Revisión
Trombofilia Primaria: Mejorando el Diagnóstico Basado en Evidencia
Thrombophilia: Improving Diagnosis with an Evidence-Based Approach.
El tromboembolismo venoso, que involucra que trombosis venosa profunda (TVP) y el tromboembolismo pulmonar (TEP) es uno de los síndromes con mayor morbi-mortalidad en pacientes ambulatorios y hospitalizados. Los factores de riesgo genéticos tienen un papel aún discutido en la génesis de enfermedades como la trombosis venosa profunda ya que existe
Palabras clave: Trombosis Venosa Profunda, Embolismo Pulmonar, Trombofilia, Anticoagulación, Factores de Riesgo.
Abstract
Thromboembolic disorders are one of the leading causes of morbidity and mortality among patients hospitalized as well as outpatients. There is an active debate about the contribution of genetic causes to thrombotic events such as deep vein trombosis mainly because of the great variability between gene-gene and gene-environment interactions. Due to growing new evidence, there is a trend toward limiting thrombophilia testing to patients in whom the result could influence the treatment strategy. The only reliable method to diagnose mutations in thrombophilia is by means of molecular biology tests which incurrs in a high cost to our nacional social security. For this reasons, a revision of current literature is necessary to develop a evidence based- approach to patients with these diseases.
Key words: Deep Vein Thrombosis, Pulmonary Embolism, Thrombophilia, Anticoagulation, Risk Factors.
Definición de trombofilia
Se conoce como trombofilia la presencia de factores de riesgo constitucionales o adquiridos para el desarrollo de eventos trombóticos 1, tanto arteriales como venosos.
Desde el punto de vista genético, los factores de riesgo que se asocian con trombosis arteriales son hiperhomocisteinemia con mutación de la enzima Metilentetrahidrofolato Reductasa (MTHFR), presencia de anticoagulante lúpico/Síndrome Antifosfolipídico y Deficiencia de Proteína C (PC) y Proteína S (PS), mientras que la trombosis venosa se presenta en Factor V Leiden (FVL), mutación del gen de protrombina, deficiencia de PC y PS y otras mutaciones menos frecuentes 1,2.
Se define tamizaje como el método utilizado para identificar individuos en riesgo de desarrollar una enfermedad o complicación prevenible, lo cual resulta útil en situaciones donde se puede dar un aborde preventivo
Controversias en relación al estudio genético
El principal argumento a favor de identificar marcadores genéticos en situaciones de alto riesgo es que podría traer consigo cambios en la toma de decisiones, sin embargo, existen otros puntos importantes por resolver:
a. La frecuencia de los fenómenos tromboembólicos atribuidos a causas exclusivamente genéticas es bajo como para justificar su uso de forma generalizada.
b. La fracción mayor de riesgo heredable para trombofilia está entre 0.55 al 0.62 7-9 por tanto la historia familiar incrementa el riesgo de sufrir eventos tromboembólicos, no obstante, la ausencia de antecedentes familiares no exime de dicho peligro.
c. El tamizaje incluye las 5-6 mutaciones más frecuentes cuando existen más de 200 relacionadas con trombosis, por lo cual
d. Existe baja penetrancia de la condición de estudio en los pacientes portadores.
e. La amplia variabilidad gen-gen y gen-ambiente, la cual varía dependiendo de la mutación en estudio y es extremadamente difícil de cuantificar.
f. Por último y tal vez el más importante es la ausencia de un método de profilaxis seguro y costo-efectivo a largo plazo 6 .
Procederemos a revisar brevemente las mutaciones más frecuentes en trombofilia, su asociación directa con la apariciónde eventos y la utilidad del estudio genético. Se resume también las interacciones más frecuentes entre trombofilia primaria y factores exógenos.
