1409-0090 1409-0090 S1409-00902001000100002 Canada 00 00 2001 00 00 2001 15 1 12 15 Leucemia promielocitica aguda: del origen a la remisión
 
Dra Kathia Valverde Muñoz *

 
Introducción

Alrededor de 1950, la leucemia promiélocitica aguda (LPA), fue reconocida como una entidad clínica diferente a la leucemia linfocítica aguda. El cuadro clínico de la LPA se caracteriza por manifestaciones de sangrado anormal, que usualmente es exacervado por el tratamiento citotóxico de la quimioterapia, conduciendo a una tasa de mortalidad muy alta.[1, 2] La incidencia de un cuadro hemorrágico fatal, en series recientes oscila entre 8 y 47% y se ha relacionado con el grado de leucocitosis, trombocitopenia, hipofibrinogenemia y severidad del sangrado, al momento del diagnóstico. [2,3]

El comportamiento clínico de éste tipo de leucemia es diferente, y por ende el diagnóstico y fisiopatología también lo son. [4]  La leucemia promielocítica aguda es poco frecuente en la población pediátrica, representando solo el 5% de todas las leucemias mielocíticas agudas. [5]
 

Morfología
  ]]>  La LPA es clasificada por medio del sistema FAB como una leucemia mielocítica aguda tipo 3,  [6]. Se caracteriza porque los promielocitos usualmente presentan gránulos grandes y displásicos, observándose además multiples cuerpos de Auer. [6] Se ha reportado una forma más agresiva, caracterizada por marcada leucocitosis y por la presencia de promieloblastos, con escasos gránulos y núcleo bilobulado o en forma de riñón; a este tipo se le ha llamado variante microgranular y se designa M3v.[3,4,6]  Las tinciones citoquímicas son: sudan negro positivo; esterasa positivo, no inhibida por fluoruro. Los marcadores inmunológicos son usualmente positivos para: CD11b, CD13, CD15, CD33 y CD34. [6]

 
Molecular
 
Alrededor de la década de los setentas, Rowley y sus colaboradores encontraron que la LPA era frecuentemente asociada con una anormalidad cromosómica, caracterizada por una translocación recíproca y balanceada entre los brazos largos de los cromosomas 15 y 17, [7,8]  En 1987, el gen que codifica para el receptor alfa del ácido retinoico fue localizado en el cromosoma 17q2l. [9] Esta translocación 15; 17 fusiona los genes para PML y RAR-alfa, resultando en la síntesis de 2 fusiones de transcripción: PML/RAR-alfa (encontrada en la mayoría de los pacientes estudiados hasta el momento) y RAR-alfa/PML (encontrado en 2/3 de los pacientes). [7,8] Hasta el momento, en la LPA se han encontrado 2 variantes de la tipica transiocación que involucro al gen RAR-alfa. Estas inlcuyen t(5,17) y t(11,17), [8] La proteína quimérica, PML/RAR-alfa, por medio de un efecto inhibitorio negativo, aparenta inducir la leucemia [101 Tanto el PML como el RAR-alfa, al frenar las actividades biológicas normales, llevan al bloqueo de la diferenciación del estadío promielocítico, hacia una forma más madura. [7,8, 10]

 
Clínica

Estos pacientes tienden a ser jóvenes y se caracterizan por presentar una coagulopatía, y a tener un conteo inicial de células blancas menor que el de los otros tipos de leucemia [4,11]  El paciente con LPA usualmente muestra trombocitopenia, niveles bajos de fibrinógeno y tiempos prolongados de protrombina y parcial de trombopiastina. [4,12] Dichos hallazgos de laboratorio se ven acentuados con el inicio del tratamiento. Estos pacientes, si logran superar el riesgo de sangrado y logran remisión, tienen mejor pronóstico, que otros tipos de leucemia mieloide aguda. [1,2,12]
 
  ]]> Problemas hemorrágicos

Estudios recientes y revisiones de literaratura reportan una incidencia de muertes por hemorragia de hasta un 10%. [1,4,11] Los principales determinantes de la pátogénesis de la coagulopatía son [4,8,13,14]:

1  factores asociados a los blastos:

a. actividad de los procoagulantes,

b. propiedades fibrinolíticas y proteolfticas,
1- citoquinas que alteran el endotelio vascular;

 2. terapia citotóxica;

3. infecciones concomitantes;
 

