La experiencia con los betabloqueantes y con los antagonistas de la aldosterona en IC es relativamente reciente, por el contrario hace ya más de una década que los IECA vienen demostrando sus efectos beneficiosos (14,15). Desde el estudio CONSENSUS publicado en 1987, que demostró que los IECA reducían significativamente la mortalidad en la IC severa (12), han aparecido otros grandes estudios que han demostrado igualmente la eficacia de estos fármacos en formas menos graves de IC incluso previenen IC en la disfunción ventricular asintómatica (13,16,17). Los IECA han demostrado mejorar los síntomas, la calidad de vida y la tolerancia al ejercicio, disminuir la progresión de la enfermedad en la disfunción ventricular asintomática y aumentar la supervivencia en la IC asociada a función sistólica disminuida. Como promedio producen mejoría clínica en un 50-80% de los pacientes, mejorando su clase funcional en 0,5-1 grado de la NYHA, reduciendo la hospitalización en un 15% y disminuyendo la mortalidad anual en un 16% en pacientes con IC moderada y en un 31% en pacientes con IC severa (18). Además, han demostrado que también disminuyen la mortalidad en pacientes con disfunción ventricular postinfarto de miocardio ya sea sintomática o asintomática (19-21). Incluso mejoran la situación clínica y función ventricular en pacientes con IC asociada a infarto de miocardio previo y fracción de eyección normal (22). Por todo ello, y en función de los datos disponibles en la actualidad, las principales directrices de tratamiento establecen que los IECA son fármacos de primera elección en IC. De hecho, están indicados en todos los pacientes con IC clínica o disfunción ventricular asintomática con fracción de eyección inferior a 35%, a menos que haya contraindicaciones específicas para su uso terapéutico (23-25). En la Tabla I se exponen los principales estudios a largo plazo realizados con IECA en IC o disfunción ventricular izquierda asintomática.

La utilidad clínica de los IECAs en pacientes con IC clásicamente se atribuye a la inhibición que ejercen sobre el SRAA (26). Sin embargo, existen dudas sobre la capacidad de los IECA para la inhibición a largo plazo del SRAA. De hecho, en las primeras descripciones del enalapril ya se evidenciaba su falta de capacidad para mantener inhibido el SRAA durante 24 horas (27). Actualmente se sabe que en el tratamiento crónico con IECA, los niveles de angiotensina II y de aldosterona pueden volver a elevarse, al menos en algunos pacientes. Esto se puede deber, en parte, a que los IECA son inhibidores competitivos cuya acción puede sobrepasarse con el aumento endógeno compensatorio de renina plasmática y angiotensina I (28-31). Pero, incluso a pesar de que los niveles circulantes de angiotensina II puedan estar disminuidos por acción del IECA, persiste actividad tisular de dicha enzima no inhibida que puede jugar un papel muy relevante a nivel local y concretamente en miocardio (32). Por otra parte, se ha observado que existen otras vías de producción de angiotensina II desde angiotensina I mediante la acción de enzimas distintas de la ECA como la quimasa, la catepsina G o la CAGE (enzima generadora de angiotensina sensible a quimostatina), incluso se han descrito vías alternativas que pueden transformar directamente angiotensinógeno en angiotensina II como t-PA (activador tisular del plasminógeno) tonina o catepsina G (Figura 1). Por tanto, la producción de angiotensina II puede escapar, al menos parcialmente, al efecto inhibidor de los IECA (33-35). Este fenómeno, que ocurre a pesar de un bloqueo efectivo de la ECA, parece tener relación con la progresión de la enfermedad. Un reciente estudio ha demostrado que el 50% de los pacientes con IC mantienen niveles elevados de angiotensina II pese al tratamiento crónico con IECAs y son estos pacientes, en los que los niveles de angiotensina II persisten elevados a pesar del IECA, los que presentan una mayor activación neurohormonal y un peor pronóstico (36). ]]>

