Resumen

La sobrevida de los pacientes con enfermedades crónicas así como de aquellos expuestos a terapias médicas y quirúrgicas agresivas ha aumentado. entre otras cosas, gracias al empleo de antibiáticos de amplio espectro, al uso de nutrición parenteral, a la aplicación de medicamentos inmunomoduladores, al transpiante de órganos y al desarrollo de las unidades de cuidado intensivo.  No obstante, esto ha conllevado a la aparición de complicaciones como son las infecciones por hongos.  Dentro de éstas, en los últimos años se ha demostrado que las diversas especies de cándida tienen un papel importante.  La candidiasis sistémica puede ser una complicación severa en estos pacientes, con una alta morbimortalidad.  En nuestro medio, desconocemos estudios donde se analice esta patología, razón por la cual se llevó a cabo este trabajo.
 
Se estudiaron retrospectivamente los pacientes con candidiasis sistémica diagnosticados en el Hospital San Juan de Dios, hospital nacional de aproximadamente 700 camas, entre los meses de enero de 1996 a diciembre de 1998.  Se analizaron 48 episodios de candidiasis sistémica en 47 pacientes.  La edad promedio fue de 53 años, 60% fueron hombres.  La mortalidad fue de 36%.  En 77% de los pacientes se logró identificar alguna patología de base (enfermedad hematooncológica, diabetes mellitus, cirugía abdominal, enfermedad por VIH, quemaduras extensas).  Los principales factores de riesgo demostrados fueron el uso previo de antibióticos de amplio espectro (87%), presencia de catéter venoso central (72%), candidiasis en otros sitios (64%), cirugía abdominal previa (25%),empleo de nutrición parenteral (23%) y uso de corticoesteroides (23%).  En todos los pacientes se logró identificar al menos un factor de riesgo.  Las principales especies de cándida aisladas fueron C albicans (47%), C tropicalis (19%), C parapsilosis (11%), C krusei (4%) y C glabrata (2%).  Se analizó la relación entre la especie aislada y los factores de riesgo.  Se encontró que C krusei y C parapsílosís se relacionaron con el uso previo de antimicóticos azoles.  La mortalidad fue mayor en aquellos pacientes no tratados con antimicóticos.  Se discuten estos hallazgos y se correlacionan con lo publicado en la literatura médica, llamándose la atención sobre el aumento en la incidencia de candidiasis sistémicas por candidas no aibicans.
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Palabras clave

candidiasis sistémica,candidemia, septicemia, infecciones por hongos, tratamiento antimicótico. 
 
 
Abstract
 
The mortality of patients with chronic diseases and those with agressive medical and surgical therapies has decreased in recent years, specially due to the use of broad spectrum antibiotics, parenteral nutrition, immunosupressives therapies, organ transpiantation and management of those patients in intensive care units.  However, new infectious diseases have emerged in this population, for example candidal infections.  We do not have reports in Costa Rica about this problem.  The objective of this study was to analized, retrospectiviy, demographic characteristics, risk factors, microbiologic findings, mortaiity and treatment of patients with candidal bloodstream infections between January 1996 and December 1998, in the Hospital San Juan de Dios, a costarrican reference hospital.  Forty seven patients with 48 systemic candidiasis episodes met the criteria to be included in our study.  Sixty percent were men and the mean age was 53 years oid.  The mortality rate was 36%.  All the patients presentes at least, one risk factor.The most common were the use of broad spectrum antibiotics (87%), the presence of central venous catheter(72%), candidiasis in other anatomic site (64%), previous abdominal surgery (25%),use of parenteral nutrition (23%) and neutropenia (17%).  The species isolated were: C albicans (47%), C tropicalis (19%), C parapsilosis (11%), C krusei (4%) and C glabrata (2%).  The last two species were related to the previous use of antimycotic azoles.  The use of an early specific antimycotic treatment was related with low mortaiity rate.  We discussed our data and we found similar results in previous reports in the medical literature.
 
