Antonio Rodríguez, Norberto Calzada, Daniel Pichel, Percy Núñez, Alberto Arrocha, Jorge Motta.*
Resumen
El papel protagónico de las plaquetas en la patogénesis de los síndromes coronarlos agudos es cada vez más evidente. El manejo farmacológico de los mismos era inicialmente orientado a contrarrestar un proceso trombático fibrino-específico sin considerarse la importante participación de las plaquetas en la fisíopatología de los mismos. Desde 1994 se integran al tratamiento los inhibidores de las glicoproteínas Ilb llla como antiplaquetarios específicos, obteniéndose una disminución significativa en la morbi-mortalidad cardio vascular. Queremos presentar nuestra experiencia preliminar con el uso de estos fármacos en pacientes de alto riesgo.
Introducción
]]> Actualmente el conocimiento de la fisiopatología de los síndromes coronarlos agudos, responsables de más de 4 millones de admisiones en los hospitales de todo el mundo, está siendo mejor comprendida. Hasta 1970 se pensaba que el origen del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento S-T, el infarto agudo de miocardio tipo no Q y de la angina inestable se debían al repentino empeoramiento de una estenosis coronaría crítica preexisente; concepto basado en los frecuentes hallazgos de dichas obstrucciones y en las angiografías coronarias y en las autopsias de los pacientes fallecidos por infarto agudo de miocardio. En 1980 varios estudios demostraron que las angiografías coronarías realizadas a pacientes antes de haber sufrido un infarto no identificaba-en el futuro- a la arteria responsable del mismo. En el 70% de los casos, la arteria culpable tenía solamente una obstrucción coronaría de grado leve a moderado. * 1.Estos conceptos desestimaron la teoría del empeoramiento de la estenosis coronaría crítica preexistente como mecanismo fisíopatológico de los síndromes coronarlos agudos, dando paso, como causa inequívoca de los mismos, a la trombosis arterial. Así los síndromes coronarlos agudos, ya sea que se presenten como infarto agudo de miocardio con S-T elevado, Infarto no Q, angina inestable y la oclusión coronaría aguda post ATC; comparten la misma etiopatogenia, la cual se inicia con la ruptura de una placa arterioesclerótica. Esto provoca la activación de la cascada de la coagulación, iniciándose así un proceso de adhesión, activación y agregación de las piaquetas, las cuales tienen un papel preponderante en el fenómeno oclusivo arterial agudo. *2,3.
Afortunadamente un número considerable de las fisuras o rupturas de placas no están asociadas a eventos clínicos, tal como parecen demostrarlo la notoria presencia de las mismas en un 20 a 25% de los pacientes que fallecen por causas no cardíacas.
Teniendo en cuenta el concepto que la trombosis es la consecuencia final de este complejo proceso, en la década de 1980 se inicia la era de la trombolisis coronaria mediada por fármacos como la estreptokinasa y posteriormente los activadores tisulares del plasminógeno. Con el transcurrir del tiempo es mucho lo que hemos aprendido sobre ellos, por ejemplo su dosificación óptima, su potencia trombolítica, las diferencias entre uno y otro agente etc. Sin embargo, a pesar de que su utilización puede ser claramente efectiva para reducir la mortalidad del infarto agudo de míocardio en alrededor de un 40% de los casos si se emplea dentro de la primera hora de iniciado el ataque, existen algunas consideraciones importantes dignas de resaltar. La terapia trombolítica logra una desobstrucción entre el 60 a 80% de los pacientes, pero sólo el 30 a 50% mantendrán un flujo coronarlo efectivo que permita evitar más daño miocárdico por isquemia. La recurrencia de ésta es elevada, hasta de un 20% y la reoclusíón coronaría varía entre el 10 y el 30% *4,5.
