Síndrome de activación del macrófago
Dr. Oscar Porras Madrigal *
Resumen
El síndrome de activación del macrófago (SAM) en un proceso inflamatorio secundario a una activación del sistema mononuclear fagocítico, con proliferación de histiocitos y hemofagocitosis (HF). Se caracteriza por pancitopenia, insuficiencia hepática, coagulopatía y síntomas neurológicos. Es causado por la activación y proliferación sin control de linfocitos T y de macrófagos, que llevan a una sobreproducción de citoquinas. Se han descrito una forma primaria o familiar y una secundaria asociada a infección y enfermedades reumáticas principalmente (10) La característica más frecuente del síndrome es la presencia en médula ósea o tejidos de hemofagocitosis. Los estudios de laboratorio muestran citopenias, hipertrigliceridemia, aumento en la ferritina y una coagulopatía con hipofibrinogenemia. El tratamiento usual en el cuadro agudo es terapia con pulsos de metilprednisolona.
Introducción
El síndrome de activación del macrófago (SAM) es un proceso inflamatorio secundario a una activación del sistema mononuclear fagocítico, con proliferación de histiocitos y hemofagocitosis (HF). Se puede describir como una alteración no maligna de la regulación del sistema inmune (5)
SAM es una complicación grave, que puede producir mortalidad en pacientes con enfermedades inflamatorias de la infancia. Se caracteriza por pancitopenia, insuficiencia hepática, coagulopatía y síntomas neurológicos. Es causado por la activación y proliferación sin control de linfocitos T y de macrófagos, que llevan a una sobreproducción de citoquinas (1,3,4)
]]> Los síndromes hemofagocíticos (SHF) secundarios fueron reportados por primera vez por Risdall en 1979 (3), el término SAM fue introducido por Stephan en 1993 (6), el síndrome clínico asociado con artritis idiopática juvenil sistémica fue descrito por Hadchouel en 1985 (15)Los SHF son un grupo de entidades heterogéneas en su presentación clínica y evolución, no tienen un marcador de laboratorio específico ni signos patognomónicos, lo cual dificulta el diagnóstico y da origen a la diversa sinonimia asociada con esta entidad. Su identificación y tratamiento temprano están asociados con buen pronóstico y sobrevida (6,7)
El SAM secundario es una respuesta reactiva que causa gran activación inmunológica, puede estar asociado con infección (IAHS), virus (VAHS), malignidad (MAHS), medicamentos, administración prolongada de lípidos en alimentación parenteral y enfermedades reumáticas (8) La forma familiar del SAM fue descrita en 1952 por Farquhar y Claireaux (9) y las características clínicas por Janka en 1983 (19)
La LHF o SAM primario es una enfermedad autosómica recesiva causada por un defecto en la regulación del sistema inmune, puede tener una presentación inicial asociada con infección y ser difícil de distinguir del SAM secundario (11)
Dentro de las formas familiares SHF también se presenta asociado a inmunodeficiencias en las que se han descrito alteraciones en la perforina como los Síndromes de Chediak Higashi y de Griscelli (13)
Sinonimia
1. Linfohistiocitosis hemofagocítica
1.1 Linfohistiocitosis hemofagocítica primaria
1.1.1Linfohistiocitosis hemofagocítica familiar
1.2 Síndromes hemofagocíticos secundarios
1.2.2 Linfohistiocitosis hemofagocítica reactiva
1.2.3 Síndrome hemofagocítico reactivo
1.2.3 Linfohistiocitosis hemofagocítica asociada con virus
Manifestaciones clínicas