  ]]> Key words

candidemia, septicemia, fungal infections, antimycotic treatment.
 
 
Introducción

En las últimas décadas se ha observado un aumento en las infecciones micóticas en el medio intrahospitalario (1,2), dado principalmente por el uso de métodos diagnósticos y terapéuticos invasivos, por el empleo de tratamientos agresivos con antibióticos de amplio espectro y agentes quimioterapéuticos, por el desarrollo de unidades de cuidado intensivo así como por el aumento en la sobrevida de los pacientes con enfermedades crónicas (2-4).  La mayoría de estas infecciones son severas, rápidamente progresivas, difíciles de diagnosticar y de tratar.  Así, las infecciones causadas por las levaduras del género Candida se han incrementado sustancialmente en las últimas dos décadas (3,4), se anota como el sétimo patógeno nosocomiol y el cuarto como causa de infecciones en la sangre en hospitales de los Estados Unidos y de Europa (5-8); constituye una causa importante de morbimortalidad entre pacientes severamente enfermos, causa además, un aumento en la estancia hospitalaria con la consecuente elevación de los costos de la atención médica.

Candída albicans se mantiene como la causa más frecuente de fungemias (2,7) pero se ha observado un aumento de aquellas causadas por candidas no aibicans (9).

Los factores de riesgo para candidiasis sistémica incluyen la exposición previa a antibióticos de amplio espectro, la presencia de catéter venoso central, el uso de nutrición parenteral total, la presencia de neutropenia, la exposición a quimioterapia, el ingreso a unidad de cuidados intensivos, la cirugía abdominal previa, la colonización de mucosas por cándida y quemaduras extensas (10).  Debido al importante incremento de la candidiasis sistémica observado en otros países y a que no existen estudios en nuestro medio sobre este problema, este trabajo fue realizado con el objetivo de identificar los diferentes factores de riesgo, las características epidemiológicas y microbiológicas y la mortalidad asociados a este proceso infeccioso, en pacientes atendidos en el Hospital San Juan de Dios.
 

Pacientes y métodos ]]> Fueron analizados los expedientes de 47 pacientes adultos con 48 episodios de candidiasis sistémica, atendidos en el hospital San Juan de Dios, entre enero de 1996 y diciembre de 1998.
 
 
 Microbiología
 
Los casos de candidiasis sistémica fueron identificados basándose en una revisión retrospectiva de los hemocultivos positivos del laboratorio de micología del hospital.  Se definió un cultivo de sangre positivo como el aislamiento de una especie de cándida patógena en al menos una muestra para cultivo tomada de una vena periférica o de un catéter venoso central.  Los episodios de candidiasis sistémica presentados en un mismo paciente, fueron considerados como separados si ocurrieron con al menos un mes de diferencia (11).  Las muestras de sangre fueron inoculadas en un medio de infusión cerebro-corazón mantenidas a 37° C y subcultivadas en agar sangre, a las 24 horas de incubación o cuando la revisión sugirió crecimiento de levaduras.  Posteriormente se realizaron subcultivos en los medios enriquecidos de Sabouraud y Mycosel.  La identificación final se hizo mediante el sistema automatizado Vitek (BioMérieux Vitek, lnc).
 
 
Información del paciente

Los datos clínicos de los pacientes fueron obtenidos de los expedientes médicos.  Se incluyeron las características demográficas como edad, sexo y el servicio de estancia hospitalaria al momento de la infección. ]]>  
 
Factores de riesgo

Fueron analizados los factores de riesgo potenciales citados en la introducción y presentes antes de iniciar la infección, tales como terapia antibiótico, presencia de catéter venoso central, uso de nutrición parenteral total, uso de corticoesteroides, exposición a quimioterapia, profilaxis antifúngica, presencia de neutropenia, duración de la neutropenia, cirugía abdominal, , candidiasis en otro sitio anatómico y la enfermedad subyacente.
 
