Revisión
Hiperhomocisteinemia/homocisteinuria como factor de riesgo cardiovascular en niños y adolescentes
Hyperhomocysteinemia/homocystinuria as cardiovascular risk factor children and adolescents
Resumen
Palabras claves: adolescentes, homocisteína, niños, riesgo cardiovascular.
Abstract
Currently, cardiovascular disease is the leading cause of death worldwide. Although, this type of disease affects a greater proportion to older adults, the process starts since childhood. Today, hyperhomocysteinemia has been considered an independent cardiovascular risk factor, as important or more than other classic factors. There is increasing evidence that time is necessary to identify the disorder and provide treatment for prevention. Some of the reasons for developing this disease at an early age: the insufficient intake of folic acid, vitamin B6 and vitamin B12, which are a set of important vitamins that act as cofactors 5-10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR), cystathionine β synthase (CBS) and methionine adenosyltransferase (MAT), three major enzymes of homocysteine metabolism. However, still not fully known consequences of homocysteine increase in children and youth.
Key words: cardiovascular risk factor, children, homocysteine, teenagers.
Introducción
La homocisteína fue descrita por primera vez en 1932 por Lewis W. Butz y Vincent Du Vigneaud (1). Es un aminoácido no constituyente de la dieta, originada por el organismo humano a partir de la desmetilación de la metionina, esencial en los mamíferos pues se requiere para la síntesis de proteínas.
Los niveles séricos altos de homocisteína predisponen a eventos trombóticos. Más aún, la hiperhomocisteinemia puede permitir que los vasos sanguíneos absorban más fácilmente el colesterol de baja densidad (LDL), lo que puede conllevar a aterosclerosis y final mente llevar a un ataque al miocardio (2-4). Esto se ve expuesto en los resultados de un meta-análisis de 20 estudios prospectivos que indican que, por cada 5μmol/L de homocisteína aumentada, el riesgo de presentar enfermedad cardíaca isquémica es de 56,89% y para riesgo de accidente cerebrovascular 61,3% (3-5).
Metabolismo de la homocisteina
Entonces, la homocisteína es un producto de la conversión metabólica de la metionina y, depende de vitaminas (B6, B12 y ácido fólico), su regulación ocurre por las vías metabólicas de remetilación y transulfuración.(6) Se describen dos vías principales metabólicas para la homocisteína y una menor, solo presente en hígado (Figura 1) (7).
La primera vía es la remetilación de homocisteína a metionina por medio de la enzima metionina sintasa (MTR), ampliamente distribuida en tejidos animales. Este proceso se da a través de una reacción de transferencia del grupo metilo de metiltetrahidrofolato a la homocisteína a través de la metionina sintasa - metilcobalamina como un portador de metilo intermedio, lo cual requiere cobalamina (CBL) como cofactor, además de conectar el ciclo del folato con el metabolismo de la homocisteína (6-8). El metiltetrahidrofolato viene del pool de folato a través de la acción de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR), enzima dependiente de vitamina B12. De este modo la metilcobalamina metila a la homocisteína, mientras que el grupo metilo del 5’-metiltetrahidrofolato remetila a la cobalamina(9). La vía de la remetilación mantiene los valores basales de Hcy (10).
La segunda vía, denominada transulfuración, cataboliza irreversiblemente la homocisteína a cisteína (el precursor del glutatión) en un 50 % a través de reacciones secuenciales dependientes de vitamina B6, de las cuales la primera es catalizada por la cistationina-B-sintasa (CBS) y la segunda por cistationina γ-liasa (CTH) dependiente de B6 y da lugar a la formación de α-oxobutirato (10, 11). CBS cataliza la condensación de homocisteína y serina a cistationina y CTH posteriormente cataliza la hidrólisis de cistationina en cisteína y α-cetobutirato. La CBS se expresa en el hígado, riñones, músculo, cerebro y ovario, y también durante la embriogénesis temprana en los sistemas neurales y cardíacos (11).
Las vías de remetilación y transulfuración están coordinadas por la S-adenosilmetionina (AdoMet), la cual actúa como un inhibidor alostérico de la MTHFR y como un activador de la CBS (9, 10).