El SAM es de presentación aguda, con fiebre persistente, hepatoesplenomegalia, linfadenopatias, leucopenia, anemia y trombocitopenia e incremento de las enzimas hepáticas. Con frecuencia se identifica un aumento significativo de triglicéridos, colesterol, deshidrogenasa láctica y la disminución del sodio sérico. Usualmente hay una coagulopatía con prolongación de la actividad de protrombina y del tiempo parcial de tromboplastina, hipofibrinogenemia y la presencia de productos de degradación del fibrinógeno (3,11,12,24,27)
La característica más constante del síndrome se observa en el aspirado de médula ósea, con la presencia de macrófagos que han fagocitado células hematopoyéticas y que se reporta como hemofagocitosis (3,12)
La hemofagocitosis (HF) es la proliferación de histiocitos de morfología normal, con intensa actividad fagocítica de células hematopoyéticas. La HF es un signo de activación funcional del histiocito asociado a proliferaciones reactivas. La HF leve o de un pequeño número de histiocitos puede encontrarse en anemia hemolítica, toxicidad por fármacos y en personas sanas (3,12)
SAM se debe considerar dentro del diagnóstico de fiebre de origen oscuro en niños, usualmente acompaña a la fiebre: artralgias, pancitopenia, hepatoesplenomegalia, exantemas y compromiso hepático (8)
]]> El compromiso de sistema nervioso central se puede manifestar con letargia, irritabilidad, desorientación, cefalea, convulsiones, o coma. Se ha descrito la presencia de hemorragias intracraneanas y retinianas dentro de la clínica del SAM. Estos eventos pueden ser confundidos con situaciones de abuso infantil (13)En el Cuadro N°1, se comparan los datos de dos poblaciones descritas en base a una población hospitalaria.
Patogénesis
El SAM inducido por virus, principalmente Virus de Epstein Bar, el asociado a enfermedades reumáticas y el familiar muestran el mismo fenotipo, pero la etiopatogenia de la hemofagocitosis es diferente en cada una de estas entidades. Sin embargo en todos los casos se identifican alteraciones del sistema inmune relacionadas con la regulación.
La LHF tiene alteraciones de la actividad citotóxica de células NK y linfocitos T CD8+ y en un tercio de los casos se asocia una mutación en el gen de la perforina, proteína que es esencial para la lisis celular y para la proliferación de las células NK y CD8+. La reducción en la perforina se ha descrito también en artritis idiopática juvenil sistémica, lo que indica que está asociada con consumo en la fase aguda de la enfermedad. En general se identifica una reducción en la actividad de las células NK y una activación persistente de linfocitos, que conduce a la producción de niveles elevados de interferón gamma y alfa (14,15,16,32)
La coagulopatía asociada con el SAM, se puede explicar por la sobreproducción de TNFα .
]]> Los macrófagos activados tienen actividad procoagulante y TNF es un potente activador del endotelio vascular (14,23)En pacientes con artritis idiopática juvenil de inicio sistémico con SAM, se ha descrito disminución de la actividad NK, asociada en algunos casos con concentraciones muy bajas de células NK, anomalías que persisten después de la resolución del SAM (17, 26)
Defectos en el gen de perforina se asocian con 30-40% de los casos de SAM. En la forma primaria o familiar se han identificado mutaciones en los cromosomas 9 y 10. Las mutaciones descritas producen defectos en la citotoxicidad mediada por linfocitos y en el inicio de los mecanismos de apoptosis, como consecuencia se produce proliferación de linfocitos con aumento en las concentraciones de citoquinas activadoras de macrófagos como interferón -> y factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos. Estas alteraciones con la activación prolongada de macrófagos y linfocitos con la infiltración de órganos y la producción de otras citoquinas como el factor de necrosis tumoral -α, iL-1, iL-6, explican las manifestaciones clínicas. (18,19,20,21,22,32)