Factores asociados a los blastos: Tres agentes procoagulantes se han encontrado hasta el momento en los blastos: factor tisular (FT), receptor del factor V y procoagulante neoplásico. [13,14,15].  El FT forma un complejo con el factor VII para activar los factores X y IX. El receptor de membrana para el factor V, facilita el ensamblaje del complejo de protrombinasa, lo cual acelera su actividad hasta 100,000 veces. Y el procoagulante neoplásico, es una proteinasa que activa directamente el factor X, en forma independiente de la presencia del factor VII. [4]. Si bien esto se ha demostrado para la mayoría de los blastos, el procoagulante neoplásico se encuentra en mayores concentraciones en la leucemia M3. [4]

Para comentar sobre las propiedades fibrinolíticas y proteolíticas, es indispensable mencionar la anexina lI. La anexina lI, se encuentra en células endoteliales, macráfagos y algunas células tumorales. Funciona como un receptor para el plasminágeno y su activador, el activador tisular de plasminógeno (t-PA). La anexina II actúa como un cofactor del t-PA, aumentando su eficiencia en la formación de plasmina por un factor de 60. [8,16]. En 1999, Mennel et al [16] estudió la expresión de anexina en diferentes leucemias y logró demostrar que las células de LPA con la translocación 15,17, expresan niveles muy altos de anexina Il. Esto produce un aumento en la producción de plasmina contribuyendo a la diatesis hemorrágica de la LPA. In vitro, células LPA con t(15,17), tratadas con ácido all-trans-retinoico, disminuyeron significativamente la expresión celular de anexina II y por ende de plasmina. [16]

Los blastos también son capaces de producir citoquinas, incluyendo el factor de necrosis tisular e interleuquina-1. Estas a su vez intefieren con el sistema fibrinolítico. [4,15] ]]> Terapia citotóxica (quimioterapia): Se han descrito 3 posibles mecanismos para explicar la alteración del equilibrio hemostático por medio de drogas quimioterapeúticas.

b. daño directo al endotelio vascular, lo cual ha sido demostrado cuando se usan estas drogas; [ 4 ]

c. luego de la administración de medicamentos anticancerosos, se ha observado la disminución en los niveles de anticoagulantes naturales, como antitrombina III, proteina S y proteina C. Especialmente con el uso de L-asparginasa. [ 4 ]

 Infecciones concomitantes: Los mecanismos por los cuales la infección puede causar sangrado incluyen trombocitopenia, daño vascular y coagulación intravascular diseminada. [ 4 ]

En resumen, las causas de sangrado en la LPA son complejas y todas se interrelacionan, de tal modo que el tratamiento no es sencillo y es fundamental tomar en cuenta los aspectos antes mencionados.

 
Tratamiento

Para el tratamiento de LPA se utilizan protocolos que incluyen agentes quimioterapeúticos, como el ácido retinoíco (ATRA). [2,3,13,17] En 1986, en Shangai, se trataron con ácido transretinoíco, los primeros pacientes con leucemia promielocítica. Se utilizaron dosis que comprendían el rango de 10 a 100 mg por metro cuadrado de superficie corporal. [7] El ATRA, revierte el efecto
inhibitorio de PML-RAR, tanto en el RAR como en el PML; lo cual resulta en la diferenciación completa de los promielocitos a granulocitos maduros. Sin embargo, a pesar de que ATRA induce la diferenciación de las células leucémicas, no logra erradicar el clon leucémico; razón por la cual se utiliza junto a quimioterapia. Este avance ha logrado que los pacientes logren el retorno a la hematopoyesis normal y la remisión completa. [ 2,3,17 ]

No todos los pacientes responden al ATRA. Se ha demostrado que la eficacia del ATRA esta directamente relacionada con la translocación 15,17,  la cual se ha asociado con el receptor RAR [7,10]  De tal forma que para que los pacientes respondan deben portar t(15,17) en los promieloblastos.

