El aumento de los triglicéridos en la sangre o hipertrigliceridemia, es una entidad compleja y heterogénea, en donde participan diferentes tipos de lipoproteínas como quilomicrones y lipoproteínas de muy baja densidad, las cuales sufren un rápido y extenso metabolismo para formar partículas más pequeñas o "remanentes", que invaden el plasma y los tejidos. Estas partículas pequeñas o remanentes tienen una importante participación en la aterogénesis.
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Hace 30 años, se publicó el primer estudio que daba a conocer la estrecha relación entre la hipertrigliceridemia y la enfermedad de las arterias coronarias (1). Este concepto fue ampliamente debatido, existiendo muchas controversias, si su papel en la enfermedad de las arterias coronarias se debia más, al descenso de las lipoproteinas de alta densidad (HDL) que al incremento en los niveles de triglicéridos en la sangre (2, 3). Posteriormente, aparecen nuevas publicaciones reafirmando a la hipertrigliceridemia como un factor de riesgo independiente para la enfermedad coronaria (4). En el estudio PROCAM (Estudio Prospectivo Cardiovascular Munster) (5, 6) se incluyeron 4.849 hombres entre los 35-65 años de edad, con niveles elevados de triglicéridos en ayuno. Fueron seguidos, durante 8 años, demostrándose un incremento en el riesgo cardiovascular en 1.6 veces comparado con la población sin niveles elevados de triglicéridos en ayuno (7) .
También se observó que la combinación de hipertrigliceridemia mayor de 200 mgs/dl, bajo HDL-C, y alta relación entre el Colesterol Total / HDL-C (>5), constituía un perfil de riesgo aterogénico del 14% en 8 años. A esta combinación también se le conoce como la "tríada lipídica", frecuentemente encontrada en obesos, hipertensos e hiperinsulinémicos (8, 9 10), esta situación se complica aun más, si consideramos que la hipertrigliceridemia se asocia al incremento de las lipoproteínas pequeñas y densas, las cuales tienen un alto poder aterogénico, simultáneamente hay disminución del HDL, al igual que un aumento de las proteínas pro-coagulantes, tales como el factor VII, PAI (inhibidor del activador del plaminógeno) que convierten realmente a la hipertrigliceridemia en una entidad atero-trombótica.
Los niveles elevados de triglicéridos no solo estan vinculados a la mayor incidencia de enfermedad coronaria, sino que influyen en la progresión de la misma. Los estudios CLAS (Colesterol Lowering Atherosclerosis Study) y MARS ( Monitored Atherosclerosis Regression Study) (11, 12) demostraron que las lipoproteínas ricas en triglicéridos juegan un papel significativo en la progresión de las obstrucciones coronarias, sobre todo, aquellas obstrucciones de menos del 50%. Esta asociación entre las liproteínas ricas en triglicéridos y la progresión de las obstrucciones coronarias de menos del 50%, tienen una importancia clínica trascendental, ya que son dichas lesiones las susceptibles a romperse en los síndromes coronarios agudos. Existen evidencias incluso angiográficas, que la progresión de la enfermedad coronaria puede ser disminuida, con la reducción de las lipoproteínas ricas en triglicéridos, sin la reduccion del LDL-colesterol según el BECAIT ("Bezafibrate Coronary Angiographic Intervention Trial") que es un estudio aleatorio, doble ciego contra placebo controlado (13).
Cómo se lleva a cabo el metabolismo de los triglicéridos?
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Para conocer un poco mejor el papel de los triglicéridos en la aterogénesis, tenemos que saber como se lleva acabo la eliminación de los mismos normalmente.
El transporte normal de los lípidos, es el producto de un proceso dinámico y altamente eficiente. El promedio de ingesta de grasas en un individuo normal, oscila entre 100-140 gramos por día. De esto, prácticamente su totalidad es absorbida, y solo escasa cantidad aparece en las heces. Una vez absorbida, es distribuida en diferentes compartimentos celulares, vía sanguínea. En circunstancias normales, el proceso de transporte de los lípidos mantiene un "pool" de lipoproteínas en ayunas de menos de 3 gramos.
Seguida a una comida con grasa (100-140 gramos al día), los ácidos grasos son absorbidos a través de la pared intestinal, donde son re-esterificados a triglicéridos y "empacados" en grandes partículas llamadas quilomicrones (Q). Estos quilomicrones (Q), contienen sobre su superficie apolipoproteínas, entre ellas: AI, A4 y B48. Viajan por vía linfática y alcanzan el plasma, donde son hidrolizados por la lipoproteína-lipasa (LPL), la enzima más importante en el catabolismo de los triglicéridos. Para que esta hidrólisis sea del todo adecuada, la lipoproteína C II debe actuar como co-factor. La enzima lipoproteína lipasa (LPL) está ubicada en la superficie endotelial de los capilares en los músculos, tejido graso, etc.