La vía menor se encuentra principalmente en el hígado y los riñones, como otro sistema de remetilación de homocisteína, la denominada; betaína - homocisteína metiltransferasa (BHMT), contribuye a la regulación de los niveles de homocisteína, BHMT metaboliza aproximadamente 25%, este proceso permite la recuperación de una de las tres equivalentes de metilación usados en la síntesis de fosfatidilcolina a través de transmetilación, una de las principales vías de producción de homocisteína (10). En esta transmetilación, la metionina adenosiltransferasa (MAT) cataliza la biosíntesis de la AdoMet a partir de metionina y ATP. Cada una de estas reacciones produce S-adenosil homocisteína (AdoHcy), que es un potente inhibidor de la mayoría de los metiltransferasas. S-adenosil homocisteína - hidrolasa (SAHH) hidroliza S-adenosil homocisteína a adenosina homocisteína. Debido a que el equilibrio favorece la formación de SAHH AdoHcy, tanto la homocisteína y la adenosina necesitan ser metabolizados y transportados fuera de la célula para evitar la acumulación de S-adenosil homocisteína (8).
La homocisteína se encuentra en el organismo bajo diferentes formas, pero la homocisteína que se analiza es la forma reducida (HcyH) la cual equivale aproximadamente al 1% y se refiere específicamente a la forma sulfhidrilo (SH), y la forma oxidada llamada homocistina (Hcy-Hcy) que es el dímero de homocisteína. La homocisteína total tHcy está dada por la suma de la concentración de la HcyH y Hcy-Hcy. Cerca del 70% se encuentra unida a albúmina y el resto (29%), forma compuestos disulfuro de bajo peso molecular (11).
Genética de la hiperhomocisteinemia/homocisteinuria
Un factor importante en la enfermedad hiperhomocisteinémica/homocisteinuria es la genética, la cual es considerada causa desencadenante de esta patología. La literatura describe dos factores genéticos importantes (12):
Problemas en la remetilación
Falla en la MTHFR (12), que como se mencionó anteriormente, es la enzima del ciclo del f olato que disminuye la degradación de la ho-mocisteína cuando está inactivada a través de esta vía. Lo anterior, se debe a una mutación en su gen (677C-T), producido por la susti-tución de un aminoácido en su cadena; alanina (Ala) por valina(13).
Problemas en la transulfuración
Falla en el gen que codifica la síntesis de la CBS, enzima esencial en la degradación de la homocisteína, asociada con niveles muy elevados de la misma. Esta falla ocurre como defecto homocigoto en el gen que codifica para la CBS. La presentación clínica habitual suele tratarse de niños con homocistinuria, que es la causa más fre-cuente de hiperhomocisteinemia y eliminación de homocisteína en la orina (14).
En la homocistinuria clásica, los niveles de homocisteína libre en plasma aumentan y estos causan homocistinuria (14). Se aprecia hiperhomocisteinemia en ausencia de homocistinuria importante, en sujetos heterocigotos y homocigotos asociados con alteración del metabolismo de los folatos o de la vitamina B12 y a un déficit de cistationina sintetasa (14). En la tabla 1 se pueden ver las tres formas más comunes de esta enfermedad cuando hay deficiencia enzimática (14).
Estudios recientes han encontrado que en pacientes con hiperhomocisteinemia severa, existe una mutación del exón 8 de la CBS, 844ins68. Esta inserción produce sitos alternativos de empalme. Sin embargo, estudios posteriores demostraron que la secuencia insertada se elimina a través del empalme o splicing de la parte distal del intrón 7 – exón 8 y resulta de esta manera un tamaño normal de ARNm de CBS en portadores (16).
La mutación previa se ha estudiado como factor de riesgo en la enfermedad oclusiva arterial en relación con hiperhomocisteine-mia, con resultados contradictorios; mientras algunos estudios no han encontrado asociación entre este polimorfismo y la enfermedad vascular, también se ha descubierto que la presencia en estado heterocigótico de la mutación 844ins 68 no es un factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad oclusiva prematura, sin embargo, cuando se encuentra en combinación con MTHFR variante termolábil, se cuadruplica el riesgo de enfermedades oclusivas por aumento del grado de hiperhomocisteinemia (17).
