Introducción
La enfermedad cardiovascular (ECV), que incluye el infarto de miocardio, el ictus y la enfermedad vascular periférico es la principal causa de muerte en los países desarrollados, siendo responsable tan sólo en Estados Unidos de más de 900.000 muertes anuales. La aspirina o ácido acetilsalicílico (AAS), debido a que produce inhibición de la agregación plaquetaria, reduce el riesgo de oclusión vascular. Por ello su utilidad en la ECV, así como en el caso de los síndromes coronarios agudos, es indiscutible. Sin embargo aún está por definir la utilidad de la aspirina en otras situaciones (1).
Mecanismo de acción de la aspirina.
El AAS fue introducido en la práctica clínica en 1890 para tratar gran variedad de procesos inflamatorios, sin embargo su actividad antiplaquetaria no fue reconocida hasta 70 años después. La aspirina ejerce su efecto principal interfiriendo con la biosíntesis de prostanoides cíclicos como tromboxano A2, prostaciclinas y otras prostaglandinas. Dichos prostanoides se generan por la oxidación catalizada enzimáticamente del ácido araquidónico. El ácido araquidónico es metabolizado por la enzima prostaglandin H sintetasa en tromboxano y prostaglandinas. Así la aspirina ejerce su efecto antitrombótico mediante la inhibición de la PGH sintasa, también conocida como ciclooxigenasa. Han sido descritos otros mecanismos antitrombóticos de la aspirina ya que facilita la inhibición de la activación plaquetaria por medio de los neutrófilos por un efecto dependiente del óxido nítrico (2). ]]>
Además de sus efectos antitrombóticos otros mecanismos pueden contribuir al beneficio clínico de la aspirina en el tratamiento de la ECV, dado que previene la oxidación de las LDL (3), mejora la disfunción endotelial en vasos ateroscieróticos y, en definitiva, actúa como antioxidante (4).La aspirina en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular.
Dados los resultados beneficiosos de la aspirina en el tratamiento y prevención secundaria de la ECV, los esfuerzos actuales se centran en la prevención primaria de la ECV en pacientes con factores de riesgo. Principalmente se intenta determinar, por su relevancia, el papel que pueda jugar el AAS en la prevención primaria en pacientes con hipertensión arterial (HTA).
Existen cuatro grandes estudios de tratamiento con AAS en pacientes sin historia de eventos cardiovasculares mayores previos, que por tanto permitirían responder a esta cuestión: el "British Doctors' Study" (5), el "Physicians' Health Study" (6), el estudio TPT (Thrombosis Prevention Trial) (7) y el estudio HOT (Hypertension Optimal Treatment) (8). Este último estudio es el que aborda más directamente la prevención primaria con AAS en el paciente con HTA. Por otro lado las guías para el manejo de la hipertensión de la Sociedad Británica de Hipertensión han dado las únicas directrices explícitas sobre AAS y prevención primaria en HTA siendo necesario para comprenderlas en su totalidad la revisión somera de los estudios de prevención primaria en general y no sólo en HTA (9).
El "British Dodors'Study" (5). Se trata de un estudio randomizado que compara la administración de 500 mg de AAS diarios frente a placebo en médicos británicos sin antecedentes de ictus, infarto de miocardio (IAM) o úlcera péptica. Se siguió a 5.139 médicos reclutados durante más de 6 años. Se obtuvo una disminución no significativa de muertes cardiovasculares en el grupo que recibía AAS. Tampoco hubo una disminución significativa de IAM o de mortalidad total en el grupo tratado. Sí hubo una disminución de accidentes isquémicos transitorios en el grupo de AAS (0, 1 6% vs 0,28%) pero en ese grupo la incidencia de ictus fatales fue significativamente mayor.
