1409-4142

S1409-41422003000100002

Panamá

00 04 2003

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Editorial

ALLHAT Y ANBP2...algunas respuestas y muchas preguntas...

Dr. Daniel R. Pichel, Dr. Antonio J. Rodríguez, Dr. Jorge A. Motta *

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La alta prevalencia de la hipertensión arterial (HTA) en el mundo y la gran cantidad de recursos que representa el manejo de esta enfermedad, han generado que por muchos años se haya tratado de buscar un tratamiento efectivo y viable para controlar esta enfermedad. La búsqueda de este “antihipertensivo ideal” ha favorecido el desarrollo de clases terapéuticas que, con pocos efectos secundarios y aceptable control de la presión arterial tienen costos mucho más elevados que los medicamentos tradicionales (diuréticos y beta bloqueadores). Estos “antihipertensivos modernos” se apoyan en estudios con resultados que demuestran beneficios en cuanto a objetivos “subrogados” o de menor importancia clínica. Muchos consideran que los médicos hemos sido “bombardeados” por gran cantidad de información que ha contribuido a “convencernos” de los beneficios de clases terapéuticas que no han disminuido la incidencia de los eventos que realmente debemos controlar (mortalidad, enfermedad coronaria, eventos vasculares cerebrales, insuficiencia cardíaca, etc.).

Por otro lado, las normas de tratamiento de HTA editadas por grupos de consenso (1-2 ) han insistido que, en pacientes con HTA de reciente diagnóstico no complicada por otras condiciones, el tratamiento inicial debe ser a base de diuréticos y/o beta-bloqueadores por ser estos los grupos que han demostrado mayor beneficio en estudios controlados a largo plazo.

Esta aseveración, también ha sido cuestionada repetidamente porque, debido al tiempo que transcurre entre la publicación de cada edición de estas normas se siguen publicando trabajos que hacen pensar que otros grupos terapéuticos pudieran ofrecer esas ventajas que persistentemente se han atribuido solamente a diuréticos y beta-bloqueadores. A pesar de la publicación de estas normas, la tendencia a prescribir diuréticos en los Estados Unidos disminuyó de un 56 a un 27% entre 1982 y 1992 lo que se supone representó un incremento de costos del orden de 3.100 millones de dólares al sistema de salud de ese país ( 3 ).

Para tratar de definir estos aspectos del tratamiento antihipertensivo, los Institutos de Corazón, Pulmón y Sangre de los Estados Unidos (NHLBI), iniciaron en febrero de 1994 el estudio “Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)” el cual concluyó en marzo de 2002. El objetivo del mismo era el evaluar la efectividad de tres agentes antihipertensivos “modernos” (amlodipina, lisinopril y doxasozina) comparados individualmente contra un diurético tiazídico “tradicional” (clortalidona). Dos meses después, se publicó el Segundo Estudio Nacional Australiano de Presión Arterial (ANBPS2) el cual aporta más datos a esta discusión (4 ).