Genética de las enzimas implicadas en la hiperhomocisteinemia infantil
Metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR)
La deficiencia de esta enzima se hereda de forma autosómica recesiva y el gen codificante se localiza en el cromosoma 1, en la región 1p36.3 (Figura 2) y codifica para una proteína de 656 aminoácidos, homodímero de peso molecular 150KD (19). Esta proteína es una flavoproteína citoplasmática, que necesita NADPH como dador de electrones y es importante junto a la 5-metiltetrahidrofolato-homocisteína S-metiltransferasa, para el suministro de átomos de carbono en las reacciones de metilación. Además, cataliza la reducción del 5,10-metilentetrahidrofolato a 5-metiltetrahidrofolato (19).
La deficiencia herediataria de está enzima origina homocistinuria, aunque menos severa que la debida a la CBS. Se ha descrito por lo menos 14 mutaciones severas en este gen. El pronóstico de esta patología dependerá de la actividad residual enzimática.(12)
Esta enzima presenta además, una variante con sensibilidad térmica (16), que se debe a la presencia del polimorfismo 677C>T, el cual sustituye citosina por timina, lo que provoca el cambio de alanina por valina en la posición 222 de la proteína. Este polimorfismo fue identificado por Frosst en 1995 (20), y se presenta con una elevada frecuencia entre la población mundial. La actividad enzimática reducida de menos del 30% de la variante termolábil, da lugar a hiperhomocisteinemia (12).
Un efecto beneficioso para el tratamiento de hiperhomocisteinemia en niños es el consumo de cereales y jugos de fruta ricos en Folato, ya que se asocia con una tendencia de reducción de los niveles de homocisteína y puede modular la asociación del polimorfismo MTHFR 677 C-T
Cistationina β sintetasa (CBS)
El gen que codifica esta enzima se localiza en la región subtelomérica del cromosoma 21, 21q22.3 (Figura 2). Hasta la fecha se han identificado por lo menos 20 mutaciones del gen que codifica la enzima (12) y, en su mayoría se encuentra entre los exones 2 y 12 (12). Las mutaciones descritas como más prevalentes en pacientes con homocistinuria son: 833T>C y 919>G (24). La deficiencia enzimática se hereda de forma autosómica recesiva (22).
5-metiltetrahidrofolato-homocisteína
S-metiltransferasa (metionina sintasa)
El gen que codifica esta enzima se localiza en el cromosoma 1, 1q42.3-43 (23) (Figura 2). La metionina sintetasa cataliza la transferencia del grupo metilo desde el 5-metiltetrahidrofolato (22), a la homocisteína para formar metionina y, regenera el ácido tetrahidrofólico para nuevo transporte de grupos formilo, metilo y metileno necesarios en la síntesis de purinas y pirimidinas(22). El grupo metilo se transfiere a cobalamina I (metilcobalamina) y a la homocisteína. Esta se transforma en metionina que regenera la cobalamina I para entrar en un nuevo ciclo. La cobalamina I unida a la enzima, participa en un determinado número de ciclos para luego oxidarse a cobalamina II y III. Su regeneración a cobalamina I requiere de un sistema reductor y de AdoMet. Las alteraciones nutricionales o genéticas involucradas en la formación de metilcobalamina y de metiltetrahidrofolato(24-26), inducen deficiencia enzimática funcional. La enzima se encuentra fundamentalmente en corazón, páncreas, músculo esquelético y placenta; y en menor proporción en cerebro, hígado, pulmón y riñón.
La homocisteína y el riesgo cardiovascular en niños y adolescentes
Dentro de las primeras investigaciones realizadas sobre la hiperhomocisteinemia en 1962, Gerritsen y Carson demostraron la presencia de homocisteína en la orina de niños con retardo mental (27, 28). Dos años después Mudd y colaboradores hallaron asociación entre la deficiencia de la enzima CBS y eventos tromboembolíticos frecuentes en Estados Unidos (29). En 1969, Mc Cully et al, expusieron la presencia de eventos tromboembólicos en pacientes con homocisteinuria y llegaron a la conclusión de que una de las causas de este tipo de trastorno vascular era la presencia de niveles altos de homocisteína (30). En 1972, de nuevo Mudd y cols., encontraron casos de homocisteinuria relacionados a la deficiencia de la MTHFR y a defectos en el metabolismo de la vitamina B-12 (30). Sin embargo, no fue sino hasta 1976 que Wilcken informó por primera vez la relación patogénica especifica entre el daño de las arterias coronarias y las alteraciones del metabolismo de la homocisteína (13).
