Resumen

Las dislipoproteinemias se asocian a varias complicaciones médicas como la enfermedad cardiovascular y la pancreatitis aguda. En pacientes con enfermedad cardiovascular la concentración de las lipoproteínas aterogénicas LDL, VLDL, Lp (a) se encuentra elevada y la concentración del colesterol HDL generalmente reducida.

Este estudio analiza las características clínicas, el perfil lipídico y la concentración de la lipoproteína (a) en pacientes con dislipidemias primarias y familiares no hiperlipidémicos.

Veinte pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota (Hombres 6, edad promedio 46 años; mujeres 14, edad promedio 50 años); 18 con hiperlipidemia familiar combinada (hombres 11, edad promedio 35 años; mujeres 7, edad promedio 49 años) y 9 casos de dislipidemia tipo III (hombres 7, edad 28 años; mujeres 2, edades 60 y 30 años) representan el grupo de estudio.

Palabras Claves

Perfil de lípidos, lipoproteínas, lipoproteína(a), dislipoproteinemias, primarias.
 

Summary

Dyslipoproteinemias are associated with a number of medical complications such as cardiovascular diseases and acute pancreatitis In patients with cardiovascular disease atherogenic lipoproteins LDL, VLDL, Lp (a) are usually elevated and cholesterol HDL reduced.

This study presents pertinent clinical characteristics, lipid profile and the concentration of lipoprotein (a) in patients with primary dyslipoproteinemias and in normo lipidemic relatives.

Twenty patients with familial heterozygous hypercholesterolemia (Males 6, mean age 46 years; females 14, mean age 50 years); 18 patients with familial combined hyperlipidemia (males 11, mean age 35 years; females 7, mean age 49 years) and 9 patients with type III dyslipidemia (males 7, mean age 28 years; females 2, 60 and 30 years) were studied.

Eleven patients had tendinous xanthomas (6 with familiar hypercholesterolemia and 4 with type III dyslipidemia), four patients had premature coronary heart disease. Cholesterol, triglyceride, and LDL cholesterol levels were elevated in all patients; the cholesterol/HDL ratio was higher in patients with familiar hypercholesterolemia and with type III dyslipidemia than those with familial combined hyperlipidemia. Mean plasma lipoproteín (a) was similar in all the study groups.

It was found that aproximately 25 per cent of the hyperlipidemic patients had Lp (a) concentrations higher than 20 mg/dl and were also similar in normo and hyperlipidemic subjects.

Key Words

Lipid profile, lipoproteins, lipoprotein (a), primary dislipoproteinemias.
 
Introducción

Las dislipoproteinemias primarias se asocian a varias complicaciones médicas entre las que destaca la enfermedad coronaria (1). Estudios epidemiológicos, de laboratorio y clínicos han demostrado que la elevación del colesterol transportado por las lipoproteínas que contienen apoproteína B-100 tales como las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), de baja densidad (LDL) y la reducción en las lipoproteínas de alta densidad (HDL), juegan un papel etiopatogénico en el desarrollo de la aterosclerosis y sus complicaciones (2-4). Estudios de intervención han documentado también que la reducción en la concentración plasmática de LDL disminuyen el riesgo de un primer infarto o de eventos cardiovasculares subsecuentes (5-7).

La combinación de reducciones en la concentración del colesterol HDL y elevaciones en el colesterol LDL confiere un riesgo mayor que si solo se presentaran estas alteraciones aisladamente (8). Recientemente se ha reportado que la elevación en la Lp (a) plasmática y el perfil desfavorable de lípidos confiere un alto riesgo para el desarrollo de enfermedad coronaria prematura (9). Un estudio controlado realizado en hombres y mujeres con enfermedad coronaria prematura demostró, en análisis univariado, un riesgo relativo para la enfermedad coronaria de 1.7 (P = 0.002) cuando la concentración plasmática de Lp (a) era mayor de 50 mg/dl y que la elevación de Lp (a) interactúa con la relación ajustada de colesterol total/HDL, siendo el riesgo relativo altamente significativo (RR = 8.0 - 9.6) en el análisis de regresión múltiple (10).