El "Physicians' Health Study" (6). También se trata de un estudio randomizado, doble ciego y controlado con placebo designado en una población de médicos sin antecedentes de IAM, ictus, accidente isquémico transitorio (AIT), cáncer, enfermedad actual hepática o renal, úlcera péptica o gota. las hipótesis planteadas eran si el AAS podía disminuir la mortalidad por enfermedad cardiovascular y si el b-caroteno podía disminuir la incidencia de cáncer. Se reclutaron 22.071 médicos varones entre 40 y 80 años que fueron randomizados a tratamiento con AAS 325 mg al día o placebo más caroteno 50 mg al día o placebo según un protocolo de diseño factorial 2x2. No se encontraron diferencias en la mortalidad cardiovascular ni en la mortalidad global entre el AAS o el placebo. Sí se encontró una disminución de la incidencia de IAM con AAS (0,26% vs 0,44%). La incidencia de ictus global fue mayor, aunque de forma no significativa, en el grupo de AAS pero sí se alcanzó significación en el caso del ictus hemorrágico. El combinado de IAM no fatal, ictus no fatal y muerte de causa cardiovascular fue significativamente menor en el grupo de AAS (0,56% vs 0,68%).
Si hacemos una síntesis de los dos estudios descritos hasta ahora se confirma la reducción de la frecuencia de IAM no fatal por la aspirina, también del combinado "cualquier evento cardiovascular" y una tendencia a la disminución del ictus no fatal. Sin embargo no se encuentra reducción en la mortalidad cardiovascular o total.
TPT (Thrombosis Prevention Trial) (7). Es similar a los dos estudios previos en el tipo de pacientes reclutados pero difiere en que selecciona a pacientes de alto riesgo. Se reclutaron 5.499 hombres de edades comprendidas entre 45 y 69 años. Todos ellos presentaban al menos un 20% de riesgo cardiovascular (10). Los dos regímenes de tratamiento elegidos consistieron en anticoagulación oral a baja dosis (INR de 1,5) con warfarina y 75 mg de AAS. Se crearon cuatro grupos: AAS + warfarina, warfarina + placebo, placebo + AAS y placebo de wadarina + placebo de AAS. Los regímenes que incluyeron wadarina redujeron los episodios de enfermedad coronarla el 21% y de mortalidad total el 17% frente a los regímenes sin wadarina. Sin embargo, los grupos con AAS experimentaron una reducción de IAM de un 20%. Análisis recientes han demostrado una interacción importante entre la presión arteria¡ sistálica (PAs) de los pacientes reclutados y el efecto del tratamiento con AAS, siendo mayor el beneficio en aquellos pacientes con PAs <130 mm Hg que aquellos con cifras >145 mm Hg. Se encontró además mayor mortalidad por eventos coronarlos fatales en pacientes >65 años en el momento del reclutamiento. Ni el tratamiento con warfarina ni con AAS modificó la incidencia de ictus aunque en el grupo de tratamiento combinado aumentó la incidencia de ictus hemorrágico.
Estudio HOT (Hypertension Optimal Treatment) (8). Este estudio pretende principalmente conocer cuáles son los niveles de tensión diastólica óptimos a conseguir en pacientes hipertensos, pero también analiza el efecto del tratamiento con AAS en estos pacientes. Se reclutaron 19.193 pacientes entre 50 y 80 años con presión arterial diastólica (PAd) entre 100 y 115 mm Hg. Los pacientes fueron randomizados a diferentes objetivos de Pad <90, <85, <80) y a la administración de 75 mg de AAS frente a placebo. El seguimiento medio fue de 3,8 años. Se definió como evento cardiovascular mayor el IAM, ictus y la muerte cardiovascular de cualquier causa. El menor riesgo cardiovascular se produjo con una PAd 82,6 mm Hg. El grupo de AAS presentó una reducción de la incidencia de IAM del 36%, si bien no hubo diferencias en mortalidad cardiovascular y total. Los sangrados no fatales fueron más frecuentes en el grupo de la AAS. Los resultados del estudio HOT corroboran por tanto que el mayor beneficio del AAS es una reducción en el número de IAM.