Los Estudios: El diseño de ALLHAT (5 ) incluyó 42.418 pacientes hipertensos mayores de 55 años con hipertensión estadío 1 o 2 y por lo menos un factor de riesgo adicional para enfermedad coronaria. Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente a recibir uno de cuatro medicamentos antihipertensivos en forma ciega (clortalidona 12.5 a 25 mg c/día, amlodipina 2.5, 5 y 10 mg c/día, lisinopril 10, 20 y 40 mg c/día y doxazosina 2 y 4 mg c/día). Aquellos pacientes que, previo al estudio, se encontraban tomando medicamentos antihipertensivos no fueron sometidos a “períodos de lavado” por razones éticas (debían mantener su tratamiento habitual hasta el día que ingresaban al protocolo cuando se hacía en un solo paso el cambio al brazo del estudio asignado). El punto final primario del estudio fue la comparación de enfermedad coronaria (EC) fatal o infarto de miocardio no fatal (IM). Se establecieron desde el inicio del estudio cuatro puntos finales secundarios mayores, 1) mortalidad total, 2) eventos vasculares cerebrales (EVC) fatales y no fatales, 3) EC combinada (punto final primario + revascularización o angina que requiriera hospitalización) y 4) enfermedad cardiovascular (ECV) combinada (EC, EVC, angina tratada, Insuficiencia cardíaca clínica (ICC) fatal, hospitalizada o tratada sin hospitalización y/o enfermedad vascular periférica). Una vez alcanzado el máximo de dosis de medicamento de estudio, el paciente, de no haber alcanzado un nivel de presión arterial menor de 140/90, debía adicionársele al tratamiento uno de tres agentes manejados en forma abierta (no ciega para el investigador): Atenolol 25 a 100 mg al día, Reserpina 0.05 a 2 mg/día o clonidina 0.1 a 0.3 mg dos veces por día. Si aún así no se conseguía un adecuado control la tercera etapa del tratamiento sería con hidralazina 25 a 100 mg dos veces por día. Es importante tener en cuenta que el objetivo del estudio era comparar los diferentes regímenes de tratamiento contra el diurético, por lo cual, las comparaciones se hicieron de cada uno de los agentes “modernos” (calcio-antagonista, inhibidor de ECA o alfa bloqueadores) vs. Clortalidona y no entre sí. El tiempo de seguimiento del estudio fue de un promedio de 4.9 años (3.8 a 8.1 años).

Por su parte el ANBPS2 incluyó 6.083 mayores de 65 años con hipertensión estadío 1 a 3, distribuidos al azar para recibir Enalapril o Hidroclorotiazida en forma abierta (no ciega para el investigador), aunque se permitió que por decisión de los médicos tratantes se cambiara el agente utilizado dentro de la misma clase terapéutica. En caso de no alcanzarse un adecuado control (menor de 140/90) se podrían agregar calcio-antagonistas, beta-bloqueadores o inhibidores alfa en forma abierta y a criterio del investigador. Los puntos finales primarios fueron todos los eventos cardiovasculares o muerte por cualquier causa. Se analizaron también como puntos secundarios eventos cardiovasculares individuales o complicaciones de tratamientos vasculares. El análisis de resultados se hizo de manera ciega (evaluados por investigadores que no sabían que agente tomaba el paciente). El tiempo de seguimiento promedio del estudio fue de 4.1 años.

Los Resultados: ALLHAT: El brazo del estudio que comparó Doxazosina con Clortalidona, fue suspendido en Enero 2000 por demostrarse un incremento en la incidencia de eventos cardiovasculares, particularmente ICC, a pesar de que no existió diferencia en cuanto a mortalidad cardiovascular ni a la incidencia del evento final primario (6 ). Los resultados relacionados con los grupos de Amlodipina y Lisinopril vs. Clortalidona, fueron presentados el 13 de Diciembre de 2002, en una conferencia de prensa convocada por el NHLBI para ese fin. Simultáneamente, los resultados del estudio fueron publicados (7 ) y discutidos en un editorial (8 ). Previamente, durante las sesiones científicas de American Heart Association, se habían presentado los resultados de la parte “abierta” del estudio que principalmente se relacionaban a las cifras de presión arterial alcanzadas por los pacientes (9 ). En base a los resultados publicados el estudio incluyó 33.357 pacientes con edad promedio de 67 años. Del total del grupo, 47% eran mujeres, 35% de raza negra y 36% diabéticos. Dada la gran cantidad de pacientes aleatorizados, los resultados de estos tres sub-grupos podrán ser analizados individualmente. La distribución de los pacientes en cuanto a características demográficas, tratamiento antihipertensivo y factores de riesgo previos, fueron similares (10 ). El porcentaje de pacientes que suspendieron el medicamento durante el seguimiento fue similar entre los tres grupos oscilando entre 15 y 18% del total de ambos grupos (p=ns). El 90% de los pacientes incluidos en el estudio recibían tratamiento antihipertensivo previo. En cuanto a los datos de control de presión arterial, se encontró que al final del estudio, 64% de los paciente tenían presión sistólica por debajo de 140 y 92% diastólicas menores de 90. El 62% de los individuos requirió de dos o más medicamentos para alcanzar estos niveles de control que son significativamente mayores que los encontrados en estudios epidemiológicos previos (11 ).