Pero la ECA no sólo actúa catalizando el paso de angiotensina I a angiotensina II; la ECA es una enzima es muy inespecífica y, además de la acción sobre angiotensina I, es bien conocido que actúa también transformando la sustancia P y la bradiquinina en productos inactivos. Por tanto, los IECA no sólo disminuyen la formación de angiotensina II sino también aumentan el nivel de sustancia P y bradiquininas al bloquear su degradación. La bradiquinina ulteriormente estimula la producción de óxido nítrico y consecuentemente produce natriuresis, vasodilatación y regresión de la hipertrofia y fibrosis, lo que puede añadir efectos beneficiosos adicionales a la acción de los IECA (37). Dado que con los IECA no existe una inhibición completa del SRAA, en los últimos años se ha propuesto que el efecto beneficioso a largo plazo de los IECA podría residir más en el sistema de las quininas que en la propia inhibición del SRAA. De hecho se ha implicado a las quininas tanto en el mantenimiento de la tensión arterial a largo plazo, como en diferentes acciones de los IECA como el efecto cardioprotector postinfarto o la reducción de la progresión de la aterosclerosis (38).

Por otra parte, a pesar de la incuestionable evidencia científica de los beneficios de los IECA en IC, se observa una infrautilización de estos fármacos en la práctica clínica (39-41). Probablemente este hecho se debe, en gran parte, a que muchos clínicos consideran que los IECA pueden causar efectos secundarios importantes en los pacientes con IC, principalmente hipotensión, disfunción renal, hiperkalemia y tos. Respecto a la hipotensión, en pacientes con disfunción sistólica asintomática los IECA producen una leve disminución de las cifras de presión arterial sistólica y diastólica. En el estudio CONSENSUS, que incluía a pacientes en clase funcional IV, la hipotensión apareció en el 11.8% de los pacientes que recibieron 5 mg. de enalapril y el 3,2% de los que recibieron 2,5 mg. (12). En formas menos graves de IC, como son los pacientes del estudio SOLVD, la hipotensión se observó en un 1% de pacientes, aunque la incidencia fue algo mayor (4,75%) al inicio del tratamiento (13). El riesgo de presentar hipotensión es más elevado en pacientes con IC severa, en aquellos tratados con altas dosis de diuréticos y en los pacientes de mayor edad. Por tanto, se recomienda el inicio gradual del tratamiento, siendo especialmente cuidadoso en estas situaciones (25). En cuanto a la insuficiencia renal, se observan incrementos mínimos de niveles de creatinina en pacientes normotensos con disfunción ventricular asintomática; sin embargo, en caso de IC severa se objetivó un incremento de la creatinina entre un 10-15% tras el inicio del tratamiento, que retornaba a los valores iniciales tras suspenderlos (12). Una vez más el deterioro de la función renal era mayor en pacientes con depleción de volumen (altas dosis de diuréticos), con deterioro previo de la función renal y en los de mayor edad (42). Pero el efecto adverso más frecuente y característico de los IECA es la tos seca. Este es un efecto secundario relativamente frecuente y, aunque no es grave, puede ser un problema muy importante porque es motivo de abandono del tratamiento en un 10-20% de pacientes. Sería importante, por tanto, disponer de fármacos que, con una eficacia similar o mejor que la de los IECA, presenten menos efectos adversos, lo que podría evitar que fueran infrautilizados en la práctica clínica (18,43). Surge así la necesidad de buscar moléculas que actúen bloqueando de un modo más selectivo y eficaz la angiotensina II y combinen efectos cardiovasculares al menos tan favorables como los del IECA con un mejor perfil de tolerancia (44).