 
Manifestaciones clínicas

Se documentaron las manifestaciones clínicas asociadas a la infección, tales como la presencia de fiebre, definida como temperatura axilar igual o mayor de 38,5° C, hipotensión inducida por sepsis definida como una presión arterial sistólica < 90 mmHg en ausencia de otra causa de hipotensión (12).  Choque séptico fue definido como la presencia de sepsis e hipotensión inducida por sepsis a pesar de una reposición adecuada de líquidos (12).

Los episodios de candidiasis sistémica identificados como relacionados al catéter se clasificaron como definitivamente relacionados cuando el cultivo de la punta del catéter presentó 15 unidades formadoras de colonia de la misma especie de cándida aislada en sangre; si la candidiasis sistémica se presentó en un paciente con catéter intravascular y no se documentó otro origen para la infección, esta se consideró como posiblemente relacionada al catéter (13).  La candidiasis sistémica se consideró asociada a la muerte si estuvo presente al momento de la misma, demostrada por el cultivo positivo en sangre y en presencia de fiebre y de otra complicación de la infección o de la enfermedad de base no controlada (8).  La presencia de neutropenia fue definida como un conteo menor de 500 neutrófilos/mm³ durante algún momento de la infección.
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Resultados

Características de los pacientes
 
Durante los tres años del estudio se documentaron 48 episodios de candidiasis sistémica en 47 pacientes.  Uno de los pacientes presentó dos episodios con un mes de diferencia, y se aisló en él la misma especie de cándida (C albicans).  La edad promedio fue de 53 años (22 a - 88 a.) y el 60% de los pacientes fueron hombres.  Las patologías subyacentes encontradas fueron enfermedades hemato-oncológicas 14 casos (30%), cirugía abdominal previa 12 casos (25,5%), diabetes mellitus descompensada 9 casos (19%), enfermedad por VIH 2 casos (4,25%) y quemaduras extensas 2 casos (4,25%) y otras diversas como cardiopatía mixta, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, neumonía extensa, accidente vascular cerebral y traumatismos severos 8 casos (17%).

El promedio de estancia hospitalaria fue de 46 días (6-264 ). En cuanto al salón de estancia de los pacientes, 34% en Unidad de Cuidados Intensivos estuvieron, 28% en Medicina, 19% Hematooncología, 17% en Cirugía y 2% en la Unidad de Quemados.

Todos los pacientes tuvieron al menos un factor de riesgo identificable para candidiasis sistémica; el 6,5% de los casos asoció un solo factor de riesgo; el 10,5% asoció dos factores de riesgo y en el 83% de los casos, se identificaron tres o más factores de riesgo.  En el cuadro 1 se describen los diferentes factores de riesgo identificados en este estudio y su respectiva frecuencia.  Con respecto a las manifestaciones clínicas, la fiebre se presentó en el 89% de los casos; la hipotensión inducida por sepsis en el 43% y el shock séptico en el 20%.  La incidencia anual fue: 11 infecciones por 10 000 egresos en 1996; 7 infecciones por 10 000 egresos en 1997 y de 5,5 infecciones por 10 000 egresos en 1998.
 
 
Epidemiología de las especies de candida ]]>  
Las especies de candida identificadas en este estudio y su frecuencia se describen en los cuadros 2 y 3. C albicans fue la más frecuentemente aislada en los pacientes hospitalizados en la Unidad de Cuidados Intensivos, (n=16, 69%), en los que tuvieron catéter venoso central (n=34, 50%) y en los que recibieron antibióticos de amplio espectro (n=41, 52%).  Entre los pacientes que recibieron quimioterapia (n=10, 30%) y los que desarrollaron neutropenia (n=8, 37.5%), C parapsilosis fue la predominante.

Cuando se indicó fluconazol profilácticamente (200 mg por día), se halló que C krusei fue la sobresaliente, con una frecuencia del 67% (n=3) y cuando se indicó ketoconazol profilácticamente (200 mg por día), C parapsilosis se halló en el 50% de los casos (n=4), siendo la más frecuente.