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En tres de los cuatro estudios revisados el efecto de la aspirina ha sido marcadamente beneficioso en el contexto del IAM no fatal. Aunque hay tendencia al incremento del ictus en general, y del ictus hemorrágico en particular en el estudio de los Médicos británicos y de Salud americano (5,6), esta tendencia no se confirma en el TPT (7) o en el estudio HOT (8). Esto podría explicarse por la diferente dosis utilizada de AAS ya que en los dos últimos estudios se utiliza una dosis de AAS mucho más baja (75 g/día).
Por otra parte, en ninguno de los cuatro estudios la aspirina fue capaz de demostrar disminución de la mortalidad cardiovascular total. Sin embargo, aunque si bien ni en los pacientes de mayor riesgo hay evidencia de reducción de mortalidad total, la reducción de eventos isquémico cerebrales o cardiacos podría compensar los riesgos de ictus hemorrágico, sangrados o problemas gastrointestinales (11). Algunos autores proponen que esto probablemente no sería aplicable en el caso de pacientes de riesgo moderado (12,13). No obstante, de acuerdo con los resultados obtenidos en el TP y en el HOT con dosis bajas de AAS (75 mg) los beneficio podrían compensar los riesgos también en pacientes con riesgo moderado.
¿Hay que asociar aspirina y warfarina en prevención primaria?
La warfarina parece tener una eficacia similar a la aspirina en 1 prevención de la enfermedad coronaria aunque previene más los desenlaces fatales que la AAS. La combinación de ambos tratamientos reduce de manera importante los eventos cardiacos, sin embargo aumenta la incidencia de ictus hemorrágico (7,11).
¿Cómo actúa la aspirina en el enfermo hipertenso?
Existen muy pocos datos que permitan responder esta pregunta. Las únicas guías de tratamiento que defienden la utilización de aspirina en el enfermo hipertenso de una forma explícita son las de la Sociedad Británica de Hipertensión (9). Estas guías recomiendan por primera vez el uso de aspirina en el enfermo hipertenso basándose en los resultados del estudio HOT (8) y el estudio TPT (7). Recomiendan la utilización de 75 mg de aspirina diarios en pacientes hipertensos de edad igual o mayor a 50 años cifras de Presión arterial (PA) <150/90 mm Hg que cumplan al menos uno de los siguientes supuestos: lesión de órgano diana, asociación de diabetes y /o riesgo coronario a 10 años > 15 %.
Un reciente metaanálisis de los cuatro estudios revisados ha aportado datos muy interesantes aplicables al paciente hipertenso (14). En este trabajo se estima el riesgo de eventos coronarios de los pacientes según la tabla de Sheffield modificada (15). Posteriormente evalúan la reducción absoluta de IAM y el número de pacientes que necesitan tratamiento en 5 años para prevenir un IAM en pacientes con un riesgo anual de eventos coronarios de 0,5%, 1% y 1,5%. Así mismo comparan ese riesgo con el de sangrados para cada nivel de riesgo coronario. Se concluye que la utilización de la aspirina en pacientes con un riesgo de enfermedad coronaria menor de 0,5% al año no está justificada al no compensar el beneficio los riesgos de su utilización. En pacientes con un riesgo del 1% anual el beneficio de la aspirina es pequeño pero la administración de aspirina es segura. Sin embargo en pacientes con un riesgo mayor de 1,5% el beneficio de la aspirina excede el riesgo incluso considerando pequeños sangrados. Por ello recomiendan tratar con aspirina a aquellos pacientes con un riesgo de eventos coronarios de 1,5% o más anual y que no tengan contraindicación para la misma. Por ejemplo, aplicando las tablas estaría justificado el tratamiento con aspirina en un paciente hipertenso de 52 años fumador y diabético cuando el cociente entre colesterol total y HDL sea mayor 3 (pues el riesgo de eventos coronarios es mayor de 15 % en 10 años o 1,5% anual). Pero si el mismo paciente no fuera diabético o fumador esperaríamos a un cociente de colesterol de 5,7 o mayor para recomendar prevención primaria con aspirina.