El punto final primario (enfermedad coronaria fatal o IM no fatal) no mostró diferencias significativas entre los tres grupos. El grado de reducción de presión sistólica fue mayor en el grupo de clortalidona, seguido por amlodipina y lisinopril (diferencias significativas). En cuanto a la reducción de presión diastólica se observó una tendencia (no significativa) de alcanzar cifras menores con amlodipina. No hubo diferencia en la presión diastólica entre clortalidona y lisinopril.

En cuanto al análisis de los puntos finales secundarios se encontró que la mortalidad total no varió entre los grupos. Los pacientes en Amlodipina tuvieron mayor incidencia de ICC que aquellos con Clortalidona (10.2 vs. 7.7 p<0.001). En el resto de los puntos finales estos dos grupos fueron similares.

La comparación entre Lisinopril y Clortalidona demostró mayor incidencia en el grupo de Lisinopril de EVC (6.3% vs 5.6% del diurético p=0.02), enfermedad cardiovascular combinada (33.2 vs. 30.9 p<0.001), angina (13.6 vs. 12.1 p=0.01) y de ICC (8.7 vs. 7.7 p<0.001).

El análisis de efectos secundarios y metabólicos relacionados al uso de medicamentos demostró que a los cuatro años, 8.5% de los pacientes en clortalidona presentaban potasio menor de 3.5 mEq/dl vs 1.9% en el grupo de amlodipina (p<0.001) y 0.8% en el de lisinopril (p<0.001). A los cuatro años del estudio, el porcentaje de pacientes que habían demostrado aparición de diabetes fueron 11.6%, 9.8% y 8.1% para clortalidona, amlodipina y lisinopril respectivamente (p=0.04 vs. Amlodipina y p<0.001 vs lisinopril). El número de pacientes con colesterol total mayor de 240 mg/dl también fue mayor en el grupo con clortalidona (p= 0.005 vs. Lisinopril y p ns vs. Amlodipina). Estas diferencias no tuvieron repercusión en las causas de muerte de los pacientes del estudio.

Los sangrados gastrointestinales que requirieron hospitalización se observaron en un 8.8, 8.0 y 9.6% en los grupos de clortalidona, amlodipina y lisinopril lo que no representaba diferencias significativas. El angioedema (aunque raro) fue significativamente más frecuente en el grupo con lisinopril, donde ocurrió también la única defunción por esta causa.

El control de la presión arterial en pacientes de raza negra fue mejor con clortalidona lo cual es consistente con estudios publicados previamente. La comparación de puntos finales de la clortalidona tanto con amlodipina como con lisinopril, se mantuvieron en todos los sub-grupos estudiados (según sexo, edad, raza y status glicémico). El resto de los análisis detallados de sub-grupos derivados del estudio ALLHAT se publicarán en el futuro.


ANBPS2: La edad promedio de los pacientes fue de 72 años, el 95% eran de raza blanca y el 15% tenían hipertensión superior a estadío 2. El 51% eran mujeres. El control de PA en ambos grupos fue similar (promedio de reducción después de 5 años 26/12). 35% de los pacientes de ambos grupos requirieron más de un medicamento para controlar la PA. El evento final primario ocurrió en 56.1 por 1000 pacientes-año de tratamiento en el grupo con IECA y 59.8 pacientes por 1000 pacientes-año en el grupo con HCTZ (p=0.05). La mortalidad por cualquier causa fue similar en ambos grupos (p=0.27) y los IM fueron menos frecuentes en el grupo con IECA (4.7 por 1000 pac-año) que en el grupo de diurético (6.7 por 1000 pac-año) lo que representa una diferencia estadísticamente significativa (p=0.04). La incidencia de otros eventos no mostraron diferencia significativa (ICC p=0.33, Eventos Coronarios p=0.16, Primer evento cardiovascular 0=0.07, ECV p=0.91). Los beneficios de los IECAs fueron más evidentes en pacientes de sexo masculino entre quienes hubo una reducción relativa de 17% tanto en eventos cardiovasculares totales como en mortalidad total. Entre las mujeres no hubo diferencia entre las tratadas con IECA o diuréticos.