En una publicación previa se reportó en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota que la concentración baja de Lp (a) podría tener un efecto protector contra la aterosclerosis (11). Estos hechos despertaron nuestro interés en investigar más en ésta área y éste estudio presenta los hallazgos clínicos, el perfil de lípidos, lipoproteínas y la concentración de Lp (a) en pacientes con varias dislipoproteinemias primarias.

La identificación de las dislipoproteinemias es un paso esencial en la prevención de la enfermedad coronaria. Conociendo mejor otras alteraciones del perfil de lipoproteínas aterogénicas incluyendo la Lp (a), el clínico podrá tener más elementos de juicio para la toma de decisiones terapéuticas.
  ]]> Material y Métodos

Los pacientes referidos al Servicio de Endocrinología del Hospital RA Calderón Guardia y al Centro Nacional de Rehabilitación con dislipoproteinemias y familiares no afectados de primera y segunda generación, que aceptaron participar en este estudio se evaluaron a través de una historia clínica, historia familiar, examen físico, exámenes bioquímicos y hormonales. Los pacientes mantuvieron su dieta habitual y actividad física acostumbrada. Después de un ayuno de 12 horas se obtuvo una muestra de sangre venosa para determinaciones de lípidos, lipoproteínas y Lp (a) plasmáticos. El colesterol total y los triglicéridos se midieron en el plasma empleando métodos enzimáticos (12). El colesterol HDL se midió en el sobrenadante después de precipitar el plasma con ácido fosfotugnstico manganeso (12). El colesterol LDL se calculó de acuerdo con la fórmula de Friedewald (13). La Lp (a) se midió con la técnica de anticuerpo monoclonal contra la lipoproteína (a) (Enzyme Immunoassay Kit Macra TM) (14).

A todos los participantes se les realizó pruebas de función tiroidea, función renal y hepática. El diagnóstico de hipercolesterolemia familiar heterocigota, hiperlipidemia familiar combinada y dislipoproteinemia tipo III se estableció según ha sido descrito (15). En breve, criterios de hipercolesterolemia familiar fueron: elevación del colesterol LDL, demostración de hipercolesterolemia en varios familiares (consistente con patrón hereditario autosómico dominante) historia familiar positiva por enfermedad coronaria prematura, xantomas tendinosos en tendón de Aquiles o tendones extensores de las manos. Para el diagnóstico de hiperlipidemia familiar combinada se tomó en consideración: la presencia de fenotipos múltiples en una misma familia, esto es, hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia o elevaciones de ambas sustancias en diferentes miembros de las familias estudiadas, historia familiar de enfermedad coronaria prematura y ausencia de xantomas. La dislipoproteinemia tipo III: presencia de hiperlipidemia mixta (colesterol y triglicéridos elevados), de xantomas tuberosos y xantocromía estriata palmaris e historia de enfermedad aterosclerótica coronaria prematura. El diagnóstico de enfermedad aterosclerótica se estableció por historia clínica de infarto o angina pectoris, cambios electrocardiográficos o angiografía coronaria.

Analisis estadísitico: Los resultados se expresan como promedio ± error estandar del promedio. Las comparaciones entre grupos se realizaron mediante la prueba de Student apareado y no apareado.
 
Resultados

Todos los participantes estaban normoglucémicos y tenían pruebas de función renal y hepática normales. Los pacientes estaban eutiroideos y ninguno estaba tomando agentes hipolipemiantes ni terapia de reemplazo hormonal. Los pacientes hipertensos estaban en control con beta bloqueadores o inhibidores de la enzima convertidora (n = 4). Un paciente diabético tipo 2 recibía glibenclamida 10 mg diarios y mantenía control glucémico adecuado.