Un estudio realizado por Dávila Rodríguez en 2010 en niños sanos de
En Colombia, un estudio realizado por Villareal, et al en el 2008, practicado a 1567 niños escolares entre los 5 y 14 años de edad de 5 departamentos de la región oriental sobre marcadores de riesgos cardiovasculares, reportó la prevalencia de niveles de homocisteína mayores de 6,3 μmol/L, el cual fue mayor en los varones (64,3%) que en las niñas (56,1%), con tendencia a aumentar con relación a la edad. Además, en las niñas se observaron concentraciones altas de colesterol total, colesterol de baja densidad (c-LDL) y triglicéridos (33).
Diversos estudios han indicado que las concentraciones altas de homocisteína en la infancia y/o adolescencia pueden ser un factor de riesgo para la enfermedad cardiovascular en la adultez (34, 35).
La mayoría de niños y adolescentes con hiperhomocisteinemia no ingieren suficiente ácido fólico, vitamina B6 o vitamina B12 en sus dietas. (2,36)Este conjunto de vitaminas son importantes cofactores de la 5-10-MTHFR, CBS y MAT. Otras posibles causas del alto nivel de la homocisteína incluyen historial familiar (predisposición genética), tabaquismo, infarto al miocardio, enfermedad renal y algunas medicinas(37).
Por otra parte, los niveles elevados de homocisteína plasmática pueden deberse también a trastornos genéticos relacionados con los cofactores o enzimas de las vías de trans-sulfuración o re-metilación del metabolismo de la homocisteína(36). Un ejemplo claro de esto es la deficiencia de MTHFR, el error congénito más común del metabolismo del ácido fólico, que resulta en hiperhomocisteinemia o homocisteinuria.
Otro estudio, similar al previo, demostró una relación entre los niveles de homocisteína en niños y la presentación de antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular precoz, además de una correlación negativa entre homocisteína con ácido fólico y vitamina B12.(39)
Por otra parte, Kosch realizó un estudio en 163 niños con una media de edad de 6.4 años, con sintomatología tromboembolítica como primer evento y 255 controles sanos. Los resultados permitieron concluir que la hiperhomocisteinemia por encima de los valores de corte específicos para la edad, es un factor de riesgo de eventos tromboembólicos en los niños(40).
En otro abordaje más, D Papandreou reportó que la administración de 5 mg de ácido fólico por vía oral, dos veces por semana, puede normalizar las concentraciones de homocisteína. El tamaño de la muestra de esta investigación fue de 524 niños. Sin embargo, los resultados no muestran si el decremento de la hiperhomocisteinemia disminuye el riesgo de enfermedad cardiovascular(41). Y se deja el marco abierto para más estudios en este sentido.
Finalmente, un estudio realizado por Aboul examinó el efecto de la variación de los factores sociales, demográficos, la dieta y la actividad sobre la prevalencia de síndrome metabólico y su relación con la resistencia a la insulina, la proteína C-reactiva y los niveles de homocisteína en una muestra grande y representativa de adolescentes egipcios, correlacionados con el nivel de riesgo cardiovascular. Los autores concluyeron que la prevalencia del síndrome metabólico es considerable entre los adolescentes obesos, y que los marcadores proinflamatorios asociados con un mayor riesgo de resultados adversos cardiovasculares ya están presentes en estos jó-venes. Sin embargo, exponen que el nivel de homocisteína no tiene una influencia marcada en el estudio(42).
En la Tabla 2 se observan las concentraciones de homocisteína obtenidos por los principales estudios a nivel mundial.
Conclusiones
Los estudios todavía no son concluyentes por ello se hace necesario la realización de más trabajos que confirmen el efecto del ácido fólico sobre los niveles de homocisteína y, especialmente, so-bre la prevención de enfermedades cardiovasculares en individuos sanos y en la prevención de nuevos eventos cardiovasculares en in-dividuos enfermos.
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