Otros resultados interesantes aplicables al hipertenso y más recientes que los 4 estudios clásicos de aspirina que merecen ser comentados son los derivados del estudio PPP (Primary Prevention Project) (16). Se trata de un estudio randomizado, controlado y abierto para evaluar el efecto de 100 mg de aspirina y 300 mg de vitamina E diarios en la prevención de eventos cardiovasculares en pacientes con uno o más de los siguientes factores de riesgo cardiovasculares: HTA, hipercolesterolemia, diabetes, obesidad, antecedentes familiares de IAM prematuro o individuos ancianos. Para ello incluyeron a 4.495 pacientes (2.583 mujeres), con una edad media de 64,4 años. Se hizo un seguimiento de 3,6 años y se demostró que la aspirina redujo la incidencia de todos los eventos y de forma significativa de la mortalidad cardiovascular y los eventos cardiovasculares totales. Los sangrados fueron más frecuentes en el grupo de aspirina que en el de placebo. De este estudio se deduce que en hombres y mujeres con riesgo de eventos cardiovasculares debido a la presencia de al menos un factor de riesgo mayor (como hipertensión) la adición de dosis baja de aspirina al tratamiento específico del factor de riesgo constituye un efecto preventivo adicional con una seguridad aceptable.
En esta misma línea han sido publicados dos metaanálisis muy recientes que vienen a confirmar la importancia de la evaluación del riesgo cardiovascular en cualquier enfermo, y también en el hipertenso antes de indicar prevención primaria con aspirina. El primero de ellos revisó desde 1966 a Mayo del 2001 todos los estudios randomizados de al menos un año de duración con aspirina en pacientes sin factores de riesgo cardiovascular, así como aquellos sobre incidencia de ictus hemorrágicos y sangrados gastrointestinales secundarios al uso de aspirina. observan que la aspirina reduce el riesgo del objetivo combinado de IAM no fatal o fatal pero aumenta el riesgo de ictus hemorrágico y de hemorragia gastrointestinal mayor. La mortalidad global no se ve afectada por la utilización de aspirina. Según este metaanálisis para 1.000 pacientes con un riesgo del 5% de padecer enfermedad coronaria a los 5 años la aspirina puede prevenir de 6 a 20 infartos de miocardio pero puede causar hasta 2 ictus hemorrágicos y 2-4 sangrados digestivos mayores. En aquellos con riesgo inferior a 1% en 5 años la utilización de aspirina prevendría sólo de 1-4 infartos causando las mismas complicaciones que para el grupo de mayor riesgo. Por tanto se confirma que el beneficio de la aspirina se incremento cuando se incremento el riesgo cardiovascular del paciente, siendo éste un factor fundamental a la hora de prescribir tratamiento con aspirina en prevención primaria (17). El otro metaanálisis se ocupa de determinar los efectos de la terapia antiplaquetaria entre pacientes con alto riesgo de eventos oclusivos vasculares. Para ello se analizan 287 estudios randomizados de fármacos antiplaquetarios comparados con placebo o con otro antiplaquetario en pacientes con riesgo alto cardiovascular (con enfermedad aguda o previa vascular, u otras condiciones predisponentes). Su análisis revela que la aspirina (u otros antiagregantes orales como clopidogrel y ticiopidina) tiene un efecto protector en la mayoría de pacientes con alto riesgo de enfermedad oclusiva vascular, incluyendo aquellos con IAM, ictus isquémico, angor estable o inestable, IAM previo, enfermedad vascular cerebral previa o fibrilación auricular. La reducción proporcional de eventos vasculares graves (IAM no fatal, ictus no fatal o muerte por enfermedad vascular) en pacientes de alto riesgo es del 25%. Probablemente una de las conclusiones más importantes de este metaanálisis es que dicha reducción de eventos es independiente de la causa de ese riesgo cardiovascular alto, bien sea debido a la edad, sexo, presión arterial o historia de diabetes (18). ]]>