Todo esto hace pensar que el proceso trombótico coronario sólo está parcialmente superado, tal vez porque la terapia trombolítica habitual está orientada hacia el proceso trombótico fibrino-específíco y no hacia el proceso trombótico mediado por las plaquetas, las cuales de hecho, están muy activas durante el proceso trombótico agudo y además por la terapia trombolítica empleada. Basado en este concepto siempre se asoció a la terapia trombolítica, el uso del ácido acetil salicílico o aspirina. A pesar de ello la agregación piaquetaria anormal persiste ya que este acetilador irreversible de la ciclooxigenasa no inhibe otros importantes activadores plaquetarios tales como el colágeno, el tromboxano y el ATP *6.
Posteriormente aparecen otros nuevos compuestos con mayor efecto antiplaquetario que la aspirina tales como la ticlopidina y clopidogrel, el primero con mayor efecto adverso sobre los leucocitos y las plaquetas. *7. A pesar de todo, una mejor terapia antiplaquetaria se hacía necesaria y no fue sino hasta 1994 cuando los inhibidores de los receptores plaquetarios llb ]lla hacen su debut en el mundo cardiológico siendo actualmente parte de] manejo de los pacientes con síndromes isquémicos coronarlos agudos de alto riesgo. Actualmente más de 30,000 pacientes han recibido uno u otro tipo de inhibidor de los receptores llb llla lográndose una reducción en forma clínicamente significativa de la tasa de mortalidad, infarto e intervención por isquemia miocárdica.
En esta ocasión queremos presentarles nuestra experiencia inicial con el uso de inhibidores de los receptores plaquetarios llb llla en los síndromes coronarlos agudos.
Material y método
Se estudiaron 8 pacientes cuyas edades oscilaron entre 44 y 80 años, con una edad promedio de 63 años.
]]> Todos los pacientes presentaban por lo menos 2 factores de riesgo coronario * ver distribución de los mismos en el gráfico No 1. Los 8 pacientes recibieron el tratamiento habitual para infarto agudo de miocardio, infarto no Q y angina inestable excepto terapia trombolítica para los casos de infarto agudo. Se utilizaron dos drogas antiplaquetarias específicas contra los receptores a la glicoproteína Ilb llla. Cuatro pacientes recibieron TIROFIBAN y los otros cuatro fueron tratados con ABXICIMAB. El Tirofiban se utilizó en bolo a dosis que oscilaron entre 0.4 mcg x Kg x minuto en 30 minutos y 10 mcg x Kg y en infusión entre 0.10 y 0.15 mcg x Kg x minuto. EL ABXICIMAB se utilizó en bolo a dosis de 0.25 mg x Kg y en infusión a lo mcg x minuto en 12 horas. El tiempo promedio de infusión era de 12 horas aunque en dos pacientes se prolongó 24 horas ante la evidencia de severa trombosis intracoronaria. Estos dos pacientes no eran candidatos a tratamiento invasivo.Todos los pacientes recibieron heparina intravenosa cuya dosis fue ajustada según el tiempo parcial de trombopiastina, tratando de mantener el mismo en un valor que correspondiera al 100% del tiempo control. La infusión de heparina se mantuvo durante el tiempo de infusión de los medicamentos antiplaquetarios, excepto en los pacientes en los cuales eran sometidos a alguna intervención tipo angiopiastía, dicha infusión era suspendida al concluir el procedimiento terapéutico. La efectividad del tratamiento fue evaluada clínicamente, sólo en uno de los pacientes se realizó una angiografía coronaria de control a las 18 horas de infusión del antiplaquetario.
Aparte del conteo plaquetario basal se realizaba un nuevo control a las 6 horas de aplicado el medicamento.
En todos los pacientes detectamos una disminución en una cuenta plaquetaria con un promedio de descenso de 39,000 plaquetas. Sólo uno de los pacientes presentó complicaciones hemorrágicas menores consistentes en sangrado por mucosas que desapareció al retirar el medicamento.
