), beta (
) y gamma (
), solo el interferón a ha sido aprobado para el tratamiento de infecciones virales.
También han sido aprobados al menos 12 nuevos antivirales para el tratamiento de infecciones diferentes a las causadas por retrovirus en los últimos años.
Mecanismos de acción.
El objetivo de cualquier agente antimicrobiano es inhibir o eliminar la actividad del agente infectante produciendo efectos mínimos en el organismo del huésped. Los mecanismos de acción de los antivirales son los siguientes:
1) Interfiriendo con la unión del virus a la membrana de las células del huésped y su enventual incorporación dentro de las mismas. ]]>
2) Inhibiendo los procesos de transcripción y traducción del virus3) Interfiriendo con el ensamblaje viral.
Los procesos anteriores ocurren cuando el virus está en replicación, por lo que la mayoría de los agentes antivirales no afectan al mismo en su estado de latencia. Así los agentes que son eficaces contra los virus herpes, ejercen su efecto inhibiendo la síntesis de ADN.
Aciclovir es el prototipo de este grupo, que se admistra como una prodroga y es tomada por la célula infectada que Io fosforila a la forma monofosfato por una timidina quinasa específica del virus y posteriormente a la forma trifosfato por quinasas celulares. La forma trifosfatada de aciclovir inhibe la ADN polimerasa viral, compite con el trifosfato de desoxiguanosina y al carecer del grupo 3 OH necesario para la inserción del próximo nucleótido en la cadena de AON, actúa como terminador de la cadena. La timidina quinasa del virus tiene una afinidad un millón de veces mayor por el aciclovir que la quinasa de la célula huésped (1).
El ganciclovir también se administra como prodroga, necesita la misma secuencia de fosforilaciones que el aciclovir para ser activo. El trifosfato de ganciclovir es un potente inhibidor de la polimerasa viral, compite con el trifosfato de desoxiguanosina pero a diferencia del aciclovir no actúa como terminador de la cadena de ADN ya que tiene un grupo 3 OH terminal.
El valaciclovir es una prodroga que luego de ser absorbida se convierte en aciclovir y tiene el mismo mecanismo de acción.
El penciclovir es semejante estructuralmente al ganciclovir, siendo su mecanismo de acción semejante al del aciclovir; sin embargo penciclovir no actúa como terminador de la cadena de ADN.
El famciclovir es una prodroga que se convertirá eventualmente en penciclovir.
La lamivudina inhibe la polimerasa de AON del virus de la hepatitis B (HBV) luego de ser trifosfatada, también inhibe la transcriptasa inversa del HIV.
El foscarnet es un inhibidor no competitivo de la ADN polimerasa y de la transcriptasa inversa que no necesita fosforilación. ]]>
La ribavirina es un análogo sintético de guanosina que tiene al menos tres mecanismos de accción: a) inhibición competitiva de las enzimas intracelulares del huésped que resulta en disminución de la concentración de trifosfato de guanosina y disminución de la síntesis de ADN, b) inhibición del complejo ARN polimerasa, c) inhibición de la formación de ARN mensajero. La ribavirina necesita ser trifosfatada por las quinasas celulares para ser activa.La amantadina y la rimantadina tienen mecanismos de acción semejantes que resultan en una disminución de la desenvoltura del genoma viral en los lisososmas celulares al inhibir la conversión de la hemaglutinina de su estado nativo a una configuración difererente por un pH bajo, mediado por la proteína M2 de transmembrana.
El zanamivir actúa al inhibir los subtipos de neuraminidasas descritas para virus de Influenza A y B (2).
Aciclovir.
Es un análogo acíclico del nucleósido natural 2 desoxiguanosina con actividad antiviral limitada a virus herpes.
Actividad antiviral y mecanismo de acción.
Es más activo in vitro contra virus herpes tipo 1-2 y varicella zoster, también es útil en el tratamiento de las enfermedades producidas por estos virus, su acción antiviral ocurre únicamente en la fase de replicación viral. Lo anterior se debe al hecho de que la primera fosforilación a aciclovir monofosfato es dada por la enzima viral timidín quinasa.
En células no infectadas por virus esta reacción es muy lenta, la enzima viral tiene una afinidad por el aciclovir que es 200 veces mayor que la timidín cinasa de la célula. Las fosforilaciones posteriores para alcanzar la forma activa trifosfatada son realizadas por las quinasas celulares.
La replicación del virus de Epstein Barr es inhibida in vitro por aciclovir , pero su uso en las infecciones por el mismo no ha sido determinado. Altas concentraciones de aciclovir inhiben el crecimiento del citomegalovirus (CMV) in vitro, pero los estudios clínicos no han demostrado beneficios in vivo. La actividad contra virus herpes 6, 7 y 8 no está bien definida.