Por otra parte, mientras los IECA inhiben la degradación de bradiquinina y por tanto aumentan la liberación de óxido nítrico con sus posibles efectos beneficiosos, los BRA carecen de este efecto. Pero una de las principales ventajas clínicas de los BRA frente a los IECA es su excelente tolerancia que ha demostrado ser similar al placebo, en particular es especialmente relevante la ausencia de efectos adversos como la tos irritativa o el angioedema, ambos en relación con el aumento de sustancia P y quininas. Es decir, si bien con los BRA se perderían los efectos favorables derivados de la activación de las quininas, en contrapartida se logra un perfil de tolerancia único. Pero además, se ha demostrado que los BRA también pueden producir un aumento de la producción de oxido nítrico por otras vías, a través de la activación del receptor AT2, (53,54). Por tanto, si los efectos hemodinámicos parecen ser superponibles a los de los IECA y sin embargo, no presentan muchos de los efectos adversos de éstos últimos, es lógico que los BRA se hayan convertido en una alternativa muy válida en casos de intolerancia a IECA (55). En el momento actual los BRA ya comercializados y disponibles para uso clínico son losartán, valsartán, irbesartán, candesartán, telmisartán y eprosartán.

Por todo lo expuesto, los BRA se revelan como una opción muy atractiva para el tratamiento de la IC, bien como alternativa a los IECA o bien como tratamiento coadyuvante asociado a IECA. En efecto, varios estudios a corto plazo en pacientes con IC han demostrado que los BRA son bien tolerados, tienen efectos hemodinámicos beneficiosos y aumentan la tolerancia al ejercicio (56-59). Con estos antecedentes, en los últimos años se han desarrollado diversos ensayos clínicos dirigidos tanto a comparar IECA con BRA como a analizar las posibles ventajas de la combinación IECA-BRA bajo la hipótesis de obtener un mayor beneficio mediante una inhibición más completa del SRAA junto al efecto adicional secundario al aumento de las quininas.

El ELITE II concluyó en 1999, se presentaron sus resultados en la reunión de la AHA (American Heart Association) en Noviembre de ese mismo año y se publicó en el primer semestre del año 2000. Este estudio randomizado doble ciego incluyó 3152 pacientes de edad > 60 años en clase funcional II-IV con disfunción ventricular izquierda (fracción de eyección <40%) y un seguimiento de 555 días. Los resultados del ELITE II no confirmaron las excelentes expectativas suscitadas con el ELITE I y se demostró que losartán no fue superior al captopril en la reducción de la mortalidad total ni en la reducción de la muerte súbita. Sin embargo, al igual que ocurrió en el ELITE I, losartán fue significativamente mejor tolerado que captopril. Con el BRA se observó una menor tasa de abandono de tratamiento debido a efectos secundarios (9.7% frente a 14.7%, p<0.001). Los investigadores concluyeron que los IECA siguen siendo el tratamiento de primera elección de la IC y cuando estos no son tolerados, losartán es un fármaco útil como tratamiento alternativo (62). Una vez más, se volvía a demostrar que en medicina la información concluyente sobre morbi-mortalidad sólo se puede obtener con estudios específicamente diseñados en ese sentido.

En una primera lectura los resultados un tanto decepcionantes del estudio ELITE II apagaron muchas ilusiones sobre el papel de BRA en IC. De hecho, tras los resultados del ELITE I se había llegado a sugerir que los BRA podrían desbancar a los IECA en el tratamiento de la IC. Sin embargo, la realidad del ELITE II, ha hecho que actualmente los BRA queden relegados a una segunda línea en el tratamiento de la IC. Pero la interpretación de estos resultados puede tener también una lectura más positiva, el ELITE II nos permite sugerir que el tratamiento con un BRA puede ser tan útil como el IECA en IC y con una tolerancia significativamente mejor. Por otra parte, se ha sugerido que quizá no fue acertado comparar una dosis habitual de losartán (50 mg en una toma diaria) con la dosis máxima de captopril (150 mg distribuidos en tres tomas diarias). Esta dosis de captopril, si bien es la que ha demostrado reducir la morbi-mortalidad en los ensayos clínicos (19), en la práctica clínica raramente se alcanza (63). ¿Podrían haber sido distintos los resultados del ELITE II si se hubiera decidido titular la dosis de losartán buscando el efecto de máximo bloqueo del receptor AT1?. Desafortunadamente es probable que nunca tengamos la respuesta a esta pregunta, porque en la actualidad no hay en marcha ningún estudio que pueda responderla y nos quedará abierta la interrogante de si losartán con una dosis superior que permita un efecto mayor sobre el SRAA podría obtener mejores resultados que los observados en el ELITE II con la dosis habitual.