Al analizar las enfermedades de base, entre los pacientes diabéticos, C albicans se aisló con mayor frecuencia (n=6, 50%).  C albicans también fue frecuente en los pacientes con enfermedades hemato-oncológicas (38,5%, n=13), seguida de C parapsilosis ( 23%) y en tumores sólidos, C albicans se asiló en el 80% de los casos (n=5).  Los factores de riesgo más frecuentemente asociados a las diferentes especies de candida no albicans fueron la presencia de catéter venoso central, la neutropenia y exposición  a quimioterapia para C parapsilosis;  la presencia de neutropenia y profilaxis con antifúngicos azoles para C krusei; uso previo de antibióticos, presencia de catéter venoso central y candidiasis en otro sitio anatómico para C tropicalis y diabetes mellitus y candidiasis en otro sitio para C glabrata.
 
 
Candidiasis sistémica relacionada con catéter

De los 48 episodios de candidiasis sistémica, 6 estuvieron definitivamente relacionados a la presencia de catéter venoso central (12.5%). En 3 de los casos se logró identificar la misma especie de candida tanto en sangre como en la punta del catéter; en los 3 episodios restantes, las especies halladas en sangre y punta del catéter, fueron diferentes.  C albicans y C tropicalis fueron las especies más comúnmente aisladas relacionada definitivamente al catéter.  Cuando la candidiasis sistémica definitivamente relacionada al catéter ocurrió en presencia de nutrición parenteral total, C albicans se aisló en el 100% de casos (n=2).
 
  ]]> Tratamiento empleado

El tratamiento antifúngico fue indicado únicamente en 31 de los episosdios, de los cuales 19 se trataron con anfotericina B, 6 con este antibiótico asociado a fluconazol, 2 con fluconazol, 3 con ketoconazol y fluconazol y un caso con ketoconazol solamente.  Para la anfotericina B, la dosis diaria promedio indicada fue de 30 mg/día con una dosis total acumulada en promedio de 330 mg; para fluconazol la dosis diaria promedio fue de 200 mg/día vía oral (2.4 g en total por paciente) y el ketoconazol fue indicado en dosis diaria promedio de 200 mg/día vía oral (3.5 g en total por paciente).
 
 
Mortalidad

La mortalidad total fue del 38% y la asociada a candidiasis sistémica fue del 36%.  La mortalidad en los pacientes en los que se aisló C aibicans (n=22) fue del 41%, igual a la observada en quienes se identificaron candidas no aibicans (n=17).  Entre los pacientes que recibieron tratamiento antifúngico, la mortalidad fue del 29% (n=31 ) y para los que no recibieron tratamiento la mortalidad fue del 47% (n=17), con una significancia estadística de p = 0.206.

En los pacientes que recibieron tratamiento con anfotericina B y fallecieron, la dosis promedio usada por día fue de 25 mg (250 mg de dosis acumulada ) y para los que sobrevivieron la dosis por día usada fue de 30 mg (370 mg de dosis acumulada), diferencia estadísticamente significativa.  El 94% (n=18) de los pacientes que fallecieron, presentaron 3 o más factores de riesgo para candidemia.  En 5.5% de los casos se demostraron sólo dos factores de riesgo y en ningún caso se presentó un único factor de riesgo.

Los principales factores de riesgo que se asociaron a la mortalidad fueron el uso previo de antibióticos (95%), uso de catéter venosos central (72%), presencia de candidiasis en otros sitios (61%), edad mayores de 60 años (50%), empleo de nutrición parenteral (39%) y enfermedad maligna de fondo (33%).

