmente eran transitorios, y algunos pacientes presentaban ambos. Así que el primer grupo de pacientes descrito presentaba una condición crónica con una historia natural diferente y una patología que se traslapa, pero que también difiere, con los pacientes estudiados en VALIANT.
Una de las razones principales por las cuales se eligió este tipo de pacientes en VALIANT es porque eran los que presentan la mayoría de problemas a corto y largo plazo. Ellos constituyen cerca del 40% de los pacientes con IAM, y cerca del 60% de las muertes intrahospitalarias. De hecho, basados en los datos del registro de VALIANT que se corrió paralelamente con el estudio, se sabe que aproximadamente el 80% de todas las muertes y otros eventos cardiovasculares adversos durante el período de hospitalización ocurrió en este grupo de pacientes. La otra razón importante para escoger este subgrupo de pacientes fue que eran equivalentes a los pacientes reclutados en los estudios realizados con IECAs, SAVE (Survival and Ventricular Enlargment) (8), con captopril, presentado en 1992, AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) (9), con ramipril, presentado en 1993, y TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation) (10), con trandolapril, presentado en 1995, que fueron los mayores estudios demostrando la eficacia de los IECA en disfunción ventricular izquierda. Esto significaba que el nuevo tratamiento con el BRA II podía ser comparado con el estándar de oro, un IECA, en la misma población de referencia, es decir, los pacientes con IAM de alto riesgo.
Los resultados del estudio VALIANT presentados en el 2003 mostraron que valsartán fue tan efectivo como captopril (el estudio contempló el análisis de "no inferioridad" desde su diseño inicial). De gran importancia fue el hecho de que esta eficacia relativa se observó en todos los subgrupos, incluyendo en los pacientes que estaban o no, tomando BB, lo que vino a dar mayor soporte a que el hallazgo del resultado negativo observado en Val-HeFT al combinar BRA II + BB era incorrecto. El estudio VALIANT también mostró que al combinar un IECA y un BRA II como estrategia inicial en los pacientes post-IAM de alto riesgo, no hubo beneficio adicional y además no fue tan bien tolerado.
En conclusión, los BRA II se perfilan como un nuevo grupo de medicamentos versátiles en el continuum del cuidado cardiovascular, y algunos de ellos han salido airosos en la arena al ser probados en los pacientes de mayor riesgo cardiovascular. Es importante hacer notar, que al analizar estos estudios, se puede inferir que los resultados obtenidos con un medicamento particular no se pueden generalizar para todo el grupo de moléculas. Por lo que a la luz de la evidencia en pacientes con IAM complicado con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo se debe administrar un IECA demostrado para este fin o en caso contrario y con eficacia equivalente un BRA II, siendo Valsartán (Diovan) el único BRA II que ha probado esto último.
Referencia
1. Pfeffer MA, McMurray JJV, Velasquez EJ, et al, for the Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial Investigators. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med. 2003;349:1893-1906.
2. Pitt B, Segal R, Martinez FA, et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). Lancet. 1997;349:747-752.
3. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality to patients with symptomatic heart failure: randomised trial the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet. 2000;355:1582-1587. ]]>
4. Cohn JN, Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin-receptor inhibitor valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med. 2001; 345:1667-1675.5. McMurray JJV, Ostergren J, Swedberg K, et al, for the CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet. 2003;362:759-756.
6. Granger CB, McMurray JJV, Yusuf S, et al, for the CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet. 2003;362:772-776.
7. Dickstein K, Kjekshus J; OPTIMAAL Steering Committee of the OPTIMAAL Study Group. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomized trial. Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan. Lancet. 2002;360:752-760.
8. Pfeffer AM, Braunwald E, Moye LA, et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the Survival and Ventricular Enlargment trial. N Engl J Med. 1992;327:669-677.
9. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) study investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet. 1993;342:821-828.
10. Kober L, Topr-Pedersen C, Carlsen JR, et al. A clinical trial of the angiotensin-converting enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med. 1995;333:1670-1676.
* Novartis Farmaceútica, Ciudad de Guatemala, Asesor Médico en el Area Cardiovascular ]]>