Factor V Leiden
Se gen se encuentra en el cromosoma 1, cerca del gen de la antitrombina (AT). La mutación es común en caucásicos pero raro en los asiáticos 11. La mutación en la posición 506 de la molécula del Factor V (FV) provoca un cambio de Arginina por Glutamina lo cual la hace resistente al corte por PC activada y constituye cerca del 4050% de las causas de trombosis heredadas 10,11.
La asociación trombosis-anticonceptivos está demostrada 7,12,27,28; tomando los datos del estudio de trombofilia de Leiden 13, los resultados de Riedke 14,15 y 3 metaanálisis recientes 15-17, la mutación Hz para FVL provee riesgo importante para la aparición del primer evento, sin embargo es casi nulo para la recurrencia.
En el caso de familiares asintomáticos, la incidencia anual de trombosis es de 0.45% con mutación contra 0.1% sin mutación, encontrando la mitad de todos los episodios relacionados a un factor agravante: en el 30% cirugías y en el 20% con embarazo o gestágenos orales 19. Es decir, la presencia por sí sola de la mutación es incapaz de provocar trombosis a menos que exista un factor externo asociado (desencadenante). Con estos datos, el Número Necesario a Tratar es de 300 pacientes para evitar 1 evento.
Deficiencia de PC (Heterocigota)
Mahmoodi B et al 22, encontraron que la incidencia anual de eventos tromboembólicos no provocados en este grupo de pacientes es de 0.95% en deficientes contra 0.05% en no deficientes (p=0.003) al compararlos contra 0.58% vs 0.24% en los eventos provocados. En este sentido, la incidencia de eventos provocados se puede disminuir con el estudio genético mientras los eventos espontáneos no. Aún así, el riesgo absoluto sigue siendo muy bajo como para recomendarlo de forma rutinaria y sistematizado.
Deficiencia de Proteína S (Heterocigota)
Descrito en 1984, su gen está en el cromosoma 3 y se han reportado cerca de 228 mutaciones de éste 23. Circula en complejo unido al C4BP (Proteína de Unión de C4). La prevalencia en la población general es de 1 en 500 y en los pacientes con TVP se presenta en 2% a 3% 20,21. Aún está en discusión la definición formal de “Deficiencia”, ya que sus niveles son muy variables entre pacientes y sufren una modificación muy importante durante el embarazo, sin embargo está claro que un nivel de 30% o menos incrementa el riesgo de trombosis 1,4,22,23.
Deficiencia AT (Heterocigota)
La prevalencia varía entre 1 por cada 500 personas a 2 por cada 3000 en la población sana 10. En pacientes con trombosis venosa, se ha encontrado en 1 de cada
Los eventos tromboembólicos se han descrito hasta en un 50% de forma espontánea y es particularmente alto durante en el embarazo con 33% comparado con 7% para la Deficiencia de PC 24. El riesgo de recurrencia es alto una vez finalizada la anticoagulación y oscila entre 10 y 17% por año 20 . La heparina disminuye en 30% los niveles de AT y la warfarina no los modifica, por lo cual debe estudiarse 2-3 semanas posterior a finalizar la terapia anticoagulante.
Homocisteína y mutación del MTHFR
La Metilentetrahidrofolato Reductasa es una enzima que cataliza la conversión de 5,10-metilentetrahidrofolato en 5-metiltetrahidrofolato, actuando este ultimo como co-sustrato para la remetilación de la homocisteína en metionina. La variante C677T es la mutación más común, que resulta en una enzima termolábil con actividad reducida para el metabolismo de homocisteína. La segunda mutación más frecuente es la A1298C. Del 34% a 37% de los pacientes de caucásicos tienen la mutación Hz y 12% la mutación Ho 6 . La mutación Hz para MTHFR no tiene ninguna consecuencia clínica evidente. MTHFR Ho o doble Hz (C677T/A1298C) predisponen al desarrollo de hiperhomocisteinemia en situaciones de niveles subóptimos de folato y esto confiere un riesgo relativo
Tomando esto en consideración, estudiar la MTHFR no tiene justificación así como tampoco los niveles de homocisteína ya que se ha comprobado que disminuir su concentración por suplementación dietética no varía el riesgo trombótico 1,6,10. La relevancia de la homocisteína en la fisiopatología de la trombosis es diferente a nivel cerebral y a nivel cardiovascular 29, la reducción de los niveles de homocisteína parece proteger contra el desarrollo de eventos cerebrovasculares pero no contra eventos cardiovasculares 29-31. En la población costarricense, un estudio reciente demostró que no hay relación entre las mutaciones de esta enzima y el desarrollo de eventos tromboembólicas 32.