Esta hidrólisis de los triglicéridos en los quilomicrones, mediada por la LPL, da origen a los remanentes quilomicrones (RQ) circulantes, que conjuntamente con la LPL son captados por el hígado a través de los receptores LDL específicos y receptores relacionados a las proteínas LDL. En esta interacción, de los remanentes quilomicrones y la LPL con los receptores hepáticos, es muy importante la presencia de la apolipoproteína"E" (13). Una vez en el hígado estos remanentes quilomicrones siguen tres vías:
1) Se almacenan en el hígado 2) se excretan en las sales biliares y 3) se resecretan como partículas lipoproteicas de muy baja densidad (VLDL) ricas en triglicéridos, conteniendo Apo B-100 (14). Hasta aquí podemos decir que hemos descrito la vía exógena del metabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos. (figura 1).
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Las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) producidas por el hígado, cuya materia prima proviene de los lípidos exógenos, que son llevados a él por los remanentes quilomicrones, son muy ricas en triglicéridos. Una vez liberados de la glándula hepática, conteniendo apo B-100, y bajo la acción nuevamente de la LPL en el plasma se forma otro remanente, una lipoproteína de densidad intermedia (IDL) que por medio de la ApoE es captada por el hígado a través de los receptores LDL y proteínas relacionadas a los receptores LDL. Una vez en el hígado, esta IDL, puede ser eliminada directamente por el hígado a través de endocitósis o ser hidrolizada a lipoproteína de baja densidad (LDL) por acción de la lipasa hepática. Esta LDL tiene la mayor capacidad de transporte para el colesterol. En estos pasos también es importante la participación de la Apo "E". En el plasma la LPL también puede convertir, bajo la presencia de Apo B-100, la IDL en LDL que será captado por el hígado, vía receptores relacionados a las proteínas LDL y receptores LDL. Todos estos pasos, constituirían la vía endógena del metabolismo de los triglicéridos (fig. 1). Como se puede apreciar, la interacción de ambas, lipoproteína lipasa (LPL) y la lipasa hepática (LH), claramente juegan un papel muy importante en modular el transporte de los triglicéridos a través del plasma e hígado, e influir en las concentraciones en el suero, de lipoproteínas más densas ricas en colesterol (LDL-HDL). Es importante recalcar aquí, que una buena cantidad del LDL total, es el producto de la "deslipidación" del VLDL y que en algunos sujetos hasta el 50% del LDL circulante, es secretado directamente en el plasma sin detectarse los precursores metabólicos. Aquí podemos ver, la estrecha relación metabólica entre las lipoproteínas ricas en triglicéridos portadoras de apoproteína B100 y las lipoproteínas ricas en ésteres de colesterol.
Estudios histopatológicos de las placas arterioescleróticas, reafirman que las lipoproteínas ricas en triglicéridos (VLDL y IDL) pueden jugar un papel muy importante en la aterogénesis (15).
En el metabolismo de los triglicéridos, existe una proteína conocida como CETP o proteína de transporte de esteres de colesterol, la cual media las traslocación del colesterol del HDL al VLDL y a su vez media las traslocación de los triglicéridos del VLDL al HDL, o sea que da origen a una lipoproteína rica en triglicéridos (VLDL), ahora más rica en colesterol y un HDL ahora más rico en triglicéridos. Esto produce otras alteraciones que son: a) hace que la HDL enriquecida con triglicérido sea metabolizada a HDL3 por la lipasa hepática con la consecuente disminución de los niveles "protectores" de HDL2 , los cuales tienen el más importante papel en el transporte en reversa del colesterol hacia el hígado, acumulandose así, en los macrófagos, con el consecuente potencial aterogénico y b) se produce el aumento del VLDL ahora más rico en colesterol, que como vimos anteriormente por efecto de la LPL se transforma en IDL y LDL ambos con alto poder aterogénico (16, 17). (figuras 2y 3).
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Así, podemos resumir los cambios aterogénicos y trombogénicos que acompañan la hipertrigliceridemia:
• Incremento del VLDL.
• Bajo HDL-C.
• Incremento en los remanentes quilomicrones.
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• Aumento en las LDL pequeñas y densas.
• Cambios en la coagulación: incremento PAI, factor VII, y fibrinógeno.
Cuáles son las causas de hipertrigliceridemias?:
Podemos encontrar causas congénitas y causas adquiridas. Entre las hipertrigliceridemias de causa congénita, tendremos las mutaciones genéticas que tienen que ver con la síntesis de las enzimas importantes en el metabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos. Por ejemplo:
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a)Deficiencia real de la lipoproteína lipasa es la causa más común de quilomicronemia familiar. Esto llevará a hipetrigliceridemia, la cual será muy severa en individuos homocigoto para el defecto enzimático. Los homocigotos tendrán severa elevación de los triglicéridos del plasma, asociado a pancreatitis, dolores abdominales, xantomas eruptivos y lipemia retinal. Los heterocigotos presentaran ligera o moderada elevación de los triglicéridos post-prandiales. Se han detectado más de 26 mutaciones en el gene de la liporoteína lipasa que resultaran en un amplio espectro entre ligera y completa deficiencia enzimática (18,19).
