Epidemiología descriptiva y genética molecular del cáncer de mama hereditario en Costa Rica Descriptive epidemiology and molecular genetics of hereditary breast cancer in Costa Rica
Laura García-Jiménez1*,2*, Gustavo Gutiérrez-Espeleta2 & Steven A. Narod3*
Breast cancer is first in incidence and mortality among Costa Rican women. In 2011 there is a projected 1 071 new cases. We selected 116 patients diagnosed with breast cancer and family history of breast cancer. A detailed family history and epidemiology data was obtained from each patient and a blood sample was processed for DNA extraction. We analyzed the prevalence of risk factors and BRCA1 and BRCA2 mutations. These mutations were detected by different techniques and were confirmed by direct sequencing. Six patients (5.2%) had a mutation, five of which were in the BRCA2 gene and only one in BRCA1. We found that the average age of women who carry a mutation is lower than in non-carrier women. All other risk factors analyzed were not different among carrier and non-carrier women. In addition, these results and the increased incidence of breast cancer in recent years in Costa Rica, should promote an increase in prevention policies and the establishment of efficient detection methods that allow early disease diagnosis.
Key words: breast cancer, hereditary, risk factors, Costa Rica.
Resumen
El cáncer de mama ocupa el primer lugar en incidencia y mortalidad entre las mujeres costarricenses, para el año 2011, se tiene una proyección de 1 071 casos nuevos. Mediante selección directa se reclutaron 116 pacientes diagnosticadas con cáncer de mama y con antecedentes familiares de esta enfermedad. Se analizó la prevalencia de los factores de riesgo y de las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. Se encontró que la edad promedio de las mujeres portadoras de una mutación es menor que en mujeres no portadoras. Además, se identificaron seis pacientes (5.2%) con una mutación en el gen BRCA2 y sólo una presentó una mutación en el gen BRCA1. Estos resultados y el aumento en la incidencia del cáncer de mama en los últimos años en Costa Rica deben promover un aumento en medidas de prevención y el establecimiento de métodos de detección más eficientes, que permitan realizar un diagnóstico temprano de la enfermedad.
Palabras clave: cáncer de mama, hereditario, factores de riesgo, Costa Rica.
El cáncer de mama (CM) constituye un problema de salud pública a nivel mundial pues es la neoplasia más frecuente en la mujer. Comprende aproximadamente el 18% de todos los tipos de patologías femeninas y posee una de las mayores tasas de incidencia y mortalidad en el mundo (McPhearson et al. 2000).
Costa Rica ocupa el cuarto lugar en incidencia a nivel Latinoamericano. Según la Organización Panamericana de la Salud (2006), en relación con las tasas de incidencia y mortalidad de cáncer en las mujeres en Costa Rica, el cáncer de mama obtuvo el segundo lugar con una tasa de incidencia (ajustada por 100 000 mujeres) de 38.52 en la población femenina. Para esta patología en particular, datos actuales muestran un incremento de más de un 45% en su incidencia para el período entre 1990-2001.
En relación con la tasa de mortalidad, en el 2005 ocupó el primer lugar con una tasa ajustada por 100 000 mujeres de 10.8 (Ortiz 2007).
De acuerdo AICR (2008), entre las mujeres costarricenses esta neoplasia ocupa el primer lugar en incidencia y mortalidad, desplazando al cáncer gástrico. En el 2007 se diagnosticaron alrededor de 818 casos nuevos y para el 2011 se esperarían aproximadamente 1 071 casos nuevos (Ministerio de Salud 2007).
El desarrollo de esta enfermedad se ha asociado con diversos factores de riesgo, tales como la historia familiar, edad, factores ginecoobstétricos, estilo de vida, dieta y factores genéticos (Narod 2006); pero se destacan los antecedentes familiares como uno de los factores más importantes. Se ha estimado que la predisposición genética al cáncer mamario es responsable del 5-10% de todos los casos de esta patología (Balmain et al. 2003). La mayoría de casos familiares de neoplasia de mama y de ovario están asociados con mutaciones en los genes BRCA1 (Breast Cancer 1) y BRCA2 (Breast Cancer 2), aunque hay otros genes relacionados con este tipo de cáncer que confieren un riesgo mucho menor.