Farmacocinética. ]]>
Su absorción oral es lenta y variable, y disminuye cuando se administran dosis altas, su biodisponibilidad es del 15-30%, alcanzando la concentración plasmática pico a las 1,5-2,5 horas de la dosis. Por vía intravenosa se alcanzan concentraciones 10 veces superiores. Su fijación a proteínas es de un 15% y el volumen de distribución es de 48 L. Se distribuye bien en la mayor parte de los tejidos y alcanza concentraciones hasta 130 veces superiores a las plasmáticas en pulmón y riñón, en el líquido cefalorraquídeo se alcanzan concentraciones que son un 50% de las plasmáticas. Aciclovir atraviesa pasivamente la membrana placentaria y también se concentra en la leche materna.Su metabolismo hepático es escaso y da lugar a metabolitos inactivos. El 60-80% del fármaco se excreta por orina de forma inalterada y solo el 2% por heces. La semivida de eliminación es de 1,5-2,5 horas en pacientes con buena función renal y hasta 20 horas en insuficiencia renal crónica. Durante la hemodiálisis se elimina alrededor del 60% del fármaco.
Reacciones adversas e interacciones.
Dado que el crecimiento celular solo llega a inhibirse a concentraciones muy altas de aciclovir, su índice terapeútico es muy alto.
La administración tópica oftálmica puede producir ocasionalmente queratopatía punctata superficial, quemaduras y escozor local, aunque generalmente es bien tolerada, las cremas tópicas producen poca reacción local.
El aciclovir es bien tolerado por la mayoría de los pacientes, la administración intravenosa puede resultar en flebitis en el sitio de la infusión. La toxicidad renal es reversible y es debida a una nefropatía cristalina que ocurre en el 5 a 10% de los pacientes; es mas común con altas dosis, deshidratación y alteración renal previa. Esta complicación es prevenible con una hidratación adecuada previa a la administración intravenosa y no ocurre durante la administración oral. Efectos neurológicos adversos como confusión, delirio, letargia, tremor y convulsiones se han reportado en el 1% de los pacientes. La toxicidad renal y neurológica correlacionan con la concentración sérica de la droga y ocurre cuando esta excede los 25 mcg / mL
No se ha demostrado que su uso durante el embarazo resulte en un aumento de malformaciones, pero su uso en esta condición se debe reservar para infecciones que amenacen la vida del paciente.
Usos clínicos.
1) Herpes genital primario y recurrencias. Una dosis oral de 200 mg cinco veces al día o 400 mg tres veces al día por diez días en la enfermedad primaria, disminuyen la excreción del virus y el tiempo de cicatrización de las lesiones al igual que la sintomatología y la formación de nuevas lesiones (3). La infección recurrente también responde a esas dosis por cinco días y el efecto del tratamiento es mas pronunciado si es iniciado tempranamente. El aciclovir tópico es menos efectivo que el oral en la enfermedad primaria y no es efectivo en el tratamiento de las recurrencias. El tratamiento intravenoso debe ser considerado en pacientes con enfermedad severa o complicaciones de la infección primaria (4).
2) Encefalitis por herpes simple. El aciclovir intravenoso es la droga de elección en niños y adultos con esta enfermedad, su efectividad aumenta cuando es usada previo al deterioro del estado de conciencia del paciente. El tratamiento se debe mantener por 14 a 21 días porque las recaidas son frecuentes sobre todo en neonatos y pacientes inmunocomprometidos, no asi en inmunocompetentes (5). ]]>
3) Infección neonatal por herpes simple. Es la droga de elección por su fácil administración y mínima toxicidad. La dosis recomendada es de 30 mg/Kg/d dividida en tres dosis por 14 a 21 días.4) Herpes recurrente orolabial. No se recomienda su uso rutinario en pacientes sanos por su poca efectividad. Sin embargo en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), receptores de órganos sólidos, médula ósea y otros pacientes inmunosuprimidos. la administración oral o intravenosa de aciclovir es muy eficaz para tratar las lesiones mucocutáneas y cuando es usado en forma profiláctica previene la infección mucocutánea y la infección diseminada por herpes simple (6).
