1409-0090

S1409-00902001000300001

Costa Rica

00 00 2001

15 3 90 94

Manejo de la meningitis por Streptococcus pneumoniae en una era de resistencia a la penicilina. Carla M. Odio Pérez, Rodolfo Hernández Gómez , María Luisa Avila Agüero. *

A raíz de la eliminación del Haemophilus influenzae tipo b (Hib) gracias a las diferentes vacunas conjugadas, el neumococo junto con la Neiseria meningitides son actualmente, la causa más frecuente de meningitis bacteriana ^1-2. Se considera que en Estados Unidos de América el neumococo es responsable de siete millones de casos de otitis media aguda purulenta anualmente, 500.000 casos de neumonía, 50.000 de bacteremia y 3.000 casos de meningitis. La incidencia de meningitis por este germen es variable; no ha aumentado en los últimos años a diferencia de la prevalencia que sí ha aumentado al disminuir el número de casos de meningitis ^3-5 por Hib. En Latinoamérica, una vez eliminado el Hib, el neumococo ocupará junto con el meningococo el primer lugar en la etiología de la meningitis bacteriana (Cuadro 1).

**Cuadro 1: Etiología de la meningitis bacteriana en países latinoamericanos en porcentaje.**
País	n	]]> H.inf	Neu.	Men.	Des.	Otros
Chile	1136	32	22	15	]]> 19	12
Panamá	90	51	11	16	16	7
Brasil	]]> 1193	9	6	68	12	5
Ecuador	221	66	22	]]> 7	NR	5
Colombia	800	19	6.5	3	62	10
]]> Venezuela	1175	24	15.5	NR	NR	61
Argentina	7804	14	]]> 17	34	28	7

H.inf=Haemophillus influenzae, Neu.=Streptococcus pneumoniae, Men.= Neisseria meningitidis, Des.=desconocido.

La meningitis por neumococo se asocia a una mortalidad igualo superior al 10% y el 30% o más de los sobrevivientes va a presentar grados variables de hipoacusia ⁶. Su manejo se ha complicado durante los últimos 10 años por la aparición de cepas resistentes a la penicilina, a cefalosporinas de tercera generación y al cloranfenicol ^3,7-9, Se ha reportado que la mortalidad y el porcentage de pacientes con secuelas son mayores en casos de neumococos penicilinorresistentes ¹⁰

Se define que un neumococo es sensible a la penicilina si la concentración inhibitoria mínima (CIM) de la penicilina al mismo es inferior o igual a 0,06 mcg/ml, que tiene susceptibilidad disminuída, o resistencia intermedia si la CIM está entre 0.1 y 1,0 mcg/ml y resistente, si es igualo superior a 2.0 mcg/ml, Cuadro N°2, Se requiere un punto de corte o quiebre bajo ya que las concentraciones que alcanza esta droga en el LCR son relativamente bajas, Para que la penicilina sea una droga de primera línea para el tratamiento de meningitis por neumococo se requiere que éste sea sensible. En casos de cepas con sensibilidad disminuida o de resistencia, se debe recurrir a otras drogas. Los pacientes con meningitis por neumococos con sensibilidad intermedia (CIM = 1,0 mcg/ml) a cefalosporinas de tercera generación ^11-13 probablemente respondan a dosis altas de estas drogas, mientras que para cepas resistentes (CIM > 2 mcg/ml) se necesitará terapia combinada a dosis máximas.
]]>

**Cuadro 2: Definiciones de resistencia del neumococo a beta-lactámicos.**
Antibiótico	Sensible	Intermedio	Resistente
Penicilina	< 0.06	0.1-1	> 2
]]> Cefotaxima	< 0.5	1	> 2
Ceftriaxona	< 0.5	1	> 2
Cefepime	< 0.5	]]> 1	> 2
Meropenem	< 0.25	1	> 2
Imipenem	< 0.12	0.25-0.5	> 1

1. Definiciones del NCCLS, 1993, 1997, 1998. ]]>

El imipenem es el Beta-Iactámico más activo contra neumococos penicilinorresistentes, aún contra las cepas con resistencia alta que exhiben una CIM más alta al mismo ¹⁴. Esta droga no se puede utilizar en casos de infección del sistema nervioso central porque su estabilizador, la cilastatinai puede desencadenar convulsiones al disminuir el umbral convulsivante¹⁵. El meropenem es menos activo que el imipenem pero suele retener buena actividad contra las cepas de neumococos penicilinorresistentes Cuadro Nº 2. En Costa Rica la incidencia de enfermedad invasora por neumococos penicilinorresistentes es baja. En sangre líquido cefalorraquideo (LCR) y oido medio se ha reportado que el 3%, el 1% y el 20% de las cepas, respectivamente, presentan sensibilidad disminuida a la penicilina ^17-18 No ha habido casos de meningitis por neumococos resistentes a la penicilina o a cefalosporinas de tercera generación, sin embargo un 1% de los casos de septicemia en el Hospital Nacional de Niños durante los últimos 18 meses fueron por cepas de neumococos resistentes a la penicilina ¹⁸.

