Palabras Clave: óxido nítrico inhalado, hipertensión pulmonar neonatal, desarrollo psicomotor.

Oxido nítrico es un potente vasodilatador que al administrarse en forma inhalada actúa en forma selectiva a nivel pulmonar, resultando ser una herramienta importante para el mejoramiento de la oxigenación en neonatos con hipertensión pulmonar por fallo respiratorio hipoxémico, asociado a Síndrome de aspiración de meconio, Bronconeumonía, y síndrome e insuficiencia respiratoria por inmadurez (1) (2).

La hipertensión pulmonar es el resultado del aumento de las resistencias vasculares pulmonares produciendo que la sangre venosa se desvíe hacia la circulación sistémica a través del ductus arterioso, el formen oval, o ambas estructuras, evadiendo los pulmones y generando hipoxemia arterial. Esto a su vez genera mayor vasoconstrucción arterial pulmonar (3).

El óxido nítrico inhalado actúa de igual forma que el producido en forma endógena, el cual es generado a través de una de las tres NO sintetasas de la L-arginina. Este estimula la Guanyl cyclasa por unión con su componente hem, produciendo GMP-C. los Canales de potasio se fosforilan y se activan por medio de la potein-kinasa dependiente de GMP. El flujo de potasio de las células se favorecen, y se inhiben canales de Calcio y la entrada de este a la célula (4) (5) (6).

El resultado de lo anterior es la disminución de contracción músculo liso vascular. La ventaja de esta vía de administración es su selectividad de acción, y sin los efectos adversos sistémicos que se observan con el uso de otras drogar vasodilatadoras tales como nitroprusiato (6). ]]> Al igual que otras terapias no convencionales como ECMO y la Ventilación de Alta Frecuencia, la importancia del uso del Óxido Nítrico inhalado radica en la disminución de la mortalidad en pacientes con hipertensión pulmonar severa, los cuales no logran una adecuada respuesta terapéutica con las terapias de soporte ventilatorio y hemodinámico convencionales (7)(8).

Desde el año 1998, en la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales del Hospital Nacional de Niños de Costa Rica, se introduce como terapia no convencional para el manejo de la hipertensión pulmonar severa neonatal de óxido nítrico. Inicialmente se aplica en forma conjunta con la ventilación mecánica convencional, pero posteriormente con la aspiración de estudios que favorecieran el uso concominante de esta terapia con la ventilación, de alta frecuencia oscilatoria, se establece un protocolo de manejo para el uso de ambas modalidades (9).

Considerando la adecuada respuesta terapéutica en los pacientes sometidos a este tratamiento en el periodo neonatal, ahora surge La Interrogante sobre la respuesta a mediano y largo plazo, manifiesta a través de la evaluación del desarrollo psicomotor, visual y auditivo en estos pacientes.

Objetivos

1- Describe la frecuencia y tipos de alteraciones en el desarrollo psicomotor halladas entre los 6 y 15 meses de edad, en los pacientes que recibieron tratamiento para hipertensión pulmonar en el periodo neonatal, con óxido nítrico inhalado.

2- Describir las variables predictoras de alteraciones en el desarrollo psicomotor entre los 6 y 15 meses de vida en pacientes que requirieron ser tratados por hipertensión pulmonar en el periodo neonatal, con óxido nítrico inhalado.

3- Comparar los resultados de la evolución del desarrollo psicomotor en pacientes que requirieron ser tratados por hipertensión pulmonar, en el periodo neonatal con óxido nítrico inhalado, con otros estudios similares.

Materiales y métodos

Tipo de Estudio: Prospectivo, descriptivo, longitudinal.

Población: Recién nacidos graves admitidos para su manejo en la UCIN del Hospital Nacional de Niños que para su manejo ventilatorio por hipertensión pulmonar requieren del uso de óxido nítrico inhalado. ]]> Criterios de inclusión:

1- Pacientes con diagnóstico de hipertensión pulmonar tratados en la UCIN con óxido nítrico inhalado.
2- Con evaluación en la clínica de crecimiento y desarrollo entre los 6 y 15 meses de edad.

Criterios de exclusión:

1- Con malformaciones congénitas o genéticas moderadas o severas.
2- Pacientes con enfermedades metabólicas, del sistema nervioso central o músculo esqueléticas comparadas.
3- Pacientes fallecidos antes de la evaluación del desarrollo psicomotor correspondiente.