Respecto a la IC, en modelos experimentales se han observado efectos muy beneficiosos con la combinación de IECA y BRA, ofreciendo ventajas sustanciales sobre la monoterapia con cualquiera de ellos en cuanto a función ventricular, hemodinámica y remodelado cardíaco (67). En la práctica clínica también hay datos que sugieren efectos favorables aditivos con el tratamiento combinado tanto en la hemodinámica como en la activación neurohormonal, la función ventricular o la situación clínica. En un estudio a corto plazo que incluyó 43 pacientes con IC, la combinación de losartán con la dosis máxima de un IECA producía una mayor vasodilatación, y se demostró que era segura (68). En otro estudio doble ciego 83 pacientes con IC que recibían IECA, fueron asignados aleatoriamente a 3 grupos, dos de los cuales recibieron valsartán en dos dosis distintas (80 mgr dos veces al día y 160 mgr dos veces al día) y un tercer grupo, placebo. En el grupo que recibió valsartán 160 mgr dos veces/dia se observó un efecto hemodinámico y hormonal aditivo favorable (69). En el estudio piloto RESOLVD (no diseñado para analizar morbi-mortalidad) se investigaron los efectos de otro BRA (candesartán) sólo frente a un IECA (enalapril) y a la combinación de ambos en pacientes con IC. Se incluyeron 768 pacientes en clase funcional II-IV que fueron randomizados en 6 grupos: candesartán en tres dosis diferentes (4, 8 y 16 mgr/día) combinación de candesartán (en dosis 4 y 8 mgr) y enalapril (10 mgr dos veces al día) y enalapril sólo (10 mgr dos veces al día). El estudio demostró, tras un seguimiento de 43 semanas, que candesartán sólo era al menos tan efectivo, seguro y bien tolerado como enalapril. Pero además la combinación de IECA y BRA se mostró más eficaz para prevenir dilatación ventricular y la activación neurohormonal que cualquiera de los fármacos por separado, si bien los resultados clínicos no fueron favorables para la combinación (70). Desde el punto de visto de la sintomatología, también se ha observado que la adición de un BRA (losartán) durante seis meses en pacientes con IC tratados con dosis óptimas de IECA mejora la capacidad de ejercicio y la situación clínica de los pacientes (71).

Pero, a pesar de que todos estos datos son muy atractivos desde el punto de vista clínico, para determinar de forma concluyente la utilidad de la combinación IECA-BRA en IC se necesitan grandes estudios de morbi-mortalidad que confirmen o no estas buenas expectativas. on este objetivo se diseñaron dos grandes estudios, ValHeFT (Valsartan Heart Failure Trial) y CHARM (Candesartan cilexetil in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity). En el mes de Mayo del 2000 se concluyó el estudio ValHeFT, y los primeros resultados se dieron a conocer en la reunión de la AHA de Noviembre de ese año. En este estudio se investigó el efecto de valsartán en pacientes con IC clase funcional II-IV y fracción de eyección <40% que estaban recibiendo la terapia convencional para IC, que incluía IECAs (93% de los pacientes), diuréticos (86%), digital (67%) y betabloqueantes (35%). Se incluyeron 5010 pacientes que se asignaron aleatoriamente a valsartán (titulado hasta 160 mg dos veces al día) o a placebo (Figura 3). Se analizaron dos variables primarias, mortalidad total y la combinación de morbilidad y mortalidad (que incluía muerte, parada cardíaca resucitada, hospitalización por IC y necesidad de tratamiento vasodilatador o inotrópico i.v. durante al menos 4 horas) y otras variables secundarias referentes a la progresión de la enfermedad, a la estructura y la función cardíaca y a la calidad de vida (72). Los resultados presentados en la citada reunión, aún pendientes de publicación, demostraron que valsartán no modificó la mortalidad total, pero sí la combinación de morbilidad y mortalidad, que se redujo significativamente en un 13.3% (p=0.009), fundamentalmente a expensas de una marcada reducción del 27.5% en las hospitalizaciones debidas a IC (p=0.00001). Estos beneficios parecen ser más relevantes en aquellos pacientes no tratados con IECA (7%) o con betabloqueantes (65%). En todas las variables secundarias analizadas se demostró un beneficio significativo del tratamiento con valsartán. Este estudio, por tanto, parece confirmar los beneficios clínicos de la combinación de IECA y BRA en IC en términos de morbi-mortalidad. No obstante, hay que recordar que estos son resultados iniciales aún no publicados y están pendientes de conocerse algunos aspectos muy importantes de este estudio que pueden ayudar a definir mejor el papel de valsartán en estos pacientes. ]]>