El SAM se considera como una histiocitosis. El término histiocitosis se aplica a un grupo de alteraciones que tienen en común la proliferación y acumulación de macrófagos y células dendríticas. se clasifica dentro de las alteraciones del histiocito. La clasificación más reciente de estos problemas, lo coloca dentro de las alteraciones de comportamiento biológico variable asociadas con el macrófago: los síndromes hemofagocíticos (SHF) (2,11,12)
Los SHF incluyen: la linfohistiocitosis hemofagocítica primaria, los síndromes hemofagocíticos secundarios (SHFS), la enfermedad de Rosai-Dorfman y el histiocitoma solitario con fenotipo de macrófago. Los SHF primarios son de presentación familiar, esporádicos y precipitados por infecciones virales, como la linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (LHF) que es autosómica recesiva y asociada con diferentes mutaciones. En los SHF secundarios se incluyen los síndromes asociados a infección, malignidad o a enfermedades autoinmunes (18,22,23)
En pacientes con enfermedades inflamatorias reumáticas, infección y medicamentos son causas desencadenantes frecuentes. En un estudio de 24 casos la infección como factor desencadenante, se identificó en 11 casos (46%) y por medicamentos en 3 casos (13%) (3) En un estudio de 9 casos, en 8, el fenómeno desencadenante fue infección (13) Se ha descrito una mortalidad de 8-22% y la frecuencia de recaídas es de 16% (18,25,26,33)
Diagnóstico
Las variables de laboratorio con la mayor sensibilidad y especificidad para diagnosticar SAM son ferritina (>10.000 ng/ml), triglicéridos (>160 mg/dl), aspartato aminotransferasa (> 40 IU/ml), fibrinógeno (< 250 mg/dl), alanina aminotransferasa (>40 IU/ml)g-glutamil transferasa (> 40 UI/ml), conteo de plaquetas (<150.000/mm3). Las correspondientes variables clínicas son hemofagocitosis en el aspirado de médula ósea, hepatomegalia y esplenomegalia (1).
En pacientes con síndromes sistémicos de respuesta inflamatoria, se ha utilizado la concentración de ferritina como método de tamizaje, asociado o no con hemofagocitosis, 91% de los casos con SAM mostraron ferritina > 10.000 μg/l (27)
Criterios diagnósticos (1991):
]]> 1. Criterios clínicosa. Fiebre: duración >7 días, con picos > de 38,5 ºC
b. Esplenomegalia: >3 cm bajo el reborde costal
2. Criterios de laboratorio
a. Citopenia en 2 de 3 líneas celulares en sangre periférica
b. Hemoglobina: < 9 g/dL
c. Plaquetas: < 100.000/mm3
d. Neutrófilos: < 1.000/ mm3
e. Hipertrigliceridemia: > 3 sd del valor normal para edad y/o hipofibrinogenemia: >1,5 g/l
3. Criterios histológicos
]]> a. Hemofagocitosis: en médula ósea, bazo o ganglios linfáticos, sin evidencia de malignidad.Se requieren todos los criterios para cumplir con la definición de caso y establecer el
diagnóstico. En el caso de LHF se requiere la historia de un caso previo en la familia (18,22).
Epidemiología
SAM se considera una complicación rara de los problemas inflamatorios sistémicos de la infancia. No hay datos de incidencia, se han reportado alrededor de 100 casos asociados a enfermedades autoinmunes, con más frecuencia en artritis idiopática juvenil sistémica. Se presenta usualmente al inicio de la enfermedad o de su reactivación y en algunas ocasiones puede ser la manifestación de inicio. En la mayoría de los pacientes la enfermedad primaria está presente al inicio del síndrome.