Se desarrolló una hoja de recolección de información que permita recolectar información sobre: Identificación del paciente, antecedentes maternos, antecedentes del parto y diagnóstico de ingreso, respuesta inicial al óxido nítrico, requerimiento de inotrópicos, y complicaciones. En esta primera parte de se anotó la patología de fondo desencadenante de su hipertensión pulmonar, así como las variables perinatales y neonatales clínicas, metabólicas y radiológica, y ventilatorias.

1- Perinatales: sexo, peso al nacer, tipo de parto, tiempo de ruptura de membranas, Apgar anotado, características del líquido amniótico.

2- Neonatales: índice de oxigenación y gasometría inicial, así como a las 6 horas de iniciada la terapia. Días de ventilación mecánica. Requerimientos de aminas vasoactivas. ]]> 3- Complicaciones: Neumotorax y sello de tórax, reincubación, sepsis comprobada, hemorragia pulmonar y otros.

4- Requerimiento de oxigeno: Al engreso o al ser trasladado a otro centro hospitalario. Se anotaron las alteraciones del desarrollo psicomotor encontradas entre los 6 y 15 meses de vida mediante la evaluación de: examen neurológico, test de Denver II, valoración clínica auditiva y visual.

Ajustándose al manejo realizado en la clínica de crecimiento y desarrollo del HNN el examen se hizo de la siguiente manera:

a. Examen neurológico:

1- Estado y actividad: postura, tono, simetría de los movimientos, reflejos osteotendinosos, pulgar cortical.
2- Reflejos: reflejos primitivos, plantar, palmar, tono nucal, marcha, soporte, moro, escalonar.
3- Reacciones secundarias: rodar, balance, paracaídas.

b. Examen auditivo y visual.

Visión: Por historia y por evaluación clínica. En casi de que estos generen duda al evaluación, se solicita la interconsulta oftalmológica.

Audición: Por historia y por evaluación clínica. Utilizando campana y corneta. En caso de que estos generen duda a la evaluación se solicita una audiometría. ]]> a. Denver II:

Instrumento para evaluar el desarrollo del psicomotor en niños de 0 a 6 años de edad. Se trata de una revisión del Denver Devlopmental Screening Test, publicado por W.K. Frankeburg y J. Dodds en 1967. Se dividen den cuatro grandes grupos (10): Personal Social, Motor fino adaptativo, Motor grueso y Lenguaje. Cada actividad a evaluar posee una barra divida en dos partes claras y dos oscuras, y tiene anotado en su parte superior el porcentaje de niños de la población en general que pasan la prueba.

1- Cuando el niños logra realizar una actividad que el 25% de la población general si, se considera que la PASA.

2- Cuando el niños no logra pasar una actividad que el 25-75% de la población general si, se considera una FALLA.

3- Cuando el niños no logra pasar una actividad que el 75-90% de la población general si, se considera una CAUTELA.

4- Cuando el niño no logra pasar una actividad que el 90% de la población general si, se considera un RETRASO.

El test se considera ANORMAL cuando en uno o más de los cuatro grandes grupos se presentan 2 o más retrasos. Cuando se presenta un solo retraso y/o dos o más cautelas se considera DUDOSO, y requiere se evaluación en 3 meses. Dentro de las limitaciones del test se incluye el no estar diseñado para excluir problemas visuales o de sordera, lo cual debe ser evaluado utilizado otros tests.

Definiciones

Neonato: Edad postconcepcional menor de 29 días.

Edad Gestacional: Determinación del tiempo de embarazo basado en fecha de ultima regla de la madre, examen físico de capurro en mayores de 29 semanas y en aquellos casos en que se cuente con estimulación por ultrasonido prenatal. ]]> Ventilación convencional: ventilación controlada utilizando ventilador limitados por presión y regulado por tiempo. En todos los casos se utilizó un ventilador SECHRIST manufacturado por Sechrist Industries Inc.

Ventilación de alta frecuencia con oscilador (HFOV): consiste en una modalidad ventilatoria que permite la movilización de gases mediante la oscilación de un pistón entre 6 y 14 hertz.. En todos los casos el ventilador usado fue el Sensormedics 3100ª de Sensor Medics Inc.