5) Varicella zoster. El aciclovir intravenoso acorta un 50% la progresión y disminuye la diseminación del herpes zoster en pacientes inmunocomprometidos (7), además es efectivo en el tratamiento de la infección primaria por varicella en niños inmunocomprometidos. Los pacientes inmunocomprometidos con herpes zoster o varicella deben recibir aciclovir intravenoso. Los pacientes inmunocompetentes con herpes zoster oftálmico que reciben aciclovir oral a altas dosis (800 mg cinco veces al día), tienen disminución de las complicaciones oculares (8). Varios estudios randomizados han demostrado la eficacia de altas dosis de aciclovir oral en varicella no complicada en niños y adultos (9,10). La Academia Americana de Pediatría ha recomendado el uso de aciclovir en niños que reciben cursos cortos o intermitentes de corticoesteroides inhalados, para el tratamiento de varicella en pacientes sanos mayores de 13 años y para pacientes con enfermedades crónicas pulmonares o cutáneas mayores de 12 meses de edad. El mayor beneficio ocurre en pacientes adolescentes o adultos que se presentan como casos secundarios; el tratamiento se debe .iniciar en las primeras 24 horas de la enfermedad para obtener la mejor respuesta. Aunque existen pocos estudios se recomienda la administración de aciclovir intravenoso en pacientes sanos con neumonía por varicella (11). Un estudio comparando aciclovir contra placebo en el tratamiento de mononucleosis severa, demostró una disminución en la excresión orofaringea del virus de Epstein Barr en el grupo tratado con aciclovir pero sin efectos significativos sobre los síntomas (12).
Valaciclovir
La escasa biodisponibilidad oral del aciclovir ha conducido a la síntesis de un derivado I-valiléster de aciclovir que se absorbe rápidamente por vía oral con una biodisponibilidad 3-5 veces superior a la del aciclovir y que alcanza niveles séricos muy semejantes a los alcanzados con la administración intravenosa del aciclovir. Después de ser absorbido, valaciclovir se convierte casi completamente en aciclovir. Los alimentos no afectan su absorción. Luego de su administración, menos del 1% se recupera en forma intacta en orina, eliminándose el resto en igual forma que el aciclovir.
El espectro de actividad in vitro de valaciclovir es idéntico al de aciclovir a dosis usuales (100 mg t.i.d) (13), sin embargo dosis superiores (200 mg q.i.d) se han asociado con microangiopatía trombótica. Sus efectos adversos son semejantes a los de aciclovir e incluyen síntomas gastrointestinales y del sistema nervioso central. Valaciclovir se excreta por vía renal y la dosis debe ser ajustada en pacientes con alteración renal.
Usos clínicos.
1) Herpes zoster. En comparación con aciclovir oral, los pacientes mayores de 50 años tienen resolución mas rápida del dolor asociado, disminución de la. duración de la neuralgia posherpética y mejoría del dolor persistente a los 6 meses.
2) Herpes genial. Su efectividad es igual al aciclovir, sin embargo la disminución en el número de dosis diaria en los casos primarios y recurrentes de infección ofrece ventajas prácticas para el cumplimiento del tratamiento (14).
3) Infección por CMV. Es efectivo para prevenir la enfermedad por CMV en pacientes transplantados con alto riesgo y por ende la aparición de rechazo agudo (15). ]]>
GanciclovirEs un análogo acíclico sintético del nucleósido 2 desoxiguanina fue el primer antiviral aprobado contra CMV.
Actividad antiviral y mecanismo de acción.
Al igual que aciclovir, su actividad es limitada a los virus herpes. Es único en su potencia para inhibir la replicación del CMV. Es 10 veces más potente que aciclovir para inhibir CMV y virus de Epstein Barr; pero su actividad es semejante a la de aciclovir para inhibir herpes simple y varicella zoster (16).
Al ser un antivírico análogo de los nucleósidos, penetra por difusión pasiva a el interior de la célula diana y debe ser fosforilado hasta su forma activa de ganciclovir trifostato. En el caso de los virus herpes simple y varicela zoster, la primera fosforilación es dada por la enzima timidín quinasa viral. CMV no poseé esta enzima y la fosforilación i.ricial es dada por una fosfotransferasa viral. Las otras dos fosforilaciones son efectuadas por enzimas celulares. El ganciclovir trifosfato inhibe la síntesis del ADN viral al competir con la ADN polimerasa viral y actuando como finalizador de cadena.
Farmacocinética.
Su biodisponibilidad por vía oral es solo de un 9%, por lo que inicialmente se utilizó solo por vía intravenosa, actualmente se dispone de una preparación oral que con dosis altas permite concentraciones plasmáticas capaces de superar la Cl50 de muchas cepas de CMV. La administración por medio de un dispositivo intraocular proporciona altas concentraciones locales con mínima absorción sistémica.