Se encontraron 20 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota (hombres 6, edad promedio 46 años; mujeres 14, edad promedio 50 años) provenientes de 6 familias con esta enfermedad; 16 con hiperlipidemia familiar combinada (hombres 11, edad promedio 35 años; mujeres 7, edad promedio 49 años) provenientes de dos familias y 9 casos de dislipidemia tipo III (hombres 6, edad 28 años; mujeres 3, edades 60 y 30 años) provenientes de dos familias. Cinco casos incluídos en el grupo de dislipidemia tipo III tenían hiperlipidemia sin xantomas, algunos de estos pacientes habían sido descritos previamente (16). En los pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota no se encontraron mutaciones en la Apoproteína B (datos no mostrados) por lo que la elevación del colesterol LDL y los hallazgos clínicos eran consitentes con ese diagnóstico.

El cuadro 1 y 2 presentan algunas características clínicas de los pacientes. El cuadro 3 y 4 ilustran el perfil lipídico de pacientes con hiperlipidemia familiar combinada e hipercolesterolemia familiar heterocigota, respectivamente. La concentración promedio de Lp (a) en los pacientes estudiados no fue significativamente diferente entre los grupos; no obstante, se observó una gran variablidad en cada grupo de dislipoproteinemia. La figura 1 ilustra la distribución de la concentración de Lp (a) en dislipidemia tipo III, hiperlipidemia familiar combinada e hipercolesterolemia familiar heterocigota, respectivamente. La distribución de la Lp (a) en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota e hiperlipidemia familiar según género, se presenta en la figura 2. La concentración de la Lp (a) fue mayor de 20 mg/dl en 4 de 14 pacientes con hipercolesterolemia familiar (28%); en 4 de 16 en hiperlipidemia familiar combinada (25%) y en 2 de 8 en dislipidemia tipo III (25%).

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Aún más, la concentración de Lp (a) en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota y miembros no afectados de esas familias fue similar (11.25 mg/dl ±2.7 y 10.3 ± 5.1 mg/dl, respectivamente). De igual manera en hiperlipidemia familiar combinada la concentración de Lp (a) fue de 13.5 ± 2.1 y 9.9 ± 4.6, hiperlipémicos y normolipémicos, respectivamente y en los pacientes con dislipidemia tipo III de 12.4 ± 4.1 y 18.3 ± 2.9 mg/dl, respectivamente (figura 3).

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Discusión

Las dislipoproteinemias primarias con potencial aterogénico son enfermedades frecuentes en la población. Aunque su prevalencia es desconocida en Costa Rica explican la mayoría de las alteraciones lipídicas observadas en la práctica clínica. Existe acuerdo en que la identificación y la estratificación del riesgo son elementos fundamentales en la prevención de la enfermedad isquémica, según los resultados de grandes estudios de intervención (5-7) y consensos recientes (17).

Desde el punto de vista molecular y genético ha sido posible caracterizar diversas mutaciones que explican la elevación del colesterol, tal es el caso de la hipercolesterolemia familiar (15). En esta condición se han identificado mutaciones en el gen que codifica el receptor de la LDL, en consecuencia, las personas con defectos en uno de los receptores presentan elevaciones del colesterol LDL y desarrollan enfermedad coronaria prematura. La dislipidemia tipo III se asocia con la presencia de la isoforma E2 de la apoliporproteina E y cuya expresión clínica ocurre generalmente en la edad adulta asociado con el desarrollo de obesidad, hipotiroidismo o deficiencia estrogéncia (16). La otra forma común de dislipoproteinemia primaria es la hiperlipidemia familiar combinada. Esta condición fue descrita hace varios años por Goldstein y colaboradores (18) en hombres sobrevivientes a infarto del miocardio. Esta alteración lipídica se observó en más del 10 % de esos pacientes, y estudios recientes han mostrado la heterogeneidad en el perfil lipídico particularmente en las subclases de LDL (19).