Indice de oxigenación (lO): Paw X Fio ₂/Pao₂

Oxígeno dependiente: Paciente que alcanza los 28 días de vida necesitando requerimiento adicionales de oxígeno, cualquiera que sea su forma de administración.

Asfixia Perinatal: Criterios Clínicos: Apgar a los 5 minutos de 6 o menos, Asociado a daño en órganos blanco (insuficiencia renal, crisis convulsivas tempranas, hipotonía o posturas anormales). Criterios bioquímicos: acidosis metabólicas severa en primeros gases arteriales, con valor negativo de exceso de base).

Sepsis comprobada: Paciente con clínica compatible con proceso infeccioso, y criterios de sepsis neonatal en el hemograma con un hemocultivos o cultivos de algún otro foco infeccioso positivos.

Resultados

61 pacientes inicialmente se incluyeron en el estudio en la primera etapa, Para la segunda etapa, se excluyeron 25(47%) por no haber completado la evaluación psicomotora en la Clínica de Crecimiento y Desarrollo del Hospital Nacional de Niños. De este grupo 12 pacientes no asistieron a la cita programada. 13 pacientes no existió constancia de haber recibido cita en la Clínica de Crecimiento y Desarrollo, de los cuales 11 fueron trasladados a otro centro hospitalario.

Género: 36 pacientes se incorporaron al estudio, al haber completado la etapa de evaluación psicomotora (59%). En este grupo hubo predomino del sexo masculino a razón de 3:1.

Edad Materna: El 50% de estos pacientes fue producto de madre entre los 25 y 34 años de vida, con solo 3 pacientes cuya madre era mayor de 35 años y un paciente con madre menor de 18 años. En dos pacientes no se logró consignar la información de edad materna. ]]> Paridad Materna: en relación a paridad materna, en 20 pacientes la progenitora tenía de 2 a 4 gestaciones, incluyendo la actual. Multiparidad, catalogada como 5 o más gestaciones, se consignó la progenitoras de 6 pacientes.

Edad Gestional: 27 pacientes fueron producto de un embarazo de término, catalogo este entre las 37 y las 41 semanas de edad gestional. No hubo pacientes con embarazos de postérmino. 3 fueron producto de un embarazo igual o menor a las 33 semanas de edad gestional.

Vía de parto: La vía de parto en 23 pacientes fue vaginal, mientras que en 13 pacientes fue por cesárea.

Apgar a los 5 minutos: El Apgar a los 5 minutos en 18 pacientes se anotó entre 7 y 8. En 11 pacientes quedó consignado entre 4 y 6. En 6 pacientes estuvo entre 9 y 1. No se anotó el valor den un paciente (ver gráfico 4).

2- Evolución

Diagnóstico Principal: En 23 pacientes el diagnóstico principal fue Aspiración de Meconio. En 10 pacientes se anotó como diagnóstico Membranas Hialina y en 3 pacientes Bronconeumonía Congénita.

Días de Ventilación Mecánica: 11 pacientes requirieron de 4 a 7 días de ventilación mecánica. En 9 pacientes esta se prolongó entre los 7 y a los 14 días. 8 pacientes requirieron de solo 2 a 4 días. 2 pacientes superaron los 14 días requiriendo ventilación mecánica.

Indice de Oxigenación inicial: Previo al inicio de la terapia con óxido nítrico inhalado, en 12 pacientes el valor inicial se encontraba entre 25 o menos. En 11 pacientes entre más de 25 y 39. 10 pacientes con I.O. entre 40 y 59.3 pacientes se les consignó un I.O. inicial mayor de 59.

Caída del Indice de Oxigenación a las 6 horas: 6 horas posterior al inicio de la terapia con óxido nítrico inhalado, 13 pacientes presentaron una caída de 13 puntos en el I.O., mientras que 13 pacientes presentó un descenso mayor de 20 puntos. En 4 pacientes la disminución fue menor a los 5 puntos.

