Mutación de la proteína de Desmosoma Plakofilina-2 en una familia guanacasteca
Dr. Oswaldo Gutiérrez S a, Dr. Andreas Busse b, Dra. Silvia G Priori c, Dr. Carlo Napolitano c, Dra. Raffaella Bloisec
a. Servicio de Cardiología, Hospital México, sección 4-B. La Uruca, San José, Costa Rica. Telef (506) 368-2049; Fax (506) 231-3856; Ap. Postal 471-1300; oswcr@yahoo.com.ar
b. Laboratorio de Genética Humana, Centro de Investigación en Biología Celular y Molecular, Universidad de Costa Rica
c. Fondazione Salvatore Maugeri, Clinica del Lavoro e della riabilitazione, Molecular Cardiology Laboratories, Pavia, Italy
Resumen
Se reporta una mutación en la plakofilina-2, proteína del Desmosoma miocárdico, encontrada en dos pacientes de una misma familia procedente de Guanacaste, Costa Rica, portadores de Displasia/cardiomiopatía arritmogénica del ventrículo derecho sintomática (ARVC) y tratados con cariodesfibrilador implantable
Palabras clave: Plakofilina-2 - Desmosoma - Displasia/cardiomiopatía arritmogénica del ventrículo derecho (ARVC)
Abstract
]]> We report a desmosomal plakophilin-2 mutation detected in two familiy members coming from Guanacaste, CostaAunque es una enfermedad miocárdica infrecuente, en nuestro país se han reportado algunos casos de cardiomiopatía/displasia arritmogénica del ventrículo derecho1, en este caso de aparición familiar, con importante cuadro sintomático, ambos con arritmia ventricular compleja y episodios de taquicardia ventricular polimorfa sincopal que han requerido descargas adecuadas del cardiodesfibrilador.
En los últimos años se han logrado avances en el substrato genético de esta entidad y se han descrito varias mutaciones en diferentes cromosomas. Son frecuentes las mutaciones en la plakofilina-2, (PKP2 en el cromosoma 12p11), proteína del desmosoma de los discos intercalados del miocardio; un 25% a 30% de los casos de ARVC es por causa de mutaciones en la PKP2.2 También se han descrito mutaciones en otras proteínas de esta estructura como la placoglobina (JUP en 17q21) y la desmoplaquina (DSP en 6p24)3.. Aparte de estas 3 proteínas esenciales para la formación de la placa del desmosoma, existen 2 clases de proteínas glicóicas que traversan la membrana para conectar los filamentos intermediarios de células adyacentes. Estas moléculas adhesivas, llamadas cadherinas desmosomales – en especial la desmogleina-2 (DSG2) y la desmocolina-2 (DSC2) -dan estabilidad y fuerza mecánica al conjunto celular del tejido del miocardio y del epitelio.4,5 Mutaciones en estas proteínas tal como en las principales organizadoras del desmosoma como la plakofilina-2 pueden causar desintegración celular, principalmente en tejido de alto rendimiento mecánico como el miocardio. Esto puede explicar la prevalencia de esta enfermedad en atletas y la muerte súbita durante ejercicio físico en personas que padecen una mutación en alguna de estas proteínas que pueden llevar al mismo fenotipo.2 Otra proteína implicada en este tipo de miocardiopatía es el receptor de rianodina (RyR2 en 1q42), que es el canal muscular del calcio y por el cual este ion ingresa al espacio intracelular desde el retículo sarcoplasmático para participar en la contracción3. Otras mutaciones en este receptor producen una entidad denominada taquicardia ventricular catecolaminérgica, con alto riesgo de muerte súbita.6 Además se reportaron mutaciones en el transforming growth factor beta-3 (TGFB-3) en 14q24.3.7 La relación de TGFB-3 con ARVC es muy poco investigada. En general el TGFB-3 induce diferenciación y migración celular, toma parte en la formación y remodelación de tejido para la generación de órganos y reparación de heridas.8,9
Muestras de ADN de los pacientes de nuestro reporte del año 20031 fueron sometidas a examen molecular dirigido a detectar mutaciones de plakofilina-2. En el paciente O.P.A. se identificó en el exon 9 una substitución única de nucleótido heterocigota conduciendo a interrupción de la proteína. Esta anomalía no se encontró en un grupo de 250 muestras de ADN de individuos normales (500 cromosomas) utilizados como grupo control. Basados en estos hallazgos, se concluye que este defecto genético es altamente probable sea la causa del cuadro clínico del cual es portador. El paciente AFP (padre del anterior) también fue sometido a similar análisis en búsqueda de la misma mutacion y también se demostró que es portador de ella.
En el 50% de los casos de esta entidad existe historia familiar positiva, comúnmente heredada de manera autosómica-dominante con expresión variable y penetrancia incompleta (menos de 50%)2,10. También existe una forma autosómica recesiva que se ha descrito asociada a la enfermedad de Naxos en la cual, además de la miocardiopatía existe afectación cutánea y de faneras. Se calcula que esta entidad es responsable del 5% de las muertes súbitas (en menores de 65 años) y el 3-4% de las muertes súbitas durante ejercicio físico.
La investigación genética tiene como principales objetivos detectar familiares asintomáticos de manera que se pueda dar consejo genético con respecto a su descendencia así como tomar medidas preventivas de eventos arrítmicos en los portadores asintomáticos.11
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