Gestágenos Orales, Terapia Hormonal y Trombofilia Primaria
El uso de gestágenos orales por sí solo incrementa 4 veces el riesgo de trombosis al compararlo con la población general, pero su uso en una paciente portadora de la mutación heterocigota del FVL incrementa en 35 veces el riesgo de trombosis 12,25. Al mismo tiempo, el uso de anticonceptivos orales en portadores de la mutación del gen de protrombina se asocia con 60 veces más riesgo de TVP y de
En frecuencia de trombosis, la asociación gestágenos orales con deficiencia de AT es la segunda con un 5%, seguida por niveles elevados de FVIII con un 4.8% 7. En el caso de los anticonceptivos orales, el estudio por trombofilia primaria tiene poca aplicabilidad ya que se necesitan estudiar 400.000 pacientes para prevenir un episodio 7, por esta razón, exceptuando casos especiales como veremos más adelante, no se recomienda estudiar por FVL a la población de forma sistemática ni a la población obstétrica general 6,7.
Es sumamente importante destacar que el tipo de progestina está vinculado con el riesgo de trombosis por razones aún desconocidas, por ejemplo los anticonceptivos orales que contienen dosogestrel tienen el doble de riesgo que aquellos con levonorgestrel y el riesgo de los anticonceptivos en parche es al menos igual que los orales 13,27,28. El Dispositivo Intrauterino con levonorgestrel no incrementa el riesgo de TVP por lo cual se puede recomendar de forma segura en mujeres con trombofilia 6. Con respecto a la terapia de reemplazo hormonal, el uso de ésta por si solo incrementa el riesgo en las pacientes postmenopáusicas de
Embarazo y Trombofilia Primaria
Las mujeres con trombofilia tienen riesgo mayor de TVP durante el embarazo y postparto, principalmente con la mutaciones de FVL y protrombina. El riesgo absoluto es de hasta 50 eventos por cada 1000 embarazos para el FVL Ho y hasta 50 por 100 embarazos para doble Hz FVL/Protrombina 6. Se recomienda anticoagulación profiláctica para pacientes con mutaciones homocigotas para FVL o portadores de dos o más mutaciones 31. En el caso de la mutación del FVL, está recomendado en las guías del Royal College Of Obstetricians and Gynecologists del Reino Unido administrar tromboprofilaxis por al menos 6 semanas posteriores al parto 31 y anticoagular de forma preventiva a pacientes con mutación Ho de FVL o portadores de dos o más mutaciones, lo cual concuerda con las guías del American College of Chest Physicians 3. Con respecto a la mutación de la protrombina es aún dudoso si está indicado realizar profilaxis o no, tomando en cuenta que tiene un riesgo bajo de trombosis por si sola (alrededor 3 veces que la población sin la mutación) algunos expertos recomiendan sistemáticamente la profilaxis 6 mientras otros no 30 .
El Papel de la Etnia
En contraste con los europeos y los norteamericanos, los factores de riesgo genéticos para trombofilia en la etnia negra se aclararon recientemente. Varios estudios en la población negra han demostrado que no hay diferencia en la prevalencia de las mutaciones conocidas en personas sanas o aquellos con TVP 13,38-40. Esta comprobado que en ellos los niveles altos de FVIII confieren un incremento del riesgo trombótico 38 , permaneciendo elevado en gemelos 39. Es más, se ha visto que los niveles de Dímeros D son mayores y los de fibrinógeno son menores al compararlos con los caucásicos y esto se asocia con un incremento del riesgo protrombótico, tanto arterial como venoso 40 lo que hay que tener en consideración a la hora de evaluar este grupo de pacientes.