Diferencia de la PaO2 inicial y a las 6 horas: En 26 pacientes, la diferencia entre la PaO2 previa al inicio de la terapia con óxido nítrico inhalado y el valor 6 horas después, fue igual o mayor de 20 puntos. En 7 pacientes esta diferencia fue de 15 a menos de 20 puntos. En 2 pacientes la diferencia fue menor de 10 puntos. ]]> Uso de vasopresores: Dopomina solo fue utilizada en 9 pacientes. El uso concomitante de dopamina y dobutamina se registró en 15 pacientes. 9 pacientes requirieron de dopamina, dubotamina y adrenalina. 1 paciente ameritó estas 3 drogas más el uso esteroides, y otro requirió de las 3 drogas mas plasma. Las dosis de los vasopresores fueron muy variables sobre todo en cuanto a la dopamina, con rangos de 5 mcg/kg/min hasta 30 mcg/kg/min. la dubotamina en general se mantuvo a 10mcg/kg/min. adrenalina fue variable su dosificación, pero en promedio 0,1 mcg/kg/min.

Complicaciones: las complicaciones más frecuentes fueron sepsis comprobada en 21 pacientes, neumotorax en 10 pacientes, reintubación en 4 pacientes. 2 paicentes presentaron hipertensión arterial que requirió el uso de antihipertensivos, y que resolvió en los meses posteriores sin mayores complicaciones. 1 paciente fue intervenido por Hipertofría Congénita del Píloro. 2 pacientes presentaron crisis convulsivas que requirieron uso de terapia anticonvulsiva, y 1 paciente presentó para cardiorespiratorio que fue asistido.

Número de complicaciones: 11 pacientes no asociaron complicaciones. 15 pacientes solo una complicación. 4 pacientes presentaron dos complicaciones, y 5 pacientes 3 complicaciones. Solo en 1 paciente hubo reporte de más de 3 complicaciones.
Traslado/egreso con oxígeno: 5 pacientes fueron egresados o trasladados con requerimientos adicionales de oxígeno.

Evaluación del Desarrollo Psicomotor: la evaluación del desarrollo psicomotor se realizó entre los 6 meses y 15 meses de vida.

Examen neurológico: 4 pacientes presentaron alteraciones al momento de realizarse la exploración neurológica, con hallazgos de hipertono (1 paciente), hipotono (2 pacientes), asimetría de movimientos (1 paciente) (tabla 1).
 

Comparación de Variables: ]]> Factores específicos: los 4 pacientes con hallazgos neurolótico alterados en la exploración física presentaron Denver dudoso. La comparación de variables entre la población del estudio y aquellos pacientes con alteraciones en la evaluación del desarrollo psicomotor, permitió encontrar entre estos 4 pacientes.

a) 2 habían cursado con I.O. inicial mayor de 59.
b) 2 requirieron de 3 medicamentos inotrópicos más otro vasopresor (esteroides/plasma).
c) 2 tuvieron apgar a los 5 minutos igual o menor de 6.
d) 1 presentó 3 o más complicaciones
e) 1 cursó con crisis convulsivas
f)  1 presentó para cardiorespiratorio que fue asistido.

Predominan estas variables en estos 4 pacientes cuando se compara con la población del estudio.

Comparación de Factores específicos y Alteración Psicomotora: El análisis de estas variables con el resultado de la evaluación del desarrollo psicomotor, permite establecer las siguientes relaciones.

a. I.O. mayor de 59 presente en la mitad de los pacientes con alteración del desarrollo psicomotor, dándole peso por si solo como factor específico. De la población total del estudio estuvo presente solo en 3 pacientes. ]]> b. Requerimiento de 3 inotrópicos más esteroides o plasma presente en la mitad de pacientes con desarrollo psicomotor alterado, también le da por si solo carácter de factor específico. De la población total del estudio se presentó solo en 2 pacientes.

c. En menor grado también se presenta como factor específico asociación de Apgar a los 5 minutos de igual o menor a 6, con presencia de 3 o más complicaciones, sobre todo cuando una de estas se refiere a crisis convulsivas o para cardiorespiratorio.

Discusión

La evaluación largo plazo del efecto de cualquier terapia aplicada en pacientes gravemente enfermos implica la medición de la Calidad de Vida del paciente. Cuando se trata de infantes que requirieron en el período neonatal la aplicación de la misma, el desarrollo psicomotor posterior resulta ser el parámetro de mayor efectividad para este propósito.

La mayoría de los principales estudios que miden variables relativas al desarrollo psicomotor, estan orientados a los prematuros, con seguimientos a muy largo plazo, inclusive más allá de la adolescencia (13).