ALLHAT y ANBPS2, Respuestas: Los resultados de estos estudios demuestran:

1. Los diuréticos (clortalidona en este caso), aunque no previene eventos coronarios y no modifica la mortalidad total con respecto a los otros grupos estudiados, evitan eventos clínicos y son mejor tolerados, lo que justifica su uso como terapia de primera línea en pacientes hipertensos mayores de 55 años. Estos hallazgos apoyan las recomendaciones de los informes de consenso y las normas publicadas previamente.

2. Los niveles de control de la presión arterial no parecen ser el único factor responsable de las diferencias en eventos.

]]> 3. Una gran mayoría de pacientes hipertensos pueden controlar su presión arterial adecuadamente aunque, para lograrlo, frecuentemente necesitarán más de un medicamento.

4. Los efectos secundarios no incidieron significativamente en la suspensión del tratamiento por parte de los pacientes del estudio.

5. Los pacientes de raza negra se controlan mejor con el uso de diuréticos al mismo tiempo que se previenen eventos cardiovasculares.

6. Los hombres parecen beneficiarse más que las mujeres en la utilización de IECAs.

ALLHAT y ANBPS2, ¿Más preguntas?: A pesar de lo contundente que parecen los resultados de ambos estudios, existen aspectos que aún deben ser definidos para poder sacar conclusiones con validez clínica. ]]>

1. ¿Por qué las diferencias entre los dos estudios?... A pesar de que ambos ensayos clínicos constituyen muestras representativas de poblaciones de hipertensos, hay aspectos en el diseño y conformación de los grupos que pudieran ser la razón de las diferencias encontradas. Entre estas diferencias tenemos: a) ALLHAT incluyó casi cinco veces más pacientes que ANBPS2 b) los pacientes de ALLHAT ]]> c) mayor proporción de pacientes de ALLHAT recibían tratamiento antihipertensivo previo al estudio d) los pacientes de ANBPS2 eran mayores en edad y tenían hipertensión más severa e) el índice de masa corporal de los pacientes de ALLHAT fue mayor que en ANBPS2, f) el ALLHAT era un estudio “ciego” para los investigadores a diferencia de ANBPS2 que era “open label” aunque aleatorizado g) los agentes utilizados fueron diferentes en los estudios h) en ALLHAT la reducción de PA fue mayor con el diurético mientras que en el ANBPS2 fue similar en los dos grupos.
2. ¿Los resultados son aplicables a todos los agentes de estas clases?... Clortalidona, amlodipina y lisinopril, aunque se consideran ejemplos “standard” de estos grupos terapéuticos, no son los únicos utilizados en la clínica. Sería necesario validar estos resultados con otros agentes de las mismas clases antes de generalizar las conclusiones. En un editorial que acompaña la publicación del ANBPS2 ( ]]> ) se menciona que los agentes utilizados en el estudio australiano fueron diferentes al ALLHAT lo cual pudiera tener que ver con las diferencias entre ambos. El hecho de no tener estudios que comparen agentes dentro de la misma clase terapéutica no permite sacar conclusiones definitivas en este sentido.

3. ¿Deben ]]> La alta proporción de pacientes de raza negra en el ALLHAT, pudiera ser responsable de las diferencias globales en la incidencia de EVC, ICC y Enf. Coronaria al comparar clortalidona con lisinopril. Estudios previos ( 13 ) no mostraron diferencias entre IECAs y diuréticos o beta bloqueadores en pacientes hipertensos más jóvenes para prevenir estos eventos. En el ANBPS2, donde había menos pacientes de raza negra los resultados favorecieron el uso de IECAs, lo cual ya había sido visto en sub-análisis de estudios de ICC (14 ]]>

4. ¿Debemos dar diuréticos o IECAs a todos los hipertensos “nuevos”?... Si bien es cierto que ALLHAT demuestra buenos resultados en prevención de eventos y tolerabilidad con clortalidona comparativamente con amlodipina y lisinopril, debe tenerse en cuenta que todos los pacientes estudiados fueron mayores de 55 años. Estos resultados no deben ser extrapolados ]]> 15-16 ). Por otro lado, los resultados de ANBPS2 incluye solo a mayores de 65 años y la HTA aparecer antes de esa edad.