En la forma familiar, se ha reportado una incidencia de 0,12/100.000 niños en Suecia e Inglaterra, de 1:50.000 niños en el registro internacional y de 0,006/100.000 niños en Italia (28,29,30,31)
Tratamiento
SAM es un proceso inflamatorio potencialmente mortal, se debe reconocer tempranamente y tratar agresivamente. Fiebre persistente, reducción del número de plaquetas y aumento de la velocidad de eritrosedimentación durante un cuadro inflamatorio agudo debe hacer sospechar el síndrome. Usualmente el manejo del problema se inicia con terapia de pulsos de metilprednisolona (30 mg/kg/día iv) por 3 días consecutivos, seguidos de una reducción basada en la mejoría de los parámetros de laboratorio y clínicos. Los esteroides deben reducirse paulatinamente por la posibilidad de recaídas. Ciclosporina A (2-8 mg/kg/día iv) es una alternativa para reducir el uso de esteroides, su efecto se ha descrito también como tratamiento del cuadro agudo, ha sido efectiva en casos graves o con resistencia a esteroides. También se ha reportado el uso de inmunoglobulina iv (3)
]]> La combinación de esteroides, ciclosporina A y etoposido es la combinación propuesta en el protocolo HLH-94 propuesto por la "Histiocyte Society", que además recomienda trasplante alogénico de médula ósea en los casos familiares y con recaídas. Otros medicamentos reportados en algunos casos son los inhibidores de TNF (Etanercept e Infliximab), con buena respuesta clínica. Sin embargo existen reportes de SAM que se desarrollan durante el tratamiento con inhibidores de TNF, inducidos por infección a la que predisponen estos medicamentos (19).
Bibliografía
1. Arico M., Danesino C., Pende D. et al.:Pathogenesis of haemophagocytic lymphohistiocytosis. Br. J. Rheumatol. 114:716, 2001. [ Links ]
2. Aricò M., Danesino C., Pende D. et al. Pathogenesis of haemophagocytic lymphohistiocytosis. Br. J. Haematol. 114:761, 2001. [ Links ]
3. Arico M., Janka G., Fischer A. et al.:For the FHL Study Group of the Histiocyte Society. Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Report of 122 children from the international registry. Leukemia 10:197, 1996. [ Links ]
4. Astigarraga I., Navajas A., Fernández-Teijeiro A., et al. : Dificultades en el diagnóstico de la linfohistiocitosis hemofagocítica familiar. An. Esp. Pediatr. 56: 168, 2002. [ Links ]
5. Castillo Salas, S.: Síndrome de activación macrofágica en niños. Tesis de Licenciatura, Universidad de Iberoamérica, San José, Costa Rica, 2000. [ Links ]
6. Dufourcq-Lagelouse R., Jabado N., Le Deist F. et al.: Linkage of familial hemophagocytic lymphohistiocytic to 10q21-22 and evidence for heterogeneity. Amer. J. Hum. Genet. 64:172, 1999. [ Links ]
7. Eagler R.: Characteristic immune abnormalities in hemophagocytic lymphohistiocytosis. J. Ped. Hem/Onc.18:340, 1996. [ Links ]
8. Emmenegger U., Reimers A., Frey U. et al.: Reactive macrophage activation syndrome: a simple screening strategy and its potential in early treatment initiation. Swiss Med. Wkly. 132: 230, 2002 [ Links ]
9. Farquhar J.& Claireaux A.: Familial haemophagocytic reticulosis. Arch. Dis. Child. 27:519, 1952. [ Links ]
10. Favara B., Feller C., Paulli M. et al. : Contemporary classification of histiocytic disorders. The WHO Committee on Histiocytic/Reticulum Cell Proliferations. Reclassification Working Group of the Histiocyte Society. Med. Pediatr. Oncol. 29:15, 1997. [ Links ]
11. Fitzgerald N. & McClain K.: Imaging characteristics of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Radiol 33:392, 2003. [ Links ]
12. Goransdotter E., Fadeel B., Nilsson-Ardnor S. et al.:Spectrum of perforin gene mutation in familial hemophagocytic lymphohisticytosis. Amer. J. Human Genet. 68:590, 2002. [ Links ]