Aún está en marcha otro estudio de IC con BRA II que puede aportar información adicional de gran utilidad clínica. El estudio CHARM que está actualmente finalizando su periodo de inclusión analiza el efecto de un BRA II (candesartán) en distintas situaciones de IC. Existen tres ramas de inclusión en este estudio. Una rama incluye pacientes con fracción de eyección <40% e IC tratados con IECA, es decir, un grupo similar a Val-HeFT (n=2500). Otra rama se compone de pacientes con IC y fracción de eyección <40% intolerantes a IECA (n=2000). Y una tercera rama recoge pacientes con IC y fracción de eyección >40% (n=3000). Todos los pacientes se randomizan a candesartán (titulando hasta 32 mg día) o placebo (Figura 4) (73). Este estudio aportará datos muy relevantes desde diferentes perspectivas. Por una parte, este estudio demostrará si se confirman los resultados de Val-HeFT para la combinación IECA-BRA en IC, por otra parte, si los pacientes intolerantes a IECA se favorecen de un BRA; y por último si los BRA son útiles en las situaciones de IC de predominio diastólico. El CHARM que probablemente finalice en el 2002 podrá por tanto, completar la información necesaria para conocer con precisión el papel de los BRA II en IC.

Pero además de estos estudios específicos de IC, otros dos estudios están dirigidos a investigar el papel de los BRA en pacientes postinfarto, tanto con IC como con disfunción ventricular izquierda asintomática, son el estudio OPTIMAAL (Optimal Trial In Myocardial infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan) y el estudio VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion). El OPTIMAAL incluye 5000 pacientes postinfarto de alto riesgo y compara los efectos de losartán con los de captopril. La hipótesis es que losartán es superior a captopril con una reducción de mortalidad total del 20% y se espera que concluya en el 2001 (74). El estudio VALIANT compara valsartán, captopril y la combinación de ambos en 14.500 pacientes con IC y/o disfunción ventricular postinfarto. La hipótesis de este estudio es que la combinación de valsartán y captopril reduce la mortalidad en un 15-17% y que valsartán y captopril serán equivalentes en términos de mortalidad. Se espera que finalice en el 2003.

Por último, recordar que durante los próximos meses/años vamos a tener un conocimiento muy completo sobre el efecto de los BRA en la patología cardiovascular. De hecho, junto a estos estudios de IC y postinfarto existe un amplio programa de investigación clínica con diferentes moléculas, que analiza el papel de estos fármacos en la protección cardiovascular desde diferentes perspectivas clínicas (Tabla II).

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* Servicio de Cardiología.
Hospital Ramón y Cajal. Madrid, España.
correspondencia: Cardiología. Hospital Ramón y Cajal;
Ctra. de Colmenar km. 9.100; 28034 Madrid, España.