En Costa Rica, no hay información referente a los factores de riesgo determinantes de CM. Por tanto, el objetivo general de este estudio fue obtener información epidemiológica, de factores de riesgo y genética molecular del cáncer de mama hereditario en Costa Rica para identificar los potenciales modificadores de riesgo.
Material y Métodos
Del 2007 al 2009, se seleccionaron 116 mujeres diagnosticadas con CM y con antecedentes familiares de este cáncer en Costa Rica. El reclutamiento de participantes fue realizado por selección directa, referidos por médicos ginecólogos oncólogos, por la Fundación Nacional de la Solidaridad Contra el Cáncer de Mama (FUNDESO), la Fundación Esperanza y otras organizaciones sociales.
Para su selección, cada una de estas familias tenía que cumplir con los siguientes criterios:
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1. Al menos tres individuos afectados con la enfermedad a cualquier edad en primer o segundo grado en la misma línea parental. 2. Dos casos de cáncer de mama en primer grado en la misma línea parental, ambos diagnosticados antes de los 50 años. ]]>
3. Cada una de las participantes debía tener un diagnóstico de CM confirmado por el Registro Nacional de Tumores y ser mayor de 18 años.
Todas las participantes firmaron un consentimiento informado, debidamente aprobado por el Comité Ético Científico de la Universidad de Ciencias ]]>
A cada participante, ]]>
BRCA1 y los exones 10 y 11 de BRCA2, que cubre aproximadamente el 58% y 50% de la región codificante de los genes BRCA1 y BRCA2, respectivamente. Todas las muestras fueron analizadas para la duplicación ]]>
BRCA1 y, 6174delT y 5531delT en BRCA2; dado que la base de datos del Breast Cancer Information Core (BIC) indica que son las mutaciones con el mayor número de registros. La mutación 6174delT se identificó mediante procedimientos estándar y las restantes se identificaron por PTT. Las variantes que fueron ]]>
Los resultados fueron analizados mediante el programa Statistical Package for Social Sciences (SPSS v17.0). Se realizó un análisis de frecuencias, porcentajes y promedios. ]]>
Resultados
Características de la muestra: Las participantes en este proyecto tenían una edad promedio de 53.0 años (DE=11.4, n=116). Un 57.4% y un 46.6% de ]]>
Con respecto a los factores ]]>
La mayoría de las participantes (68.5%) realizó algún tipo de actividad física menos de tres veces por semana (n=108). Con respecto al índice de masa corporal, un 43.0% poseyó un índice ]]>
Antecedentes ginecobstétricos: Se mostró una edad de menarca promedio de 12.60 años (DE=1.697, n=114), con un mínimo de nueve ]]>
Historia médica del cáncer: Con respecto al método de diagnóstico del ]]>
Diagnóstico ]]>
Se analizaron 116 pacientes con CM para las mutaciones 185delAG, 5382insC e ins6kb, en el gen BRCA1 y, 6174delT y 5531delT en el gen BRCA2. En dos casos no se obtuvieron datos moleculares.
Se encontraron seis pacientes (5.2%) con una mutación identificada: cinco presentaron una mutación en el gen BRCA2 ]]>
Cuadro 1). Con respecto a las mutaciones en el gen BRCA2, tres de los casos presentaron la mutación 5531delTT (dos de ellos estuvieron relacionados familiarmente) y dos casos, también emparentados, presentaron la mutación 6174delT. La única mutación encontrada en el gen BRCA1 correspondió a C3522T. Las mujeres portadoras de una mutación en BRCA tuvieron en promedio una edad de diagnóstico menor. ]]>
Antecedentes familiares: Con el propósito de analizar la asociación entre el cáncer de mama y el historial familiar de esta enfermedad u otros tipos de cáncer, se analizaron los antecedentes patológicos de las pacientes. Dentro de la muestra seleccionada, 71 (61%) casos presentaron parientes de primer grado diagnosticados con ]]>
Discusión
En un grupo de 116 pacientes con cáncer de mama, se analizó la prevalencia de los factores ]]>
Con respecto a la actividad física, Thune et al. (1997) encontraron que ésta protege contra el cáncer de mama, particularmente entre mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas dado que podría afectar los niveles hormonales. Aunque en el presente estudio no se ]]>
No parece que el ser portadora de una mutación influya en la edad de la menarca. Esto concuerda con lo reportado por Kotsopoulos et al. (2005) en un estudio con aproximadamente 4 000 ]]>
En el 2007, a nivel nacional, se obtuvo una tasa global de fecundidad ]]>
et al. 2007), que indica ]]>
Este estudio determina que el ]]>
Sobre la edad promedio de diagnóstico, ésta concuerda con la edad ]]>
54 años con una tasa de 117.37 (tasa por 100 000 mujeres) (Organización Panamericana de la Salud 2008).
