]]> Abstract:

Hemoglobin H (Hb H) disease is the most common form of thalassemia intermedia and has many features that require careful consideration in its management. In the majority of cases, the disease results from double heterozygosity for α⁰thalassemia due to deletions that remove both linked αglobin genes on one chromosome 16, and deletional α⁺ from single α-globin gene deletions on the other chromosome 16 resulting in a (--/-α) condition. The excess β globin chain precipitates and forms a characteristic abnormal hemoglobin: hemoglobin H a β globin tetramer (β4). In a steady state, patients with Hb H disease have hemoglobin levels around 9 to 10 g/dL however, during a hemolytic crisis, which frequently occur in or after acute infections causing high fever, the hemoglobin may drop significantly and the patients can develop shock or renal shutdown. Even though splenectomy leads to significant elevation of hemoglobin levels, it is not recommended because the majority of patients do well with said steady-state hemoglobin levels. We present here the first case of hemoglobin H (-α^3.7/ --^SEA) southeast Asia variant described in Costa Rica.¹

Keywords: hemoglobin H, alpha-thalassemia, hemolytic anemia. En individuos normales existen un par de genes ligados de α-globina (αα) localizados en cada cromosoma 16 (16p13.3), por lo tanto posee 4 genes de alfa globina (αα/αα) y se designa gen α-2 a la copia más telomérica y gen α-1 al más adyacente al centrómero. Las alfa talasemias son un grupo de anemias hereditarias asociadas a un déficit variable de cadenas de α-globina que refleja el número de genes de α-globina afectados y se divide en dos tipos: delecional y no delecional. El tamaño de la deleción es importante y afecta el fenotipo clínico (Figura 1). Son de los desórdenes genéticos más comunes ya que afectan al 5% de la población mundial; siendo todavía más frecuente en el sudeste asiático (≈40% población).^2,3

Se han descrito un poco más de 40 mutaciones delecionales diferentes, de las cuales las más frecuentes son las de deleción simple: la deleción-α,^4.2 y la deleción –α,^{3.7 2} De las deleciones complejas, la más frecuente es la --^SEA., en la cual hay una deleción de ambos genes de α-globina en un cromosoma (genes en posición cis).²
]]> La clínica de las alfa talasemias es muy variable. En un extremo se encuentra la condición completamente asintomática que resulta de la disfunción en uno de los cuatro genes de αglobina (-α/αα) lo que se conoce como rasgo talasémico. En contraste, la deleción de los cuatro genes de α-globina (--/--) resulta en una enfermedad in-utero fatal, conocida como síndrome hydrops fetalis por hemoglobina Bart.

Las alfa talasemias se pueden clasificar de acuerdo a la severidad de la pérdida de las cadenas alfa, así cuando hay una pérdida completa de producción de la cadenas de α-globina en un mismo cromosoma se tiene lo que se conoce como α⁰-talasemia. Por otro lado las α⁺-talasemias se caracterizan por una reducción en la producción de α-globina, la cual puede ser causada ya sea por mecanismos delecionales o no delecionales de un gen de α-globina.

Los dobles heterocigotos para α⁰-talasemia y α⁺talasemia (--/-α) solo tienen un gen funcional de alfa globina y presentan por lo tanto un desbalance severo en la síntesis de cadenas de α-globina. El exceso de cadenas de β-globina precipita y forma una hemoglobina anormal característica, la hemoglobina H (Hb H) que es un tetrámero de β-globina (β4). La severidad clínica va a depender de si la condición es secundaria a una mutación de tipo delecional o no.^{4, 5} Los fenotipos clínicos de la enfermedad por Hb H que ocurren por mecanismos no delecionales son generalmente más severos que los causados por el tipo deleccional, esto se ve en los pacientes con Hb H del tipo delecional, los cuales tienen un desarrollo y crecimiento normal, como es el caso de nuestra paciente.

Las pruebas de laboratorio para el diagnóstico de enfermedad por Hb H incluyen: el hemograma, la electroforesis de hemoglobina, HPLC y el análisis del ADN genómico. Hallazgos típicos en el hemograma de las talasemias (incluyendo a las alfa talasemias) son la eritrocitosis con anemia, índices de glóbulos rojos disminuidos (VCM, HCM) y un aumento en el RDW, lo que se refleja en el frotis de sangre periférica con una morfología de glóbulos rojos con marcada hipocromía y anisopoiquilocitosis (Figura 2A). Las inclusiones en los glóbulos rojos por Hemoglobina H se pueden demostrar luego de la incubación de sangre periférica con colorantes supravitales (Figura 2B). El HPLC permite cuantificar los diferentes tipos de hemoglobinas incluyendo la Hb H, la cual se confirma mediante métodos moleculares.

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Caso Clínico

El ADN genómico se extrajo de leucocitos de sangre periférica. Se llevaron a cabo estudios utlizando la técnica de PCR con primers diseñados para detectar tanto la deleción simple del gen de α-globina del tipo -α^3.7 como la de tipo –α^4.2 y la deleción compleja --^SEA. Por los resultados obtenidos en esas determinaciones, se concluye que la paciente tiene enfermedad por Hb H con deleción de tres genes de α-globina, dando un genotipo -α^3.7/--^SEA. El resto del gen de α-globina fue amplificado por PCR, los productos purificados y se realizó la secuencia de nucleótidos. No se encontraron mutaciones del tipo No delecional en la cadena de α-globina.