Hasta aquí parecería que todo enfermo hipertenso con alto riesgo cardiovascular podría beneficiarse del tratamiento con aspirina para prevención primaria de eventos cardiovasculares, sin embargo una lectura cuidadosa de los estudios y algún estudio muy reciente (19) matizan este aspecto. Existe una tendencia ya apuntada en el estudio HOT (8) a que con una PA controlada en el momento del estudio el efecto de la aspirina era más beneficioso que con cifras tensionales altas. En el "Physicians' Health Study" el riesgo relativo de evento cardiovascular en tratados con aspirina aumentaba a medida que aumentaba la presión arterial, pese a que dicha tendencia no alcanzó significación estadística (6). Un reciente estudio por subgrupos derivado del estudio TPT realizado por Meade et al pone de manifiesto un beneficio mayor de la aspirina en pacientes con PAs <130 mm Hg (con un riesgo relativo de eventos cardiovasculares de 0,55) frente a aquellos pacientes con PAs >145 mm Hg (riesgo de 0,94) (20). Por tanto, probablemente es requisito que el enfermo hipertenso esté bien controlado para lograr un efecto beneficioso de la aspirina en prevención primaria.¿Qué ocurre con las muneres hipertensas?
La mayoría de los estudios de prevención primaria con aspirina no han incluido a mujeres. La mejor evidencia disponible en el sexo femenino proviene del estudio de las enfermeras americanas. Éste incluyó a 28.678 enfermeras entre 34 y 65 años sin enfermedad cardiovascular previa. Recibían de 1 a más de 15 aspirinas semanales. Entre las que recibían de 1 a 6 aspirinas semanales el riesgo relativo ajustado a la edad de sufrir un primer IAM fue de 0,68. El beneficio del fármaco fue mayor en las pacientes >50 años y en las hipertensas. No se observaron beneficios en aquellas que recibían más de 6 aspirinas semanales (21). Por otra parte en el estudio PPP más de la mitad de la población reclutada era de sexo femenino y el efecto de la aspirina fue similar en ambos sexos (16). Está en marcha el "Women's Health Study" que con mucha probabilidad aportará datos muy interesantes sobre prevención primaria en mujeres (22).
Conclusiones
En resumen, y pese a los factores individuales y matices a tener presentes en cualquier generalización, a la vista de los resultados de los estudios revisados podrían recomendarse bajas dosis de aspirina (75-100 mg/día) para la prevención primaria de eventos cardiovasculares en pacientes hipertensos que presentan uno o más factores de riesgo cardiovascular siempre que su PA esté controlada (19). Sin embargo, el beneficio del tratamiento con aspirina superaría claramente el riesgo del mismo sólo en pacientes con un riesgo cardiovascular a 10 años mayor del 15% calculado con la escala de Framingham o derivadas de la misma (15). La dosis recomendada de aspirina no debería ser mayor de 100 mg diarios (10,19), ya que dosis mayores pueden favorecer la aparición de ictus hemorrágicos (6,7). En pacientes hipertensos la PA debe estar bien controlada (PAs <145 mm Hg) antes de iniciar el tratamiento con aspirina porque a mayor PA parece existir mayor riesgo de ictus hemorrágicos (19) y por tanto menor beneficio del tratamiento (20).
Por último, según las guías británicas para el manejo de la HTA (9) debería tratarse con 75 mg de aspirina diarios a enfermos hipertensos de edad igual o mayor a 50 años con niveles tensionales <150/90 mm Hg, que cumpla alguno de los siguientes supuestos: lesión de órgano diana, asociación de diabetes y /o riesgo coronarlo a 10 años > 15 %.
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* Dr. Vivencia Barrios Alonso
Instituto de Cardiología, Hospital Ramón y Cajal Ctra. Colmenar Km. 9.100 28034 Madrid, España. ]]>