En los pacientes neutropénicos la mortalidad fue del 37.5%, y se encontró que la duración de la neutropenia entre los fallecidos fue en promedio de 26 días y entre los sobrevivientes fue de 16 días, diferencia estadísticamente significativa (p=0.2). Los que desarrollaron shock séptico, presentaron una mortalidad del 78% (n=9).
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Discusión

Durante muchos años la candidiasis sistémica fue comúnmente considerada como un evento inusual que ocurría generalmente entre pacientes inmunocomprometidos y con enfermedades de fondo muy severas.  Actualmente esta infección ha empezado a cobrar importancia, también, entre pacientes inmunocompetentes y con enfermedades de base no tan severas.  Este estudio muestra que en un 17% de los casos, los episodios de candidiasis sistémica se presentaron en pacientes con enfermedades de fondo que clásicamente no se han asociado a esta patología.  Lo anterior muestra la importancia de identificar los diferentes factores de riesgo para candidiasis sistémica, siendo los más sobresalientes en este estudio el uso previo de antibióticos de amplio espectro (87%), presencia de catéter venoso central (72%) y presencia de candidiasis en otro sitio anatómico (64%).

El uso de quimioterapia y el desarrollo de neutropenia fueron factores de riesgo que se asociaron a candidiasis sistémica con una menor frecuencia que los anteriores factores (21% y 17%, respectivamente), datos no encontrados en otros estudios (1, 8).  Al igual que en otros reportes que establecen que entre un 25% - 50% de las candidiasis sistémicas ocurren en unidades de cuidados intensivos (14), el presente estudio demostró este hallazgo con un 34% de episodios.

Desde el punto de vista clínico, la candidiasis sistémica se comporta en forma similar a las septicemias bacterianas (14), hecho que se demuestra por el gran porcentaje de pacientes que presentaron fiebre e hipotensión inducida por sepsis, además del choque séptico que complicó varios episodios.
 
Los episodios de candidiasis sistémica que se presentaron sin estas manifestaciones clínicas no deben desestimarse, ya que otras manifestaciones clínicas como la retinitis se pueden presentar pero éste estudio no fue designado para recoger esta información.  Además, y muchos casos los pacientes en estudio estuvieron bajo condiciones que disminuyeron su normal respuesta clínica a la infección.

Tal como se ha documentado en otros estudios (7,15,16), se demostró que C albicans fue la especie que con mayor frecuencia se aisló en sangre pero además, se encontraron especies de candidas del tipo no albicans tales como C tropicalis, C parapsilosis, C krusei y C glabrata, como ha sido documentado en varias series (17).  Otros autores han reportado que C parapsilosis se asocia más frecuentemente al uso de catéter venoso central (17) y en este estudio se demostró además de esta asociación, su relación con la neutropenia y la exposición previa a quimioterapia.

El cambio en la epidemiología de las especies de cándida, particularmente la presencia de C krusei en la profilaxis con fluconazol y de C parapsilosis ante el uso de ketoconazol, demostrado en este estudio, ha sido también obieto de gran interés en la literatura médica mundial, particularmente la relación de C krusei y el fluconazol, debido a la resistencia intrínseca que muestra esta especie a este medicamento (18).  La estrecha relación mostrada por C tropicalis con el uso de antibióticos, corrobora su considerable potencial biológico como un oportunista ante un huésped comprometido por la supresión de la flora bacteriana normal, como ha sido descrito (17).  En cuanto a la presencia de candidiasis sistémicas definitivamente relacionadas a la presencia de catéter venosos central, se sugiere un estudio prospectivo para establecer si el tiempo de permanencia del catéter y su temprana remoción, incidirán en la evolución clínica de estos pacientes.  Debido al carácter retrospectivo de este estudio no logramos obtener esta información, lo cual fue una limitación.