Resultados
]]> De los ocho pacientes considerados de alto riesgo, siete evolucionaron en forma satisfactoria no presentando isquemia miocárdica, reinfarto o muerte durante su estadía en el hospital. Sólo un paciente despúes de 48 horas de infusión de TIROFIBAN falleció en shock cardiogénico dado la severidad de la lesión del tronco de la arteria coronaria izquierda, la cual también comprometía los ostium de las arterias descendente anterior y circunflejo. Por los múltiples problemas médicos asociados, este caso no fue considerado para tratamiento quirúrgico. Sólo uno de los pacientes presentó sangrado menor (epistaxis) durante terapia antiplaquetaria, que cedió al retirar el medicamento.Comentario
Este grupo de pacientes es una muestra muy limitada que trata de ejemplificar las diferentes formas de utilización de los inhibidores de las glicoproteínas llb Illa en el mundo cardiológico actual. Estos inhibidores de los receptores a las glicoproteinas llb llla fueron utilizados en cinco situaciones clínicas mencionadas a continuación.
a- En paciente de alto riesgo con trombosis coronaria en curso.
b- En pacientes que además de trombosis coronaria en curso recibían una prótesis endovascular tipo
STENT.
c- En paciente con infarto no Q o angina inestable refractaria al tratamiento habitual.
d- Antiplaquetarios como tratamiento trombolítico.
e- Asociados a la terapia trombolítica. ]]>
En pacientes de alto riesgo con trombosis coronaria en curso
Se considera que un trombo residual intracoronario es mucho más trombogénico que una lesión profunda en la pared del vaso arterial. Es precisamente este grupo de pacientes lo que motivó el empleo de los inhibidores de la glicoproteinas llb llla, preconizado En el estudio EPIC y que fue diseñado con la idea de prevenir las complicaciones isquémicas post/angioplastía. En un total de 2100 pacientes, se logró una reducción en la tasa de mortalidad, de infarto y de revascularización a 35% y 23% en 30 días y 6 meses respectivamente *9.
Uno de nuestros pacientes presentó complicaciones de sangrado que fue catalogado de menor grado. En el EPIC esto ocurrió en un 16% de los pacientes bajo tratamiento antiplaquetario comparado con el grupo placebo cuya incidencia de sangrado fue estimado en un 9.8%.
Nuestra población de pacientes no fue considerada de bajo riesgo, sin embargo, el beneficio de esta terapia puede hacerse extensivo a dicho grupo de pacientes según fue demostrado posteriormente con 2792 casos presentados con el estudio EPILOG. En dicho estudio se reafirma la disminución mediante tratamiento antiplaquetario de las tasas de muerte, infarto y revascularización. También se determinó que ajustando la dosis de la heparina se reducían en forma sustancial el % de complicaciones por sangrado sin alterar la efectividad de la terapia antitrombótica. *10.
Todos nuestros pacientes evolucionaron en forma satisfactoria, excepto uno de los casos que presentaba una obstrucción crítica del tronco de la arteria coronaria izquierda con afección del ostium de la arteria descendente anterior y de la circunflejo, complicada con trombosis intraluminal y quien por sus múltiples problemas médicos asociados no era candidato a tratamiento quirúrgico.
El estudio RAPPORT también reafirma la utilidad de los antiplaquetarios, específicamente del ABCIXIMAB, como coadyuvante de la angioplastia primaria realizada en 483 pacientes, en los cuales se logró reducir en un 48% la incidencia de muerte, de infarto y de revascularización * 5.8% en el grupo con ABCIXIMAB y 9.9% en el grupo placebo. *11.
