Introducción
La falta de función del osteoclasto produce un grupo heterogéneo de enfermedades conocido como osteopetrosis (OST). Las primeras descripciones de las formas clínicas de OST se encuentran en publicaciones de Neuman en 1880 (cit. en 11) y de Jacksh en 1901 (cit. en 11). En 1904 Heinrich Albers-Shönberg describió un adulto con esclerosis y fracturas múltiples (1). El término osteopetrosis fue utilizado por primera vez por Karschner en 1926 (cit. en 14).
Se han reportado casos de OST en la mayoría de los mamíferos y existen varios modelos animales trasgénicos que se han creado para el estudio del osteclasto (17).
OST es una enfermedad metabólica del desarrollo esquelético, que se caracteriza por aumento generalizado de la masa ósea, como consecuencia de la recucción en la reabsorción ósea dependiente de la función osteoclásica. ]]>
La enfermedad en el ser humano se manifiesta con diferentes patrones clínicos, la forma más grave de da en la edad infantil con ceguera, sordera, hepatoesplenomegalia, sangrado, infección y mortalidad temprana (11, 18).El estudio de las manifestaciones clínicas, radiológicas y de laboratorio de la OST permite identificar el rol del osteoclasto en el ser humano, nos permite observar los efectos de una reabsorción ósea defectuosa e identificar el papel del osteoclasto en la formación, crecimiento, desarrollo y mantenimiento del esqueleto durante el período de vida de un ser humano.
El osteoclasto
En la producción y degradación-remodelación ósea interactúan el osteoblasto (OTB) y el osteoclasto (OTC), permitiendo el crecimiento de las diferentes estructuras óseas.
El OTB se origina del progenitor común de los fibroblastos (CFU-F=CD34+/38-). El OTC es una célula multinucleada que se origina en la célula hematopoyética pluripotencial (CHP+CD34+/38+). El OSC se caracteriza por la presencia de su borde rugoso (RB) y de la fosfatasa ácida resistente a tartrato (TRAP). El RB es una parte de la membrana celular, que se asocia a la superficie ósea, con zonas de sello hermético que forman un compartimiento en el que se lleva a cabo la degradación del hueso (2, 8, 16).
En el comportamiento de degradación la célula libera enzimas y superaniones para crear un ambiente ácido. El hueso degradado es transportado por trancitosis a través del osteoclasto y luego reciclado (2, 8, 16).
El proceso de desarrollo y activación del OSC envuelve varios tipos de células y factores que hacen interactuar los sistemas músculo-esquelético, endocrino e inmunólogico. Hay evidencia de que en el proceso intervienen factores de crecimiento hematopoyético como GM-CSF y M-CSF, citoquinas como interferòn gamma, interleuquina 1, interleuquina 6, paratohormona, vitamina D y las proteínas que se ligan a vitamina D (2, 8, 16).
GM-CSF y M-CSF son necesarios para la diferenciación y proliferación de la serie fagocítica-mononuclear (2, 8, 16). ]]>
La B-galactosidasa del linfocito B y la sialidasa del linfocito T activan la vía que da origen a la conversión de la proteína ligadora de vitamina D (DBP) en factor de activación de macrófagos y osteclastos (DBP-MAF) (2, 8, 16).Se ha detectado la ausencia de genes asociados con la codificación de factores intracelulares con s-src que codifica una proteína quinasa de 60 kDa asociada con transducción de señales, ratones con ausencia del gen s-src tienen osteopetrosis con OSC que no muestran el RB (2, 8, 16, 17).
Reguladores de la transcripción genética como c-fos cuando están ausentes, producen osteopetrosis probablemente debido a su intervención en la diferenciación hacia osteoclastos de CFU-GM. Los modelos animales con este defecto tienen un aumento en el número de macrófagos y no tienen osteoclastos.
Los factores de transcripción del complejo NF-kB están asociados con OST en modelos animales en los cuales no se da la actividad de promoción de la supervivencia del OSC vía IL-1 (2, 8, 16, 17).
Genética
El defecto en el ratón osteopetrótico (op/op) reside en el gen para el factor estimulante de colonias de macrófagos (CSF1). En el ser humano no se han identificado el gen responsable de la OST; sin embargo, se ha encontrado asociación en algunos pacientes con marcadores en la región 11q12-q13 y se plantea la posibilidad de que el gen que codifica para una proteína transportadora de transmembrana sea un buen candidato para la OST maligna del humano. Este gen se asocia con la osteoesclerosis murina que tiene un fenotipo similar a la forma maligna de la osteopetrosis autosómica recesiva del humano (10, 15).
Un gen para la forma de OST autosómica dominante ha sido localizado al cromosoma 1q21 (21).