Es de esperarse que a corto plazo emerjan casos de meningitis por neumococos resistentes. Esto contrasta visiblemente con la situación de países como México, Brasil y Argentina en los que entre el 30 al 50% de todas la cepas invasoras de neumococo son resistentes a la penicilina y el 5 al 15% lo son a las cefalosporinas de tercera, generación ^19-20. Entre el 25 y el 30 % de todas las cepas meningeas son penicilinorresistentes y el 5 al 15% son resistentes a cefalosporinas de tercera generación. La resistencia es mayor en los niños menores de 6 meses y en los que habitan en las grandes urbes ^19-20.

Se ha demostrado que al aumentar la CIM a la penicilina por parte de los neumococos, aumenta también la CIM a los macrólidos y a las sulfas. En Brasil, la mayoría de los neumococos penicilinorresistentes lo son al trimetroprim sulfametoxazole (TMP/SMX)¹⁹. En Latinoamérica la mayoría de las cepas de neumococo penicilinorresistentes han retenido la susceptibilidad al cloranfenicol sin embargo, dada la mala experiencia con esta droga en el tratamiento de menigitis por neumococo penicilinorresistente en Sur Africa ^21-22 , no es aconsejable su uso cuando se tengan a mano alternativas terapéuticas.

Hasta el momento no se han aislado cepas de neumococos resistentes a la vancomicina y esta es la droga de elección, combinada a una cefalosporina tipo cefotaxima o ceftriaxona para el manejo de meningitis por neumococo resistente a cefalosporinas de tercera generación.

Al escoger un determinado antibiótico para el tratamiento de meningitis bacteriana se deben de tener en cuenta varios aspectos: 1. Que se está manejando una infección en un sistema que cuenta con pobre fagocitosis ante un inóculo muy elevado (> 10⁶ ) 2. Que se debe elegir una droga preferentemente bactericida y que tenga buena penetración a través de meninges y 3. Es de especial importancia tiempo que la droga permanece en el LCR a una concentración que exceda en 10 veces o más, la concentración bactericida mínima(CBM) del agente causal ^23-24 .

Esto último se logra para neumococos con la mayoría de las cefalosporinas de tercera generación( cefotaxima y ceftriaxona) a dosis elevadas, los nuevos carbapenémicos tipo meropenem y con la vancomicina a dosis elevadas. ]]> La resistencia de los neumococos a las cefalosporinas de tercera generación es relativa a la resistencia a penicilina. Al aumentar la CIM del neumococo a la penicilina también aumenta la de las cefalosporinas de tercera generación²⁵. Estas, a excepción de la ceftazidima, son más activas que la penicilina en caso de nemococos penicilinorresistentes ^14-15. Aún así, es importante solicitar la CIM del agente causal para determinar el grado de resistencia. Resistencia alta (CIM > 4 mcg/ml) a cefalosporinas de tercera generación es rara pero se ha reportado en el 0.1 al 2% de las series que hablan sobre pruebas de sensibilidad antimicrobiana (PSA) de cepas meningeas de neumococos²⁶ . La mayor parte de las infecciones por cepas con resistencia intermedia (CIM = 1-2 mcg/ml) van a responder a dosis elevadas de las mismas ^27-28 . No obstante, estudios de pacientes pediátricos en tratamiento con cefalosporinas de tercera generación han mostrado que en la mayoría de los casos no se alcanzan concentraciones bactericidas de las mismas en el LCR²⁹. Así, mientras las cefalosporinas de tercera generación pueden ser efectivas en un gran número de los casos de neumococos cefalosporinorresistentes, no son lo suficientemente confiables como para recomendar su. uso como única droga en estos casos. El ceppirome y el cefepine³⁰ han mostrado tener el doble de actividad in-vitro de las cefalosporinas de tercera generación contra neumococos penicilinorresistentes, pero no se tiene suficiente experiencia como para recomendarlas como monotorapia en estos casos. Se ha visto que ambas son sinergistas in vitro con la teicoplanina contra neumococos cefalosporinorresistentes³⁰, pero no se sabe la traducción que esto pueda tener in vivo.