5. ¿Los diuréticos ]]> Uno de los resultados más sorprendentes de ALLHAT es la mayor incidencia de ICC en pacientes con lisinopril con respecto a los que recibían clortalidona. El criterio para diagnosticar ICC en el estudio fue sencillamente clínico. Los pacientes en diuréticos tienen menos posibilidades de desarrollar síntomas y signos congestivos lo que pudiera contribuir a modificar estos resultados. Al no tener mediciones objetivas de función ventricular, no se puede evaluar el efecto de los agentes antihipertensivos sobre función contráctil. En el ANBPS2 la incidencia de ICC clínica fue similar en ambos grupos pero tampoco se evaluó ]]>

6. ¿Son importantes los efectos metabólicos?... Los efectos metabólicos potencialmente deletéreos de los diuréticos (diabetes, incremento de creatinina y elevación de lípidos) no tuvieron efecto sobre los eventos clínicos o la mortalidad durante ALLHAT. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que las ]]>

7. ¿Llegó el momento de usar combinaciones?... El 62% de los pacientes de ALLHAT requirieron dos o más medicamentos ]]> 17-18 ) un alto porcentaje de pacientes requirieron agregar diuréticos a los medicamentos estudiados para lograr controlar la presión arterial pudiera concluirse que es lógico considerar el uso de estas combinaciones. A pesar de que más del 65% de los pacientes del ANBPS2 se mantuvieron en monoterapia, el hecho de tener una baja proporción de pacientes ]]>

8. ¿Y que hacer con los Beta-Bloqueadores?... La no inclusión de un brazo de tratamiento primario con Beta-Bloqueadores en ninguno de los dos estudios, deja dudas sobre la posible utilización ]]>

9. ¿Las combinaciones utilizadas en ALLHAT y ANBPS2, tienen aplicación clínica?... El diseño de ALLHAT y ANBPS2, en lo que se refiere a la utilización de medicamentos de segunda y tercera línea, se aleja de lo utilizado ]]>

10. ¿Qué debemos esperar de las nuevas clases terapéuticas?... Ninguno de los dos estudios incluyeron en su análisis nuevas clases ]]>

11. ¿Vivir ]]> Ni ALLHAT ni ANBPS2 incluyen un análisis de “calidad de vida” de los pacientes, lo cual tradicionalmente se considera una de las principales razones para preferir la utilización de calcio-antagonistas o inhibidores de ECA en comparación con los diuréticos y beta-bloqueadores. Esto, se considera un factor de mucha importancia a la hora de tomar decisiones de que antihipertensivo utilizar, principalmente en pacientes jóvenes que no fueron incluidos en ninguno de los dos estudios.

Conclusiones

El estudio ALLHAT demuestra que la gran mayoría de los pacientes hipertensos puede alcanzar un adecuado control con los medicamentos disponibles actualmente. Deja claro ]]>

El hecho de que ALLHAT demostrara que los medicamentos con menor costo tienen los mejores efectos clínicos puede llegar a tener un gran impacto en salud pública, donde el factor económico cobra particular importancia.

Sin embargo, lo “contradictorio” de los resultados de estos dos importantes estudios nos confirma que, como clínicos, debemos seguir viendo a cada paciente individualmente para ajustar el tratamiento a sus necesidades y no necesariamente aplicar una “fórmula única” para el manejo de la HTA. Tal vez en consideración de los resultados de ambos estudios el uso de combinaciones de IECAs con diuréticos pudiera ser una de las mejores opciones a considerar en el manejo de los pacientes en la práctica diaria.


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* Cardiólogos Asociados de Panamá

Apdo. 55-0156 Paitilla, Panamá R. de P.

dpichel@cardiologos.com

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