Osteopetrosis benigna ]]>
Es la forma descrita por Albers-Schönberg en 1904 (1); la mayoría de los pacientes son asintomáticos, tienen una sobrevida normal y en general no requieren tratamiento. En algunos pacientes la calidad de vida se compromete con el crecimiento del bazo. En estos casos la esplenectomía resuelve los problemas producidos por un bazo que por su tamaño compromete la función respiratoria, no le permite comodidad al paciente durante las horas de descanso y sueño y tiene un riesgo de ruptura (1, 14, 18).Osteopetrosis maligna
Esta forma de la OST tiene síntomas tempranos, requiere tratamiento y produce la muerte del paciente dentro de los primeros 5 años de vida. Es una enfermedad poco frecuente en las diferentes poblaciones en las cuales se ha reportado. La incidencia más alta se reporta en Costa Rica con 3,4/100.000 recién nacidos. En Irlanda del Norte se reportó una incidencia de 1/200.000 recién nacidos y en Brazil de 1/100.000 (14). En Funen, Dinamarca se encontró una prevalencia de 5,5/100.000 personas (3); de los 33 pacientes reportados, 32 presentaron la forma benigna autosómica dominante y 39% de asintomáticos (3).
En Costa Rica Elizondo et al. (6), reportaron en 1969 11 niños con OST y en 1977 Loría et al. (14) describieron 26 casos diagnósticados en el Hospital Nacional de Niños, Costa Rica tiene la frecuencia más alta de la forma recesiva maligna.
No se ha reportado diferencias por sexo. En 81 casos registrados en nuestro país un 45,7% corresponden a mujeres y un 54,3% a varones.
Historia clínica
El diagnóstico se basa en los hallazgos clínicos, de laboratorio y radiológicos. Durante el primer mes de vida la enfermedad se debe sospechar por la presencia de palidéz asociada a congestión nasal. Un hemograma va a permitir el diagnóstico de anemia con un diferencial leucocitario que muestra la presencia de porcentajes aumentados de formas inmaduras (bandas, metamielocitos, eritroblastos). La congestión nasal se presenta desde el nacimiento con o sin rinitis o rinorrea, interfiere con la alimentación y sobre todo con la lactancia materna. En algunos casos las madres pueden describir movimientos oculares anormales (Cuadro 1 ) (6, 14). ]]>
Al examinar al paciente nos llama la atención su palidez, una frente amplia, la nariz aplanada, las fontanelas amplias, hipertelorismo y las encías gruesas. Algunos pacientes a corta edad pueden tener hepatomegalia, esplenomegalia, nintagmus, y macrocefalia (6, 14).
Radiología
El estudio radiológico inicial debe ser de cráneo y de tórax, en los cuales observamos la esclerosis. Un estudio de huesos largos complementa el diagnóstico radiológico al demostrar un aumento generalizado de la densidad ósea (6, 14, 18).
Evolución y pronóstico ]]>
El único procedimiento con el que se reportan curaciones es el trasplante de médula ósea. El procedimiento ha demostrado la restauración de la reabsorción ósea en ratones(22). En seres humanos, para este procedimiento, se reportan sobrevidas a 5 años con rangos de 13-79% dependiendo del grado de compatibilidad del donador. Se ha demostrado que el TMO resuelve la esclerosis y las alteraciones hematológicas; sin embargo, tiene muy poco efecto sobre la ceguera y la sordera (5, 9, 13,15, 19).
En algunos pacientes se ha demostrado algún beneficio con el uso de Calcitriol y de Interferon gamma-1b humano recombinante. Pero estas alternativas no producen beneficio en el largo plazo ni muestran corrección de la esclerosis (12, 18).
En Costa Rica se utilizó un factor de crecimiento, GM-CSF, como tratamiento en un estudio clínico; sin embargo, no se demostró efecto sobre la reabsorción ósea(7). Otros factores de crecimiento hematopoyético, en estudios experimentales han demostrado incremento en la reabsorción ósea (20).
En los casos en los cuales no contamos con un donador para TMO, la alternativa es el tratamiento de soporte con productos sanguíneos y el manejo temprano de las infecciones. Está indicada la transfusión de glóbulos rojos cuando los valores de hemoglobina son menores que 7,0g%. El uso de transfusiones de plaquetas se debe considerar cuando exista evidencia de sangrado. No se debe pretender la obtención de concentraciones normales de plaquetas en sangre periférica, sino más bien la corrección del sangrado.
| Característica clínica | | |
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| Frente amplia | | |
| Palidez | | ]]> 58,0 |
| Nistagmus | | |
| Esplenomegalia | | |
| Hepatomegalia | | |
| Retraso psicomotor | | |
| Congestión nasal | | ]]> 43,1 |
| Hipertelorismo | | |
| Encías gruesas | | |
| Estrabismo | | |
| Exoftalmos | | |
| Falla para progresar | | ]]> 26,3 |
| Macrocefalia | | |
| Nariz aplanada | | |
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Bibliografía
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* Servicio Inmunología. Hospital Nacional de Niños Carlos Sáenz Herrera. C.C.S.S. San José, Costa Rica.
E-mail: oporrasur@cariari.ucr.ac.cr. ]]>