Las pacientes portadoras de una mutación, tuvieron un diagnóstico aproximadamente diez ]]>
et al. 1999). Esto por cuanto, el cáncer de mama hereditario está asociado con un diagnóstico temprano y una historia familiar de la enfermedad, en concordancia con una herencia mendeliana dominante.
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Se identificaron mutaciones en un 5.2% de las mujeres seleccionadas por antecedentes familiares de patología mamaria. En un estudio en familias seleccionadas con cáncer de mama en Chile se reporta un 10.4% (Gallardo et al. 2006) y en estudios de prevalencia con pacientes no seleccionadas se indica entre el 2.3% y el 2.5% (Gomes et al. 2007, Comacho et al. 2008) ]]>
Las mutaciones en el gen BRCA2 se presentaron en mayor proporción que en el gen BRCA1, lo que indicaría que la prevalencia de mutaciones en BRCA2 es mayor en ]]>
Serán ]]>
La capacidad para identificar un fenotipo histológico específico de carcinoma mamario en portadores de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2, y la información patológica específica, podrían ser una guía para protocolos de pruebas genéticas y ]]>
El poseer antecedentes familiares de cáncer de mama, tampoco muestra una relación estadísticamente significativa con ser portador de una mutación en BRCA1/2. Dada la gran proporción de familias ]]>
et al. 2006); por lo que existe la necesidad de criterios adicionales para una mejor ]]>
et al. 1998, Lalloo & Gareth 1999).
El mejor entendimiento de los factores genéticos de riesgo y su interacción con el ambiente va a permitir la predicción y prevención de enfermedades tanto a nivel individual ]]>
et al. 2002). Costa Rica posee una población joven y la mayoría de los diagnósticos se dan antes de los 50 años de edad, con lo que se espera ver una proporción relativamente alta de casos hereditarios; establecer el porcentaje hereditario de cáncer de mama en casos no seleccionados es de interés para futuras investigaciones (Gutiérrez-Espeleta et al. 2011). ]]>
Estos resultados y el aumento en la incidencia del cáncer de mama en los últimos años en Costa Rica deben promover métodos de detección más eficientes, que permitan identificar la patología de una forma anticipada con el objetivo de facilitar la toma de decisiones en cuanto a campañas de prevención y tratamiento médico. ]]>
Agradecimientos
A Melissa Enmore por el soporte técnico. A Alvaro Apestegui por su colaboración en la toma de las muestras de sangre. A la Fundación Nacional de Solidaridad Contra el Cáncer de Mama (FUNDESO) y ]]>
Referencias
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*Correspondencia:Laura García-Jiménez: Facultad de Estudios Superiores Zaragoza (Diplomado en Investigación Clínica y Epidemiológica), Universidad Nacional Autónoma de México, Distrito Federal, México; laura.garcia_j@ucr.ac.cr. Escuela de Biología, Universidad de Costa Rica, San José, Costa Rica. Gustavo Gutiérrez-Espeleta: Escuela de Biología, Universidad de Costa Rica, San José, Costa Rica; gustavo.gutierrez@ucr.ac.cr Steven A. Narod: Women’s College Research Institute, Toronto, Ontario, Canada; steven.narod@wchospital.ca ]]>
1. Facultad de Estudios Superiores Zaragoza (Diplomado en Investigación Clínica y Epidemiológica), Universidad Nacional Autónoma de México, Distrito Federal, México; laura.garcia_j@ucr.ac.cr 2. Escuela de Biología, Universidad de Costa Rica, San José, Costa Rica; gustavo.gutierrez@ucr.ac.cr 3. Women’s College Research Institute, Toronto, Ontario, Canada; steven.narod@wchospital.ca
]]>1998832335-2345AICR2008200333238-24420087275-27920069581-72007103349-3532011200516667-6742007105221-228200057213-2202006101-7199915-92000321624-628Ministerio de Salud2007Ministerio de Salud20082006255832-5836Organización Panamericana de la Salud20082007199991943-94920023133-3619973361269-1275