En pacientes que además de trombosis coronaria en curso se les colocó una protesis intracoronaria
Inicialmente se pensaba que existía mayor riesgo de retrombosis si al realizar una angiopiastia por una oclusión coronaria total o muy severa se le colocaba una prótesis o STENT. De hecho los primeros trabajos de angioplastía primaria en el infarto agudo de miocardio, la colocación de un STENT tenía una contraindicación relativa aduciendo al concepto arriba esbozado. Esta conducta fue abandonada a raíz de la experiencia con los estudios CAPTURE Y EPILOG, en donde los inhibidores de las glicoproteínas Ilb llla redujeron marcadamente el desarrollo de trombosis aguda y subaguda con un 50% menos en la incidencia de isquemia, infarto y revascularización en 30 días de observación. *12,13,14. ]]>
En pacientes con infarto no Q o angina inestable que no respondieron al tratamiento habitual
La experiencia obtenida en los estudios EPIC, EPILOG claramente ponen de manifiesto el beneficio proporcionado por los inhibidores de la glicoproteína llb llla en el manejo de los síndromes coronarlos agudos. Apoyados en estos antecedentes y teniendo en cuenta el papel protagánico de las plaquetas en la fisiopatología de la angina inestable e infarto no Q se quiso determinar su utilidad en esas situaciones clínicas.
Como ya es conocido, la dilatación de una obstrucción total o subtotal en presencia de angina inestable es una situación clínica de cuidado por su alta incidencia de complicaciones agudas, las cuales ascienden al 20% con una frecuencia de reobstrucción del sitio mecánicamente manipulado hasta de un 17%. *15. Es por ello que el tiempo en el cual se lleva a cabo la revascularización mediante ATC puede tener importancia estratégica. Se supone que el riesgo de complicaciones es más elevado en las primeras 2 semanas de haberse iniciado el proceso trombogénico. *16,17.
Así se origina el estudio CAPTURE cuyo objetivo era reducir con el ABCIXIMAB las complicaciones trombóticas asociadas a las intervenciones tipo angioplastía en pacientes con infarto no Q o angina inestable. *18.
Se randomizaron 1265 pacientes obteniéndose una reducción en la taza de muerte de infarto y de revascularización del orden del 29% en 30 días. Se analizó por separado la reducción de infarto pre-angioplastía y postangioplastía la cual fue del 71% y 53% respectivamente.
La experiencia en angina inestable con otros tipos de inhibidores de la glicoproteinas llb llla no se hizo esperar siendo así el caso del TIROFIBAN que empleado en el estudio RESTORE con 2100 pacientes se demostró una reducción en el porcentaje muerte, infarto y revascularización del 38% y 16% a las 48 hrs y 30 días respectivamente. *19,20.
Otros estudios respaldan el uso del TIROFIBAN en este grupo de pacientes, así lo demuestra el PRIMS plus con 3100 PACIENTES. En este estudio se quiso comparar la heparina contra heparina asociada al TIROFIBAN empleados en angina inestable, llegándose a la conclusión que la asociación de la heparina a este antiplaquetario específico reducía el porcentaje de muerte, infarto y revascularización a 28% en 7 días. *21,22.
Los inhibidores de las glicoproteinas llb lIla utilizados como terapia trombolítica
]]> La experiencia con la utilización de los inhibidores de las glicoproteinas llb lIla como tratamiento inicial del infarto agudo de miocardio utilizados como drogas trombolíticas es limitada y el número de pacientes reportados en la diferentes series, es pequeña (ver tabla N°1). Lo interesante es que en un total de 158 pacientes a quienes se le realizó angiografía coronarla de control en un promedio de 38 minutos de haberse iniciado el infarto, el porcentaje de permeabilidad arterial es de un 42% con un flujo TIMI III promedio en el 17% de los casos. Si recordamos, en el estudio GUSTO, con la utilización del TPA, el porcentaje de permeabilidad arterial medida a los 90 minutos de la angiografía de control oscilaba entre el 70 a 80% con un flujo TIMI III entre el 30 a 50% de los casos. *23. Como se puede observar los antiplaquetarios logran una recanalización arterial que pudiera llegarse a tomar en cuenta para definir su posición en el futuro como parte del tratamiento agudo del infarto. En nuestro caso representativo de este grupo observamos que la arteria responsable del infarto estaba patente a los 60 minutos de aplicado el medicamento según lo demostró la angiografía coronarla realizada en ese tiempo, con un flujo TIMI ll.