¿Se justifica el tamizaje por trombofilia primaria?: Relación Costo-Beneficio
Siempre ha existido controversia sobre el beneficio real de realizar estudios por trombofilia primaria. De acuerdo a un estudio económico realizado en el Reino Unido, el estudiar por trombofilia genera un costo anual de
La recurrencia de trombosis a 10 años plazo no es diferente en los pacientes con trombofilia que finalizaron la anticoagulación comparado con aquellos sin trombofilia que presentaron un episodio trombótico idiopático 38,39,43. Existen varias explicaciones a este fenómeno, una de ellas es que examinamos por 5 mutaciones cuando existen al menos 200 con potencial trombogénico 11 , lo cual excluye un grupo amplio de potenciales portadores de trombofilia primaria. Otra razón es la imprecisión a la hora de seleccionar pacientes para estudiar, como sucede con la definición de “Deficiencia” de PS o PC. De cualquier manera, aquel paciente con alguna de las 5 mutaciones usuales tiene un riesgo mayor de desarrollar trombosis que la población general sin mutaciones, pero el riesgo en la población no estudiada portadora de alguna de las otras 195 mutaciones protrombóticas podría ser igual o más alto que aquellos estudiados y estratificados.
Palaretti y colaboradores han demostrado que los niveles elevados del Dímero D podrían predecir la recurrencia de trombosis 6 . En su estudio demostraron que los pacientes con niveles altos de Dímero D que suspendieron anticoagulación recurren con trombosis con elevación progresiva de este marcador en el 15% de los casos contra 2.9% en los que continuaron anticoagulados, y aunque no se logró establecer un punto de corte a partir del cual el nivel del Dímero D es predictivo de recurrencia, es una práctica común dar seguimiento a los pacientes con sus niveles una vez suspendido el tratamiento. Si bien se puede reducir el riesgo de recurrencia en el 95% de los pacientes mientras están tomando warfarina, éste au-menta rápidamente una vez terminada la anticoagulación 6, razón por la cual se ha tratado de introducir la tromboelastometría para utilizar el potencial endógeno de trombina junto a los niveles del Dímero D para seguimiento ambulatorio11.
Entonces, ¿vale la pena estudiar por trombofilia primaria a to-dos los pacientes que se presentan con un evento tromboembólico “idiopático”? Resultados del estudio MEGA demostraron que tamizar para trombofilia primaria no reduce el riesgo de recurrencia, por lo que no se recomienda estudiar a todo aquel paciente que presente su primer evento tromboembólico 45. Hoy en día se considera que realizar “screening” o “tamizaje” para trombofilia es de muy poca utilidad con la única excepción de las deficiencias familiares de AT 2,6,11,17-19,37,41 . En otras palabras, aunque la trombofilia primaria incrementa significativamente el riesgo relativo de trombosis, el riesgo absoluto, es decir, el número total de eventos esperados y por tanto el número de eventos prevenibles sigue siendo extremadamente bajo, razón por la cual no se recomienda el estudio genético salvo caso especiales. El “tamizaje genético” para trombofilia tal y como lo conocemos hoy en día no está recomendado en ausencia de eventos trombóticos previos y es aún cuestionable en presencia de éstos ya que está comprobado que la mutación por sí misma no produce trombosis, sin embargo, algunas casos merecen estudiar porque conllevan un riesgo de anticoagulación prolongada, principalmente aquellos con trombosis proximales 46 .