La Lp (a) es una lipoproteína similar a la LDL a la cual se le une la apoproteína (a) que es estructuralmente similar al plasminógeno. La apoproteína (a) es una proteína glicada que se une a la apoproteína B de la LDL por puentes disulfuro (20). La elevación (concentraciones mayores de 20 mg/dl) en la concentración plasmática de Lp (a) ha sido reconocido como un factor de riesgo independiente asociado con enfermedad coronaria prematura (8-9). Se ha postulado que la Lp (a) además de participar en la aterogénesis, pues ha sido identificada en lesiones ateroscleróticas, parece que también interfiere con la fibrinolísis, por su similitud estructural con el plasminógeno (20). En pacientes con hipercolesterolemia familiar, cuya anormalidad consiste en un catabolismo defectuoso de las LDL, la concentración de Lp (a) podría estar aumentada, debido a su parecido con la LDL, se podría pensar que comparten los mismos mecanismos catabólicos. En apoyo a éste punto un estudio reportó evidencia a favor de ésta hipótesis (21). Tomando en cuenta todos estos factores éste estudio analizó las diferencias en el perfil lipídico y en la concentración de la Lp (a) en un grupo de pacientes con tres tipos comunes de dislipoproteinemia primaria. Los hallazgos del perfil lipídico en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota y dislipidemia tipo III mostraron un perfil muy aterogénico, particularmente debido a la marcada elevación del colesterol LDL, por lo que la razón colesterol total/colesterol HDL estaba muy elevado. Esta razón representa un predictor de riesgo coronario muy importante como ha sido demostrado (22). En los pacientes con hiperlipidemia familiar combinada la concentración promedio de colesterol HDL estaba reducida en ambos géneros pero en especial en las mujeres. Una explicación de este hallazgo podría ser que en éste grupo la prevalencia de obesidad y fumado era mayor, factores que pueden influenciar la concentración de HDL (17).

Se ha tratado de vincular los defectos de las mutaciones del receptor de LDL presente en hipercolesterolemia familiar con la elevacón de la Lp (a), por el hecho de que algunos reportes eran consistentes con esta observación (21). Esto contrasta con los hallazgos encontrados en el grupo de pacientes estudiados (figura 3), en los que la concentración de Lp (a) no fue diferente. Aún más, aproximadamente en el 25 % de todos los grupos de pacientes hiperlipidémicos estudiados la concentración de Lp (a) fue mayor de 20 mg/dl, por lo tanto, pareciera más bien que el bagaje genético de los sujetos estudiados (normo e hiperlipémicos) era un determinante mayor de la concentración de Lp (a). Estos resultados son consistentes con estudios de recambio que han sugerido que los niveles de Lp (a) son regulados principalmente por la tasa de síntesis de la apoproteína (a) (23).

Por las características del estudio no es posible analizar el efecto de la elevación del colesterol LDL o de la Lp (a) en relación con la enfermedad coronaria y su severidad. Sin embargo, si en la práctica clínica se logra profundizar en la identificación de factores de riesgo en pacientes dislipoproteinémicos, el médico puede tener más elementos de juicio para establecer un tratamiento agresivo en un intento de reducir el riesgo cardiovascular como ha sido demostrado (5-7).

En resumen, este estudio nos muestra el perfil anormal de lípidos y lipoproteínas en pacientes con dislipoproteinemias primarias y describe la frecuencia con que se presentan elevaciones de la Lp (a). No se encuentra relación entre la concentración de ésta lipoproteína y el tipo de dislipoproteinemia lo que suguiere que la concentración de ésta partícula es independiente del status del receptor de LDL. ]]>  

Agradecimientos

Se agradece a Dr. Eric Mora Morales, Jefe de Servicio de Endocrinología del Hospital RA Calderón Guardia por su colaboración y la asistencia técnica de los señores Minor Mata y Jorge Astúa de la Unidad de Bioquímica y Nutrición de Inciensa. Este estudio fue finacinado con el apoyo del Ministerio de Salud, de la Caja Costarricense de Seguro Social y por el Research Grant University of Toronto/INCIENSA Joint Program on the mangement of lipid disorders in Costa Rica, S22735.
 

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*Correspondencia: Merck Sharp & Dome,
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