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Antiplaquetarios llb llla asociada a la terapia trombolítica
GOLD* 24. Demostró en sus estudios que la inhibición de los receptores llb llla asociada a la terapia trombolítica acelera la reperfusión y previene la reoclusión arterial coronarla. Tomando en cuenta estos conceptos, varios trabajos se originaron al respecto (ver tabla No 2)
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Con el uso de varios bloqueadores de las glicoproteínas llb llla asociada a drogas trombolíticas se observó mejor permeabilidad arterial coronara a los 90 minutos de iniciado el tratamiento comparado con el grupo control en el cual solo se utilizaban los trombolíticos como único tratamiento.
Recientemente los investigadores del estudio TIMI, 14 de ellos trataron de determinar la evolución de 643 pacientes que recibieron dosis completa de ABCIXIMAB asociada a dosis diferentes de ESTREPTOKINASA Y TPA (dosis altas y bajas), se demostró mediante angiografía coronarla realizada a los 90 minutos que el mayor porcentaje de repercusión ocurría en el grupo con empleo de baja dosis de TPA (50 mg asociada al antiplaquetarío). *25.
En nuestro trabajo utilizamos dos inhibidores de las glicoproteínas llb llla. Estos son los receptores más numerosos encontrados en la superficie plaquetaria, con un aproximado de 40000 a 80000 receptores por plaquetas los cuales son inhibidos en un muy alto porcentaje.
Las diferencias entre el ABCIXIMAB y el TIROFIBAN son claramente esbozados en la tabla N° 3.
Trombocitopenia
La trombocitopenia fue observada en todos nuestros pacientes, según lo demostró el control realizado a las 6 horas de administrado el inhibidor de la glicoproteína llb llla. Dicha disminución en el conteo plaquetario fue de 39,000 plaquetas como promedio. Esta trombocitopenia aguda se cree esta mediada por mecanismo inmunológico en el caso del ABCIXIMAB. La explicación de ello pudiera ser que al activarse la plaqueta lo cual provoca una redistribucíón de los receptores plaquetarios en la superficie de la misma, expone los sitios de unión y ligadura a los anticuerpos, lo que origina una parcial eliminación plaquetaria por parte del sistema reticuloendotelial y bazo.
Inicialmente los anticuerpos de origen animal 7E3 eran muy inmunogénicos, cosa que disminuyó cuando los mismos se combinaron con anticuerpos de origen humano c7E3. A pesar de ello, anticuerpos antiquiméricos HACA se desarrollan en el 6.5% de los pacientes que reciben ABCIXIMAB, sin embargo, en mucho menor proporción que los anticuerpos desarrollados a la estreptokinasa o heparina éste último, en el rango del 30%. El pico máximo de los anticuerpos antiquiméricos es después de la segunda semana.
El significado clínico de un paciente con HACA positivo no está bien establecido y tampoco se conoce que porcentaje de esos individuos con HACA positivo desarrollarán trombocitopenia. Se sabe que la trombocitopenia después de las dos semanas de administrado el ABCIXIMAB puede ser más intensa si el paciente nuevamente se pone en contacto con dicho inhibidor de la glicoproteína llb llla, esto se cree ocurre porque a este tiempo todavía puede existir un 14 a 20% del anticuerpo monocional ligado al receptor plaquetario.
Datos recientes sugieren mayor sensibilidad a la heparina en pacientes sometidos a la readministración de ABCIXIMAB en las primeras dos semanas, lo mismo que una disminución en la respuesta a la transfusión plaquetaria en casos de trombocitopenia severa * 27.
Summary
]]> Antiplatelet agents play an important role in the management of acute coronary syndromes. Recently, glycoprotein llb/llla inhibitors have appeared in the therapeutic armamentarium. Our initial experience with small number of patient already give a good idea about the complementary role of the these agents in the management of complicated acute coronary syndromes. We demonstrated their usual and accepted indications and the potential future role as thrombolitic agents.Referencia # 1
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* Hospital Paitilla
Ciudad de Panamá, Panamá
E-mail: dpichel@panamet.com