Estos estudios se caracterizan por la medición de las diferentes variables de desarrollo psicomotor mediante la utilización de test específicos y fáciles de medir.

Recientemente se han publicado otros estudios que evalúan el desarrollo psicomotor en grupos específicos de pacientes, como los pretérminos con cardiopatía Congénita (14), y también en aquellos infantiles con antecedentes de cirugía cardiaca (15) (16).

Específicamente en cuanto al desarrollo psicomotor en infantiles que cursaron con Hipertensión Arterial Pulmonar en el período neonatal que recibieron la terapéutica convencional, existen reportes de una alta incidencia de pérdida neonatal que recibieron la terapéutica convencional, existen reportes de una alta incidencia de pérdida auditiva neurosensorial, la cual se ha asociado a la modalidad de tratamiento en ese momento utilizada, basada en el uso de la hiperventilación, la alcalosis y el manejo de pCO2 bajas, con un potencial efecto adverso en flujo cerebral y la bomba Na-K de la endolinfa (17). Estudios sobre la utilización del ECMO en pacientes con hipertensión pulmonar severa en el período neonatal y los hallazgos en el desarrollo psicomotor, reportan a muy largo plazo efectos sobre la audición de tipo neurosensorial (18).

Existen solo dos estudios publicados en los cuales se hace la evaluación del desarrollo psicomotor en pacientes que requirieron en el período neonatal del uso de la terapia de óxido nítrico inhalado.

El estudio publicado por Rosenberg et al en 1997 (19), en le cual se le da seguimiento al año a 51 infantes que recibieron en el período neonatal el uso de óxido nítrico inhalado. Para la evaluación correspondiente utilizan la escala Bayley, con reporte de un 11.8% de discapacidad severa. ]]> Dentro de las conclusiones hacen ver que estos hallazgos son similares a los reportados con el uso de ECMO, y que son manifestación del efecto de la patología de fondo y no de la terapéutica aplicada.

El grupo de investigación NIÑOS (18) publica los resultados de seguimiento de 235 infantes de los cuales 173 fueron evaluados de la siguiente forma:

a) PCI moderado asevero en 6 pacientes del grupo de óxido nítrico (7%)

b) Crisis convulsivas en el 7.4% de los pacientes del grupo de óxido nítrico.

c) Ceguera en 4 pacientes del grupo de óxido nítrico (4.7%).

También utilizaron el Test de Bayley para la evaluación del desarrollo psicomotor, obteniendo en el 34.5% de los pacientes del grupo de óxido nítrico al menos una discapacidad (PCI,MDI<70, PDI<70, alteración auditiva, ceguera bilateral). En nuestro estudio se utilizó para la evaluación neurológica un test de aplicación rápida que permite una valoración completa mediatne los siguientes items: Estado u actividad (postura, tono, simetría de los moviemientos, reflejos osteotendinosos, pulgar cortical), Reflejos (reflejos primitivos, plantar, palmar, tono nucal, marcha, soporte,moro, escalonar), Y Reacciones secundarias (rodar, balance, paracaídas).

Haataja et al publicaron en 1999 (20), un estudio donde lograr demostrar una validez simialr a la del Test de Amiel –Tison con el uso de un score de evaluación rápida de pares creanales, postura, moviemientos, tono, reflejos y reaccines secundarias e n iños entre 12 y 18 meses, muy similar al test utilizado en este estudio.

En este estudio realizado en el Hospital Nacional de Niños para el año 2001, en el grupo de 36 pacientes que fue evaluado, no se evidenció compromiso auditivo o visual. Sin embargo, no ha sido rutina que se le practiquen audiometrías ni valoración oftalmológica a estos pacientes.

En cuanto a la exploración neurológica, en 4 pacientes (11%) se encontraron alteraciones, las cuales fueron: 2 hipotono, 1 hipertono asimetría de los movimientos 1. La aplicación del Denver II evidenció resultados catalogados como dudoso en 4 paciente (11%) en la áreas de motor grueso (3 pacientes) y lenguaje (1 paciente).