El objetivo primordial del tamizaje es detectar poblaciones en riesgo para administrar abordajes preventivos, por esta razón es necesario abandonar el término “tamizaje” en trombofilia primaria ya que no existe un método de profilaxis costo-efectivo a largo plazo. No hay razón para estudiar por trombofilia a todo paciente que se presenta con un episodio trombótico no provocado (sin desencadenantes), los pacientes con trombosis en sitios inusuales no son candidatos a estos estudios inicialmente y queda aún por determinar la utilidad de realizarlos luego del primer episodio de trombosis venosa cerebral o intraabdominal 5,36.
Tomando en cuenta lo anterior se procedió a diseñar un esquema para guiar la toma de decisiones a la hora de abordar un paciente con un episodio de trombosis que se podría beneficiar del estudio genético para trombofilia (Figura 1). Con dicha guía, los pacientes de los tres niveles de atención pueden accesar a los estudios por trombofilia con un aborde costo-efectivo, evitando el exceso de análisis y el envío de pacientes a consultas de especialistas ya de por si saturadas.
Se consideran factores desencadenantes aquellos que en conjunto con una mutación provocan un episodio trombótico que se ex-plica por la combinación de ambos factores y no podría ocurrir con la presencia de uno solo (Anticonceptivos Orales,Terapia de Reemplazo Hormonal, Cirugía). Evaluar al momento de presentación del fenómeno trombótico o 3 semanas posterior al finalizar tratamiento anticoagulante recomendado. En pacientes de etnia negra se sugiere examinar también el nivel antigénico del FVII y de fibrinógeno.
Referencias
Foy P, Moll S. Thrombophilia: 2009 update. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2009; 11(2): 114–128. [ Links ]
Wu O, Greer A. Is Screening for Thrombophilia Cost-Effective? Curr Opin Hematol 2007;14:500-503. [ Links ]
Bates S, Greer I, Middeldorp S, Veenstra D, Prabulos AM, Vandvik PO. Venous Thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy and pregnancy.
Naess IA, Christiansen SC, Romundstad P, Cannegieter SC, Rosendaal FR, Hammerstrøm J. Incidence and mortality of venous thrombosis: a population-based study. J Thromb Haemost 2007;5(4):692-9. [ Links ]
Baglin T, Gray E, Greaves M, Hunt B, Keeling D, Machin S, Mackie I, Makris M, Nokes T, Perry D, Tait RC, Walker I, Watson H. Clinical Guidelines for Testing for hereditable thrombophilia 2010; 149:209-220. [ Links ]
Palaretti G, Cosmi B, Legnani C, Tosetto A, Brusi C, Lorio A, et al, Tripodi A: PROLONG Invstigators. D-Dimer testing to determine the duration of anticoagulation therapy. N Engl J Med 2006 355:1780. [ Links ]
Varga EA, Kujovich JL. Management of inherited thrombophilia: guide for genetics professionals. Clin Genet 2012; 81(1):7-17. [ Links ]
Heit JA, Phelps MA, Ward SA, Slusser JP, Petterson TM, De Andrade M. Familial segregation of venous thromboembolism. J Thromb Haemost. 2004; 2(5):731-6. [ Links ]
Souto JC, Almasy L, Borrell M, Blanco-Vaca F, Mateo J, Soria JM et al. Genetic susceptibility to thrombosis and its relationship to physiological risk factors: the GAIT study. Genetic Analysis of Idiopathic Thrombophilia. Am J Hum Genet 2000; 67(6):1452-59. [ Links ]
Larsen TB, Sørensen HT, Skytthe A, Johnsen SP, Vaupel JW, Christensen K. Major genetic susceptibility for venous thromboembolism in men: a study of Danish twins. Epidemiology. 2003;14(3):328-32. [ Links ]