Se distribuye ampliamente en el organismo, con un volumen de distribución de 0.7 L/ Kg. La unión a proteínas plasmáticas es muy baja, en el LCR alcanza hasta un 67% de las concentraciones plasmáticas. Cruza la barrera placentaria y se elimina casi en su totalidad por excreción renal. La semivida plasmática cuando la función renal es normal es de 2-4 horas y aumenta hasta 12 horas en caso de alteración en la función renal, por lo que es necesario ajustar la dosis en esos casos. La hemodiálisis reduce a la mitad los niveles plasmáticos de la droga.
Reacciones adversas einteracciones.
Su efecto adverso más común es la supresión de la médula ósea, causando neutropenia cuando se administra por vía intravenosa. También puede ocasionar trombocitopenia y anemia durante la administración oral prolongada. La supresión medular asociada a aciclovir es mas frecuente en pacientes con SIDA que en los receptores de órganos sólidos. Otros efectos adversos sobre riñón, tracto gastrointestinal y sistema nervioso central ocurren en menos del 2% de los pacientes. Debido a su excreción renal, la dosis e intervalo se deben variar cuando existe compromiso renal. La asociación a otros agentes mielotóxicos favorece la aparición de toxicidad medular. Los fármacos que inhiben la secreción tubular, pueden reducir el aclaramiento renal del ganciclovir. ]]>
Usos clínicos.1. Dada su toxicidad ganciclovir se reserva para el tratamiento de infecciones por CMV. Su uso intravenoso ha sido aprovado por la FDA para el tratamiento de retinitis por CMV en pacientes inmunocomprometidos, incluyendo pacientes con SIDA, y en pacientes con transplante de órganos sólidos y con SIDA con riesgo alto para desarrollar infección por CMV (17).
Varios estudios también han demostrado la eficacia del ganciclovir por vía intravenosa y oral en la prevención de la infección por CMV de pacientes transplantados de corazón, médula ósea e hígado (18-20).
Penciclovir.
Es un análogo acíclico de guanosina, químicamente semejante al aciclovir, su principal inconveniente es que se absorbe poco por vía oral.
Actividad y mecanismo de acción.
Penetra fácilmente las células infectadas como las no infectadas, es fosforilado inicialmente por la timidín quinasa viral y posteriormente trifosfatado por quinasas celulares y en su forma activa inhibe la ADN polimerasa viral. Tiene mayor afinidad por las células infectadas que el aciclovir, con una semivida intracelular de 7 a 20 horas. La concentración intracelular de penciclovir necesaria para inhibir la ADN polimerasa es mayor que la necesaria de aciclovir para el mismo efecto.
Su actividad es buena contra virus herpes simple tipo 1 y 2, varicella zoster y tiene alguna actividad contra el virus de Epstein Barr. Tiene limitada actividad contra CMV; estudios in vitro han demostrado algún grado de actividad contra el virus de hepatitis B (HBV) (21). La mayor parte de las cepas resistentes al aciclovir presentan resistencia cruzada clínica y virológica con el penciclovir.
Famciclovir.
Es una prodroga oral que es convertida por metabolismo de primer paso a penciclovir. ]]>
Mecanismo de acción y actividadSu mecanismo de acción es semejante al del aciclovir, sin embargo cuando se compara con el mismo, tiene menos afinidad por la AND polimerasa viral pero su vida media intracelular es más larga. Es activo contra virus herpes simple 1 y 2, varicella zoster. Su actividad contra virus de la hepatitis B y Epstein Barr está en investigación.
Farmacocinética.
Tiene una biodisponibilidad oral del 77%.
Rápidamente es desacetilado y oxidado a penciclovir a su paso por la mucosa intestinal e hígado, los alimentos no alteran su absorción. Una característica importante es que su vida media intracelular es prolongada, siendo en células infectadas por virus herpes hasta de 20 horas y en el casos de varicela zoster de 7 a 14 horas. El 60% se excreta por la orina de forma inalterada y se debe reducir la dosis en caso de alteración renal. El penciclovir se remueve por hemodiálisis.
Reacciones adversas e interacciones.
Sus efectos adversos más frecuentes son; cefalea y transtornos gastrointestinales que incluyen, nauseas, vómitos y diarrea. Otros efectos adversos menos frecuentes son prurito y pruebas de función hepática anormales.
Usos clínicos.
1) Herpes genital recurrente, en el adulto inmunocompetente y en el paciente con SIDA.
2) Herpes zoster, su uso acelera la cicatrización de las lesiones y disminuye el tiempo de excresión del virus. Además produce disminuye el tiempo de la neuralgia posherpética (22,23). ]]>
Cidofovir.Es el primer nucleótido análogo aprobado para uso clínico. Es un nucleótido monofosfato análogo de la deoxicitidina. Su uso se restringe casi exclusivamente para tratar retinitis por CMV en pacientes con SIDA.