La dosis de ATRA oscila entre 10 a 100 Mg/M2 /día, en una única dosis o dos al día, y solo se encuentra en forma oral, lo cual es un inconveniente para aquellos pacientes que por su gravedad se encuentran intubados o incapaces de deglutir. En estos casos se recurre al uso de sondas gástricas, por manos experimentadas, debido al alto riesgo de sangrado. El tiempo requerido para lograr la remision es de 1 a 3 meses (media de 44 días). [12,17]  La resolución de la coagulopatía que se observa en estos pacientes, es frecuentemente el primer signo de respuesta al ATRA. [1,2] Es importante recordar que el ATRA no cruza la barrera hematoencefálica, de modo que los pacientes requieren la administración de quimioterapia intratecal. ]]> Efectos secundarios [2,7,17 ]:
 

Se ha descrito un síndrome específico, llamado Síndrome del Ácido Retinoico, caracterizado por distress respiratorio, fiebre, infiltrados pulmonares en la radiografía de tórax derrame pleural, aumento de peso, conduciendo a falla orgánica múltiple, con muerte por la hipoxemia progresiva.[4,7,18] Este síndrome se reporta en 25% de los pacientes tratados con ATRA [2], y se presenta en forma tan temprana como el segundo día de tratamiento como hasta la tercera semana. El inicio del tratamiento con dexametasona 12 mg cada 12 horas por 3 a 5 días evita la propagación de esta complicación.[2,7] En algunos pacientes, el síndrome recurre y requiere ser manejado nuevamente. Sin embargo, lo importante es el reconocimiento temprano y el inicio de esteroides con los primeros síntomas, ya que una vez establecido, el control y el manejo es difícil [18] Manejo de LPA con ATRA ]]> 1.  Se debe realizar estudios de coagulación en forma periódica. Se sugieren los siguientes lineamientos [4,8,11] a.  En coagulación intravascular diseminada Administrar plaquetas y plasma fresco congelado para mantener un nivel de plaquetas superior a 50,000/mm2 y un nivel de fibrinógeno al menos de 100mg/dl. La heparina esta indicada en aquellos pacientes con productos de degradación del fibrinógeno muy elevados [14,15,19]

b.  En caso de evidencia de fibrinogenolisis se acude a productos como el ácido amino caproíco, sin embargo se utiliza solo en pacientes donde la hemorragia puede comprometerla vida [15,20]
 

 2.  Luego de haber logrado la remisión con inducción de ATRA, el paciente debe ser tratado con al menos 3 ciclos de un regimen de citosina arabinosina y antraciclinas, usualmente empleado para tratamientos de leucemia mieloide aguda [1, 10, 17]

Es importante destacar que no todos los pacientes responden al ATRA. Estudios recientes de China, han demostrado que tanto casos de LPA que responden al ATRA como los resistentes puden ser tratados con trióxido de arsénico (As2O3). Su mecanismo de acción es su unión a la porción PML de la proteína quimérica. Esta interacción induce la degradación de tanto el PML-RAR-alfa como el PML que se encuentra en los promielocitos de estos pacientes. Esta terapia conduce a apoptosis de los blastos, sin inducción de su diferenciación. [7,13,21]
 

Enfermedad mínima residual
 
La posibilidad de detectar la fusión de PML/RAR-alfa por medio de reacción de cadena polimerasa reversa, ha permitido definir a ésta como una prueba de laboratorio específica que correlaciona en forma directa con la respuesta clínica al acido trans-retinoíco. [17,22]
 

Conclusión ]]> El diagnóstico y tratamiento de la leucemia promielocítica aguda ha mejorado dramáticamente en la última decada, lo cual ha mejorado el pronóstico de los pacientes con esta enfermedad. Las tasas de remisión han aumentado a más del 85% en algunos centros médicos a nivel mundial [17], la incidencia de coagulación intravascular diseminada ha disminuido, y de 60% a 70% de los pacientes logran una sobrevida a largo plazo. [2,3] Como pediatras es importante reconocer que la LPA es diferente a las otras leucemias, y es necesario el reconocimiento temprano de las complicaciones así como el manejo de las mismas.
 

Referencias

 
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( * )Sección de Hematología/Oncología, Departamento de Pediatria,
Hospital for Sick Children, Toronto, Canada
Dirección para Correspondencia: Kathia Valverde Muñoz,
Hospital for Sick Children, 555 University Ave. Toronto Ontario
M5G lX4, Canada. Teléfono: (416) 813-5977 Fax: (416) 8135327. ]]> Email: kathiavalverde@sickkids.on.ca ]]> 2000 108 689-95 1997 337 1021-8 2000 13 98-105 1996 291-497 2000 34 284-86 2000 120 1-16 1993 329 177-189 1999 220-227 2000 397-99 2000 179 227-38 1990 75 2112-2117 1988 180 186-8 1999 113 1062-1070 1999 453-456 1992 179 543-53 1999 340 994-1004 2000 1 14 1362-70 2000 95 90-5 1998 68 283-89 1989 122-124 1999 184 75-7 2000 20 105-117