En estos 4 pacientes con resultados alterados, las únicas variables que demostraron tener algún grado de participación como factores predictivos fueron las siguientes. ]]> a) Indice de Oxigenación ,mayor de 59, el cual es esperable por ser un predictor de fallo hipoxémico severo, y por lo tanto de un pronóstico poco favorable.

b) 3 inotrópicos requeridos más plasma o esteroides, presente en la mitad de los pacientes con hallazgos neurológicos anormales. Esto podría estar en relación con la alteración del flujo sanguíneo cerebral, asociado a hipotensión refractaria.

c) La combinación de dos variables: Apgar a los 5 minutos de 6 o menos y presencia de 3 o más complicaciones, donde una de ellas sea crisis convulsivas o paro cardiorespitarotio asistido. También en relación con flujo sanguíneo cerebral, hipoxemia, y acidosis metabólica.

Conclusiones

Un porcentaje elevado de pacientes no fue evaluado, con la posibilidad de que esa información que no fue posible obtener pudiese modificar los resultados obtenidos.

El peso de la evidencia de los otros estudios en cuanto a problemas auditivos a largo plazo obliga a analizar la modalidad de seguimiento auditivo y visual a aplicar estos pacientes, mediante el establecimiento de grupos de riesgo de alteraciones utilizando las variables específicas. Pare este fin, los factores de riesgo evidenciados son Indice de Oxigenación alto y los requerimientos de 3 o más inotrópicos asociando a esteroides o plasma. Es importante manifestar que en este estudio hubo un porcentaje de bajo de alteraciones del examen neurológico y Denver II (11%), aunque el seguimiento fue limitado hasta los 15 meses, y corresponde a partir del mismo darle la continuidad a la evaluación de estos pacientes por un tiempo que debe ser establecido por los médicos que tienen a cargo la Consulta de Crecimiento y Desarrollo.

El Oxido Nítrico Inhalado demuestra ser una alternativa para el manejo de la hipertensión pulmonar severa en neonatos eficaz a largo plazo, demostrable con los resultados obtenidos con la valoración del desarrollo psicomotor de los pacientes del presente estudio.

Los resultados obtenidos en este estudio son similares a los presentados en los 2 estudios previos, y por poseer cada uno características muy diferentes en cuando a metodología, edad e evaluación de los pacientes, y test aplicados, no resulta práctico establecer un estudio de meta-análisis de la información. Por lo tanto, se ha realizado una comparación de resultados.

Recomendaciones

1- Establecer un mecanismo para no permitir la perdida del control de los pacientes que requirieron de óxido nítrico inhalado, para su valoración psicomotora. ]]> 2- Establecer la prioridad de audiometría en estos pacientes después del año de edad. O en su defecto definir grupos de riesgo a partir de los factores o variables específicas demostradas en este estudio.

3- Darle continuidad en el seguimiento a los pacientes evaluados en el estudio presentado, así como a aquellos que puedan ser incoporados posteriormente.

Abstract

Prospective descriptive, longitudinal investigation of the frequency and types of neurodevelopmental findings between 6 and 15 months of age in 36 patients treated with inhaled nitric oxide in neonatal period for pulmonar hypertension in the neonatal unit of the Hospital de Niños. Information poli included, cause of pulmonar hipertensión as well as the different variables (perinatal, neonatal, clinical, metabolic, radiologic, ventilatory) follow up between 6 y 15 months of life using neurologic exam, Denver test 11, and clinical visual and auditive evaluation. 4 patients with neurodevelopmental delays. Comparison of different variables between the 36 patients and those with disabilities show as mayor variables: 0.1. over 59 and requirement of 3 inotrópics plus steroides or plasma in half of these patients.. Study concludes that inhaled nitric oxide is an alternative for management of severe pulmonar hipertensión in neonates, that results efficient at the long run.

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(1,2) Neomatólogo, Pediatra, (3) Pediatra Desarrollista.

Servicio de Neonatología, Hospital Nacinal de Niños Dr. Carlos Saénz Herrera, apartado 1654-1000, San José, Costa Rica.
  ]]>   ]]> 2000 136 717-26 1998 S28-S30 1998 27 253-64 1997 21 426-40 1999 134 406-12 2000 24 1-9 1999 13 S30-S31 1990 1994 218-44 1998 55 297-300 2000 137 653-9 2000 137 638-45 1992 90 392-95 2000 136 611-7 1999 135 15361