El meropenem es un carbapenémico activo contra neumococos penicilino y cefalosporinorresistentes, aún contra cepas con resistencia alta a cefalosporinas³¹ . No se tiene sufiente información ni experiencia como para recomendarlo como droga única en estas situaciones. En contraste con los Beta-Iactámicos los macrólidos y las sulfas, no se ha descrito relación entre la resistencia del neumococo a la penicilina y a drogas como vancomicina, teicoplanina, rifampicina y quinolonas ^32-33 . Aún no se ha descrito resistencia de neumococos a la vancomicina. Se han aislado cepas tolerantes³⁴, pero no se sabe qué traducción clínica ésto pueda tener, ni si es un fenómeno nuevo, o ya existía y simplemente no se identificó. Tampoco se han descrito cepas de neumococos resistentes a teicoplanina. En países con altos índices de tuberculosis en los que se hace u uso importante de la rifampicina, se han descrito cepas de neumococos resistentes a la rifampicina ³⁵. Se ha descrito sinergismo in-vivo entre la rifampicina y las cefalosporinas de tercera generación contra neumococos penicilinorresistentes³⁶. In-vitro ha habido antagonismo entre rifampicina y algunos Beta-lactámicos³⁷ sin que se sepa la implicación clínica de este fenómeno. El cloranfenicol puede ser inferior clínicamente a los Beta-Iactámicos para neumococo penicilinorresistente y puede ser antagonista con los mismos contra neumococo ²².

La combinación de vancomicina más cefotaxima o ceftriaxona es sinergista in-vivo e in-vitro contra neumococos resistentes a Betalactámicos ^38-39. No se recomienda el uso de la vancomicina sola contra neumococos penicilinorresistentes dadas las fallas terapéuticas reportadas en adultos ³⁹. En niños con meningitis por neumococo recibiendo dosis de vancomicina de 60 mg/Kg por, día las concentraciones de la misma en el LCR han excedido en 10 diluciones o más la CIM del germen ⁴⁰; no obstante, no se cuenta con la información clínica suficiente como para recomendar monoterapia con esta droga. Se ha reportadosinergismo in-vivo entre la vancomicina y la alatrofloxacina que es una prodroga de la trovafloxacina ⁴¹. La trovafloxacina es una fluoroquinolona sumamente activa in-vivo e in-vitro contra neumococos penicilino y cefalosporinorresistentes y hasta hace poco tiempo se estaban estudiando su eficacia y seguridad comparativas versus ceftriaxona más vancomicina para el tratamiento de meningitis neumococica en niños. Este estudio multicéntrico se suspendió debido a eventos adversos fatales reportados en adultos, que podrían o no, estar en relación al uso de la trovafloxacina.

El tratamiento de elección para la meningitis por neumococo sensible a la penicilina es la penicilina G sódica a las dosis e intervalos indicados en el Cuadro Nº 3. En casos de cepas con resistencia intermedia o alta a penicilina pero sensibles a cefalosporinas de tercera generación se recomienda el uso de cefotaxima o ceftriaxona. En caso de cepas con resistencia intermedia o alta a cefalosporinas de tercera generación se recomienda el uso de cefotaxima o de ceftriaxona a dosis elevadas junto con vancomicina a dosis meningeas Cuadro N° 3. La vancomicina a 15 mg/Kg por dosis administrada cada 6 horas se ha correlacionado con una concentración sérica de 30 mcg/ml, que generalmente asegura concentraciones terapéuticas en el LCR de pacientes con meningitis. La duración recomendada del tratamiento es de 10 a 14 días ^42-44 La mayor parte de los pacientes responden a un curso de 10 días; en caso de que la respuesta clínica no sea favorable es recomendable prolongar la terapia a 14 días. El tratamiento acortado de la meningtis por neumococo aún no ha sido estudiado, pero merece serio.

El uso de dexametasona como terapia adyuvantes en la meningitis por neumococo ha sido tema de debate. El metaanálisis de Peter Mclntyre en el que se incluyeron 11 estudios evaluando la dexametasona versus placebo en forma aleatoria y a doble ciego, mostró que su uso disminuyó el riesgo de hipoacusia cuando se administraba tempranamente ⁴⁵ . El uso de dexametasona se asocia a una regeneración de la integridad de la barrera hematoencefálica y se ha visto que disminuye la difusión de los antibióticos al LCR. Este fenómeno fue reestudiado recientemente en el modelo experimental de meningis purulenta; la penetración de la vancomicina cuando se administró dexametasona concomitantemente disminuyó en 29%. Al duplicar la dosis de vancomicina, aún con dexametasona, las concentraciones de la droga en el LCR se mantuvieron dentro del rango terapéutico para el tratamiento de neumococos cefalosporinorresistentes⁴⁶ .