Con respecto al tratamiento empleado, debido a que fue indicado a discreción de los médicos tratantes, no podemos establecer los criterios de juicio que se tuvieron para decidir a quién dar o no tratamiento, ni tampoco para determinar el criterio tomado en cuenta al elegir el agente antifúngico, su dosis y tiempo de tratamiento, lo que también fue una limitación del estudio.  Si bien la anfotericina B fue indicada en la mayoría de los casos, no existió un consenso claro acerca de con cuál antifúngico debe iniciarse el tratamiento.  Solo en 31 episodios fue dado tratamiento específico, ya que en el resto de los casos no se sospechó esta patología o el resultado del hemocultivo fue recibido tardíamente.  Existe consenso internacional (21) de que toda candidemia (aislamiento del hongo en la sangre) debe ser tratada preferentemente con anfotericina B, independientemente de la presencia de síntomas (candidiasis sistémica).  No obstante, consideramos que ante una candidemia, debe investigarse profundamente la presencia de factores de riesgo como los encontrados en nuestra serie, con el fin de manejar adecuadamente esta patología. ]]> La mortalidad global encontrada fue del 38% y la asociada con candidiasis sistémica fue del 36%, datos similares a los encontrados en la literatura mundial (19,20) lo que resalta la importancia de esta infección.
 
Si bien no hubo significancia estadística al comparar la anfotericina B con el fluconazol y su incidencia en la mortalidad, esta diferencia sí fue observada entre los pacientes que recibieron tratamiento (19% de mortalidad) y los que no lo recibieron (47% de mortalidad).  Las dosis totales acumuladas de anfotericina B indicadas a los pacientes que fallecieron, fueron menores que las dadas a los pacientes que sobrevivieron (250 mg vs 370 mg respectivamente).

Un hallazgo llamativo es la alta mortalidad de las candidiasis sistémicas causadas por C tropicalis y C glabrata, lo cual también ha sido documentado (17).  La disminución en la incidencia de la candidiasis sistémica observada en los últimos 3 años en el Hospital San Juan de Dios, si bien es contraria a lo publicado en la mayoría de los estudios (1,2,9,11), debe tomarse con discreción, ya que los factores de riesgo hallados en este trabajo se mantuvieron constantes con el transcurso de los años y aunque existió un aumento en la profilaxis con azoles, una posible explicación de esta baja incidencia sea por una baja sospecha clínica de la infección.

En conclusión resaltamos la importancia de una mayor comprensión de la epidemiología de esta infección, de sus potenciales factores de riesgo, sus reservorios y modos de transmisión.  Son necesarios nuevos estudios para tratar de mejorar el manejo es esta enfermedad, estableciendo en forma más precoz el diagnóstico y tratándola de un modo más eficaz.  Considerando su alta mortalidad, es recomendable iniciar el tratamiento antifúngico a todos los pacientes con candidemia y considerar el tratamiento empírico en pacientes con múltiples factores de riesgo para candidiasis sistémica, quienes tengan, además, candidiasis en otros sitios anatómicos.  Se deben realizar estudios prospectivos para evaluar la sensibilidad de las diversas especies de cándidas a los medicamentos antimicóticos así como un análisis comparativo de los diversos tratamientos disponibles.
 
 

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¹  Sección de Medicina, Hospital San Juan de Dios.  CCSS
²  Servicio de Infectología, Hospital San Juan de Dios. CCSS
³  Laboratorio de Micología, Hospital San Juan de Dios.  CCSS
^*  Correspondencia:  Dr. Ricardo Boza  Servicio de Infectología Hospital San Juan de Dios, San José, Costa Rica.
E-mail ricardob@cariari.ucr.ac.cr ]]> 1989 3 867 - 82 1988 11 411 - 26 National Nosocomial Infections Surveillance system 1993 167 1247 - 51 1989 10 270 - 3 1992 ^sA ^sA A 19 - 24 1991 91 ^s3 B ^s3 B 3 B 185 S - 91 S 1995 20 1526 - 30 1999 28 1071 - 9 1996 100 617 - 23 1992 15 414 - 21 and Norwegian yeast Study Group 1998 36 3455 - 59 1992 101 1644 - 55 1998 104 238 - 45 and the NEMIS Study Group 1999 29 253 - 8 1989 11 379 - 90 1999 160 493 - 9 1996 22 ^s2 ^s2 2 S89 - 94 1997 24 1122 - 8 1998 27 107 - 11 1997 197 795 - 97 1997 25 43 - 49