b)Deficiencia de apolipoproteína C-II, producirá una sustancial elevación del VLDL y quilomicrones, con marcadamente disminuido LDL y HDL , lo cual soporta su papel como co-factor de la lipoproteína lipasa importante en la conversión a lipoproteínas más densas LDL y HDL (20).
c)Deficiencia de apolipoproteína "E", produce la hiperlipoproteinemia tipo III, con alta incidencia de enfermedad coronaria (21).
d)Deficiencia de la lipasa hepática (22).
e)Deficiencia de la proteína que transfiere ésteres de colesterol CETP, se caracteriza por elevación de la HDL colesterol en la presencia de prominente lipemia post-prandial y altos niveles de triglicéridos (23).
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Las hipertrigliceridemias por causas adquiridas pueden ser múltiples por ejemplo el aumento en los triglicéridos por aumento en la actividad de la lipasa hepática, por ingestión de esteroides anabólicos. Otro ejemplo más frecuente sería en la diabetes tipo II en donde existe resistencia de los tejidos periféricos a la acción de la insulina, la cual es un importante regulador del metabolismo lipídico. La insulina deja de inhibir la liberación de los ácidos grasos del tejido adiposo, secretándose estos en gran cantidad, formándose en el hígado gran cantidad de lipoproteínas ricas en triglicéridos, asociado esto a una disminución en el metabolismo de las mismas por defecto en la activación de la liporoteína lipasa por parte de la insulina (figura 4).
Niveles umbrales de triglicéridos:
Hemos reafirmado el importante papel de los triglicéridos no solo en el desarrollo de la enfermedad en las arterias coronarias del corazón, sino en la progresión de la arteriosclerosis en las mismas, es por ello que se ha debatido profundamente acerca de la definición de la hipertrigliceridemia. En los Estados Unidos, los programas de educación nacional para el colesterol (NCEP) consideran como aceptables niveles de triglicéridos en ayunas inferiores a 200 mgs x dl. Los niveles hasta 400 mgs x dl son considerados en el límite y superiores a 400 mgs x dl, como elevados. En general el riesgo aterogénico de los triglicéridos superiores a 800 mgs x dl es bajo ya que a estos niveles la mayoría de los triglicéridos son acarreados por VLDL grandes o quilomicrones, los cuales por su tamaño son incapaces de traspasar la barrera endotelial.
Existe todavía la duda acerca del papel aterogénico de los triglicéridos con valores inferiores a 200 mgs x dl y si realmente esta cifra es un punto de referencia confiable (24). ]]>
Conclusiones
Los triglicéridos plasmáticos están claramente relacionados con el proceso de aterogénesis, por lo que el conocimiento integral de su metabolismo, origen de las hipertrigliceridemias y los niveles considerados óptimos deben ser parte de las consideraciones a tomar en la práctica diaria si queremos derrotar al “Enemigo Olvidado”. Bibliografía
1- Albrink MJ, Man EB.Serum triglycerides in coronary artery disease. Arch Intern Med 1959; 103:4-8.
2- NIH Consensus Conference . Triglycerides,high density lipoprotein and coronary heart disease .NIH Concensus Development Panel on triglyceride high density lipoprotein and coronary heart disease. JAMA 1993; 269: 505-10.
3- Patsch JR, Prasad S, Gotto AM et al: High density lipoprotein-2: relationship of the plasma level of this lipoprotein species to its composition, to the magnitude of postprandial lipaemia, and to the activities of lipoprotein lipasa and hepatic lipasa. J Clin Invest 1987; 80: 341-7.
5- Assman G,Schulte H. Results and conclusion of the Prospective Cardiovascular Munster (PROCAM) Study In: Assmann G, ed Lipid metabolism disorders and coronary heart disease , 2nd edn Munchen: Medizin Verlag 1993: 19-68.
7- Assmann G,Schulte H, von Eckardstein A. Hypertriglyceridemia and elevated level of lipoprotein (a) are risk factors for major coronary events in middle-aged men. Am J Cardiol 1996;77:1179-84.
11- Hodis HN, Mack WJ, Azen SP et al. Triglycerides and cholesterol rich lipoproteins have a differencial effect on mild-moderate and severe lesion progression as assessed by quantitative coronary angiography in a controlled trial of lovastatin. Circulation 1994; 90: 42-9.
13- Ericsson CG, Hamsten A, Nilsson J, Grip L, Svane B, Faire U Angiographic assessment of effects of bezafibrate on progression of coronary artery disease in young male post-infarction patient. Lancet1996; 347:840-53.
15- Patch JR, Postprandial lipaemia. In: Shepherd J, ed. Lipoprotein Metabolism. Bailliere’s Clinical Endocrinology and Metabolism: International Practice and Research, Vol 1. Eastbourne: W B Saunders Company Ltd, 1987, 551-80.