13. Grom A.: Natural killer cell dysfunction. A common pathway in systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis, macrophage activation syndrome, and hemophagocytic lymphohisticytosis? Arthritis Rheum. 50:689, 2004. [ Links ]
14. Grom A., Villanueva J., Lee S. et al.: Natural killer cell dysfunction in patients with systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis and macrophage activation syndrome. J. Pediatr. 142:292, 2003. [ Links ]
15. Hadchouel M., Prieur A. & Griscelli C.: Acute hemorrhagic, hepatic, and neurologic manifestations in juvenile rheumatic arthritis: possible relation to drug or infection. J. Pediatr. 106:561, 1985. [ Links ]
16. Henter J., Aricó M., Elinder G. et al.: Primary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Hem. Oncol. Clin. N. Amer. 12:417, 1998. [ Links ]
17. Henter J., Elinder G., Ost A. et al: Study Group o fhe Histiocyte Society. Diagnostic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Semin. Oncol. 18:29, 1991. [ Links ]
18. Henter J., Elinder G., Soder O. et al.: Incidence in Sweden and clinical features of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Acta Paeds. Scan. 80:428, 1991. [ Links ]
19. Janka G.: Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur. J. Ped. 140:221, 1983. [ Links ]
20. Ohadi M., Lalloz M., Sham P., et al.: Localization of a gene for familial hemophagocytic lymphohistiocytosis a chromosome 9q21.3-22 by homozygosity mapping. Am. J. Hum. Genet. 64:165, 1999. [ Links ]
21. Palazzi D., McClain K. & Kaplan S.: Hemophagocytic syndrome in children: an important diagnostic consideration in fever of unknown origin. Clin. Infect. Dis. 36:306, 2003. [ Links ]
22. Ramanan A. : Macrophage activation syndrome- What's in a name! J. Rheumatol.30:2513, 2003. [ Links ]
23. Ravelli A.: Macrophage activation syndrome in systemic juvenile rheumatoid arthritis successfully treated with cyclosporine. J. Pediatr. 128:275, 1996. [ Links ]
24. Ravelli A.: Macrophage activation syndrome. Curr. Opin. Rheumatol. 14:584, 2002. [ Links ]
25. Risdall R., McKenna R., Nesbit M. et al.: Virus associated hemphagocytic syndrome. A benign histiocytic proliferation distinct from malignant histiocytosis. Cancer 44:993, 1979. [ Links ]
26. Rooms L., Fitzgerald N. & McClain K.:Hemophagocytic lymphohistiocytosis masquerading as child abuse: presentation of three cases and review of central nervous system findings in hemophagocytic linphohistiocytosis. Pediatrics 111:636, 2003. [ Links ]
27. Sastre A.: Síndromes hemofagocíticos: pensar en ellos… porque existen. An. Esp. Pediatr. 56:95, 2002. [ Links ]
28. Sawhney S., Woo P. & Murray K.: Macrophage activation syndrome: a potentially fatal complication of rheumatic disorders. Arch. Dis. Child. 85:421, 2001. [ Links ]
29. Soult J., García V., Sánchez M., Muñoz M. et al. : Síndrome de activación del macrófago: un reto diagnóstico. An. Esp. Pediatr. 56:165, 2002. [ Links ]
30. Stéphan J., Koné-Paul I., Galambrun C., et al.: Reactive haemophagocytic syndrome in children with inflammatory disorders. A retrospective study of 24 patients. Rheumatol. 40:1285, 2001. [ Links ]
31. Stephan J., Zeller J., Hubert P. et al.: Macrophage activation syndrome and rheumatic disease in childhood: a report of four new cases. Clin. Exp. Rheumatol.11:451, 1993. [ Links ]
32. Stepp S., Dufourcq-Lagelouse R., Le Deist F. et al.: Perforin gene defects in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Science 286:1957, 1999. [ Links ]
33. Wulffraat N. Autologous hemopoietic stem-cell transplantation for children with refractory autoimmune disease. Curr. Rheumatol. Rep. 2:316, 2000. [ Links ]
* Servicio de Inmunología y Reumatología Pediátrica
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