]]>
Cuadro 3: Manejo de meningitis por neumococo. Dosis e intervalos recomendados.
Antibiótico Dosis (mg/Kg) Intervalos (h)

Penicilina G¹ 200.000 - 300.000 4

Ampicilina ¹ 200 - 300 4 - 6

]]> Cefotaxima² 225 - 300 6 - 8

Ceftriaxona 100 12 - 24

Vancomicina 60 6

Rifampicina ]]> 15 - 20 12 - 24

1 No usar en caso de resistencia.
2 La dosis más alta en áreas de resistencia a las cefalosporinas.

El aclaramiento bacteria no del LCR corroboró estos hallazgos ⁴⁶. La concentración de vancomicina que eliminó las bacterias del LCR es la que normalmente se obtiene cuando se mantienen concentraciones séricas de 30 mcg/ML. Esto generalmente se logra al administrarla a la dosis ya mencionada.

Si se tiene la oportunidad de administrar la dexametasona tempranamente(no más allá de una hora después de la primera dosis de antibiótico parenteral), está indicado su uso con el fin de prevenir las secuelas neurosensoriales ⁴⁷. La dosis recomendada es de 0.2 mg/Kg/dosis cada 12 horas por dos días.

En resumen; en áreas geográficas con <5% de todas las cepas invasoras de neumococos resistentes a penicilina, ésta es la droga de elección. Én áreas con > >5% de las cepas resistentes a penicilina se deben usar cefotaxima o ceftriaxona. En áreas con >5% de resistencia a cefalosporinas de tercera generación la terapia recomendada es vancomicina más una de estas drogas a dosis elevadas. Es importante garantizar que la concentración sérica de vancomicina sea de al menos 30 mcg/ml. Una vez que se obtenga la PSA del neumococo que se debe solicitar siempre, se podrán hacer los cambios del caso: si el neumococo es sensible a penicilina (CIM < 0.06mcg/ml), se debe elegir ésta, si el neumococo es sensible a cefalosporinas (CIM < 0.5 mcg/ml) pero resistente a la penicilina se deben indicar éstas. En caso de resistencia a las cefalosporinas debe indicarse terapia con una de éstas a dosis elevadas, más vancomicina durante todo el curso del tratamiento.
]]> La utilidad y la seguridad de otras drogas como el meropenem o nuevas fluoroquinolonas, como terapia única, necesitan ser estudiadas. Es elemental que el médico tratante esté familiarizado con los patrones de susceptibilidad del hospital y -área geográfica en los que trabaja.

Referencias

**Cuadro 3: Manejo de meningitis por neumococo. Dosis e intervalos recomendados.**
Antibiótico	Dosis (mg/Kg)	Intervalos (h)
Penicilina G¹	200.000 - 300.000	4
Ampicilina ¹	200 - 300	4 - 6
]]> Cefotaxima²	225 - 300	6 - 8
Ceftriaxona	100	12 - 24
Vancomicina	60	6
Rifampicina	]]> 15 - 20	12 - 24

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* Servicio de Infectología, Hospital Nacional de Niños y Escuela de Medicina, Universidad Autónoma de Centro América.

Correspondencia: Dra. Carla M. Odio Pérez, Asistente del Servicio de Infectología, Hospital Nacional de Niños "Dr. Carlos Saénz Herrera", Apartado 1654-1000, San José, Costa Rica, Académica: Academia Nacional de Ciencia y Academia de Medicina de Costa .Rica, E-mail: codio@hnn.sa.cr , codio@anc.ac.cr ]]> 1 1997 887 970-8 2 1997 16 780.7 3 1992 90 928-33 4 1992 90 928-33 5 1996 275 206-9 6 1985 107 129-33 7 1997 24 ^s2 ^s2 2 213-21 8 1993 10 871-3 9 1992 11 662-6 10 1999 103 409-13 11 National Committee for Clinical Laboratory Standards 1993 M2-A5 5th 12 National Committee for Clinical Laboratory Standards 1997 M7-A4 4th 13 National Committee for Clinical Laboratory Standards M88-100 8th 14 1994 38 2655-59 15 1991 10 122-5 16 1995 50 73-101 17 Hospital Nacional de Niños^dDivisión de Microbiología y Servicio de Infectología 1997 18 1998 17 680-9 19 1999 20 1997 3 131-59 21 1992 339 40-58 22 1993 342 240-41 23 1998 26 2650-55 24 1997 25 1995 35 883-88 26 1999 18 581-90 27 1996 40 218-20 28 1994 38 918-23 29 1995 322 893-94 30 1996 40 1973-76 31 1995 39 1140-6 32 1994 38 898-900 33 1996 40 2110-16 34 1999 300 390-2 35 1995 42 519-37 36 1995 22 119-23 37 1994 34 231-37 38 1993 10 1320-24 39 1991 35 2465-72 40 1995 39 1988-92 41 1999 43 963-65 42 1994 331 377-82 43 1998 19 78-84 44 1997 336 706-16 45 1997 278 925-31 46 1999 43 876-81 47 1991 324 1525-31