Baglin T. What is the benefit of testing for hereditable thrombophilia? Presentado en ISTH Meeting. El Cairo, Egipto. 2011
Bloemenkamp KW, Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Buller HR, Vandenbroucke JP. Enhancement by factor V Leiden mutation of risk of deep-vein thrombosis associated with oral contraceptives containing a third-generation progestagen. Lancet 1995; 346 (8990): 1593–1596. [ Links ]
Van der Meer FJ, Koster T, Vandenbrouke JP, Briët E, Rosendaal FR. The
Ridker PM, Miletich JP, Hennekens CH, Buring JE. Ethnic distribution of factor V Leiden in 4047 men and women. Implications for venous thromboembolism screening JAMA 1997;277(16):1305-7. [ Links ]
Ridker PM, Miletich JP, Stampfer MJ, Goldhaber S, Lindpaintner K, Hennekens CH. Factor V Leiden and risks of recurent idiopathic venous thromboembolism. Circulation 1995; 92: 2800-2802
Ho WK, Hankey GJ, Quinlan DJ, Eikelboom JW. Risk of recurrent venous thromboembolism in patients with common thrombophilia: a systematic review. Arch Intern Med 2006; 166: 729–36. [ Links ]
Marchiori A, Mosena L, Prins MH, Prandoni P. The risk of recurrent venous thromboembolism among heterozygous carriers of factor V Leiden or prothrombin G20210A mutation. A systematic review of prospective studies. Haematologica 2007; 92: 1107–14. [ Links ]
Segal JB, Brotman DJ, Necochea AJ, Emadi A, Samal L, Wilson LM,
Middeldorp S, Henkens CM, Koopman MM, van Pampus EC, Hamulyák K, van der Meer J, Prins MH, Büller HR. The incidence of venous thromboembolism in family members of patients with factor V Leiden mutation and venous thrombosis. Ann Intern Med. 1998;128(1):15-20. [ Links ]
Tait RC, Walker ID, Reitsma PH, Islam SI, McCall F, Poort SR, et al. Prevalence of protein C deficiency in the healthy population. Thromb Haemost. 1995 Jan;73(1):87-93. [ Links ]
Lensing AW, Prandomi P, Prins M, Büller HR. Deep Vein Thrombosis. Lancet 1999; 9151:479-485. [ Links ]
Mahmoodi BK, Brouwer L, Ten Kate MK, Lijfering WM, Veeger NJ, Mulder AB et al. A prospective cohort study on the absolute risks of venous thromboembolism and predictive value of screening asymptomatic relatives of patients with hereditary deficiencies of protein S, protein C or antithrombin. J Thromb Haemost 2010; 28: 1193-1200
Pintao M, Garcia AA, Borgel D, Alhenc-Gelas M, Spek CA, de Visser MC et al. Novel human pathological mutations. Gene symbol: PROS1. Disease: Protein S deficiency. Hum Genet 2010; 127(1):121
Van Boven HH, Vandenbrouke JP, Briët E, Rosendaal F. Gene-gene and gene-environment interactions determine risk of thrombosis in families with inherited antithrombin deficiency. Blood 1999; 94 (8):2590-4. [ Links ]
Vandenbroucke JP, Koster T, Briët E, Reitsma PH, Bertina RM, Rosendaal FR. Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. Lancet 1994; 344 (8935): 1453–1457
Martinelli I, Taioli E, Bucciarelli P, Akhavan S, Mannucci PM. (1999) Interaction between the G20210A mutation of the prothrombin gene and oral contraceptive use in deep vein thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19 (3): 700–703
Blanco-Molina MA, Lozano M, Cano A, Cristobal I, Pallardo LP, Lete I. Progestin-only contraception and venous thromboembolism. Thromb Res. 2012 Mar 16. [Epub ahead of print]. [ Links ]
Dore DD, Norman H, Loughlin J, Seeger JD. Extended case control study results
HOPE-2 Investigators. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease.
Spence JD, Homocysteine-lowering therapy: a role in stroke prevention? Lancet Neurol 2007;6:830-8. [ Links ]
Murillo D. Frecuencia de la mutacion C677T en el Gen de la Enzima Metilentetrahidrofolato Reductasa en pacientes con Eventos Trombóticos Atendidos en el Hospital San Juan de Dios del año 1997 al 2012 y analizados en el Centro de Investigación en Hematología y Trastornos Afines. Tesis de Graduación de Especialidad en Medicina Interna. San José, Costa Rica.2011. [ Links ]
Eekhoff EM, Rosendaal FR, Vandenbroucke JP. Minor events and the risk of deep venous thrombosis. Thromb Haemost 2000;83 (3): 408–411. [ Links ]
Lensen RP, Bertina RM, de Ronde H, Vandenbroucke JP, Rosendaal FR. Venous thrombotic risk in family members of unselected individuals with factor V Leiden. Thromb Haemost 2000; 83 (6): 817–821. [ Links ]
Arya R. How i manage venous thromboembolism in pregnancy. Br J Haematol 2011 153(6):698-08. [ Links ]
Guías para el prevención de complicación trombóticas durante el parto y puerperio. RCOG http://www.rcog.org.uk/womens-health/clinicalguidance/reducing-risk-of-thrombosis-greentop37a. Accesado: 21 marzo 2012. [ Links ]
Dowling NF, Austin H, Dilley A, Whitsett C, Evatt BL, Hooper WC. The epidemiology of venous thromoembolism in Caucasians and African-Americans: The GATE study. J Thromb Haemost 2003;1:80-87. [ Links ]
Patel RK, Ford E, Thompson J, Arya R. Risk factors for venous thrombosis in the black population. Thromb Haemost 2003;90: 835-38. [ Links ]
Kamphuisen PW, Eikenboom JC, Rosendaal F, Koster T, Blann AD, Vos HL et al. High Factor VIII antigen levels increase the risk of venous thrombosis but are not associated with polymorphisms in the von Willebrand factor and FVIII gene. Br J Haematol 2001;115(1):156-58. [ Links ]
Patel RK, Arya R. Tests for hereditable thrombophilia are of limited value in the black population. Stroke 2003;34(12):e236. [ Links ]
Wu O, Robertson L, Twaddle S, Lowe G, Clark P, Walker I et al. Screening for thrombophilia in high-risk situations: a meta-analysis and cost-effectiveness analysis. Br J Haematol 2005; 131:80–90. [ Links ]
Reitsma PH, Rosendaal FR. Past and future on genetic research in thrombosis. J Thromb Haemost 2007;5:264. [ Links ]
Christiansen SC, Cannegieter SC, Koster T, Vandenbrouke JP, Rosendaal FR. Thrombophilia, clinical factors, and recurrent venous thrombotic events. JAMA 2005; 293: 2352-2361. [ Links ]
Dalen J. Should patients with venous thromboembolism be screened for thrombophilia? American Journal of Medicine 2008; 121:458-63. [ Links ]
van Hylckama, Vlieg A, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP, Doggen CJ, Rosendaal FR. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: results of the MEGA case-control study. BMJ 2009;339:b2921. [ Links ]
Keeling D, Baglin T, Tait C, Watson H, Perry D, Baglin C et al. British Committe for Standards in Haematology. Guidelines on oral anticoagulation with warfarin-fouth edition. Br J Haematol 2011;154(3):311-24. [ Links ]
1. Servicio de Hematología, Hospital Calderón Guardia. CCSS
2. Centro de Investigación en Hematología y Trastornos Afines (CIHATA) - Universidad de Costa Rica. 2,3.
Abreviaturas: AT, Antitrombina; FVa, Factor V activado; FVL, Factor V Leiden; FVIII, Factor VIII; Ho, Homocigota; Hz, Heterocigota; MTHFR, Metilentetrahidrofolato Reductasa; PC, Proteína C; PS, Proteína S; TEP, Tromboembolismo Pulmonar; TVP, Trombosis Venosa Profunda.