Actividad y mecanismo de acción
Tiene buena actividad contra virus herpes incluyendo herpes simple 1 y 2, varicella zoster, virus de Epstein Barr. De los fármacos investigados es el que tiene in vitro el mejor índice terapeútico frente al CMV, siendo cien veces mas potente y cien veces mas selectivo que el foscarnet. A diferencia del aciclovir y el ganciclovir que requieren enzimas virales para su activación, el cidofovir se convierte a su forma activa que es el bifosfato de cidofovir, independiente de la infección viral. Actúa como inhibidor competitivo de la ADN polimerasa viral, es finalizador de cadena y desestabiliza el ADN viral una vez que se incorpora al mismo.
Farmacocinética.
La administración de una sola dosis de cidofovir (3 a 5 mg/Kg IV) lleva a concentraciones plasmáticas pico de 7.3 a 11.5 mg / L. El 80% se elimina en forma inalterada por la orina durante las primeras 24 horas, con una vida media de 2.4 a 3.2 horas. Sin embargo el difosfato de cidofovir que es un meta bolito activo es eliminado mas lentamente y tiene una vida media intracelular de 24 a 65 horas; lo que permite que la droga sea dosificada cada dos semanas.
Reacciones adversas e interacciones.
Produce severa toxicidad renal que es dosis dependiente, aunque la misma se puede disminuir hidratando adecuadamente el paciente y administrando en forma conjunta probenecid. Por lo anterior se recomienda evitar este antiviral en pacientes con daño renal previo o en aquellos que reciben otros agentes nefrotóxicos. Cidofovir está contraindicado en pacientes con proteinuria (2+ o mas) o creatinina sé rica mayor de 1.5 mg/L. Otros efectos tóxicos incluyen, neutropenia y hipotonía ocular. Cidofovir ha provado ser carcinogénico, teratogénico y producir hipospermia en animales de laboratorio.
Usos clínicos.
1) Retinitis por CMV en pacientes con SIDA (24). ]]>
2) Virus de herpes simple resistentes por déficit de timidina quinasa, ya que no necesita ser fosforilado para ser activo.Ribavirina.
Es un nucleósido análogo de purina que tiene un amplio espectro de actividad contra virus ADN y ARN.
Actividad y mecanismo de acción.
In vitro inhibe la replicación de los virus influenza A y B, sarampión, parainfluenza, herpes simple, togavirus, bunyavirus, adenovirus, coxsackie y otros. Ha sido reportada eficacia clínica en infecciones por influenza A, B y C, virus respiratorio sincitial y además se ha usado en combinación con interferón alfa 2b por vía subcutánea para el tratamiento de la hepatitis crónica C. Se puede usar por vía intrvenosa para el tratamiento de la infección por virus Hantaan y fiebre de Lassa.
Su mecanismo de acción todavía no está bien establecido y probablemente varíe según el tipo de virus. Utiliza las enzimas celulares para fosforilarse en el interior de las mismas.
Farmacocinética.
Su biodisponibilidad oral es de un 40%, la agministración oral y en aerosol provoca concentraciones séricas similares, por vía intravenosa se alcanzan concentraciones 10 veces superiores. En forma de aerosol se concentra bien en las secreciones bronquiales, se acumula en los hematíes donde logra concentraciones 100 veces superiores al plasma con una semivida de 40 días. Se elimina por metabolismo intracelular y por excreción renal de un 30-50%.
Reacciones adversas e interacciones.
La ribavirina es teratogénico, mutagénico, embriotóxico y gonadotóxico en mamíferos pequeños; por lo que su uso está contraindicado durante el embarazo. Además mujeres y hombres deben de abstenerse de la reproducción hasta 6 meses luego de recibir dicho antiviral. Con el uso prolongado por vía intravenosa se produce anemia de una manera dosis dependiente. Por vía oral se asocia con elevación de las bilirrubinas y ácido úrico, además produce nauseas, cefalea y letargia. En forma de aerosol es bien tolerado y no produce toxicidad sistémica, aunque se han reportado brotes cutáneos y conjuntivitis (25). ]]>
Usos clínicos.1) Infecciones por virus respiratorio sincitial. En vista de los resultados contradictorios y de que estudios recientes (26,27) han demostrado mas bien que ribavirina prolonga la enfermedad respiratoria en niños tratados, la Academia Americana de Pediatría modificó las recomendaciones, dejando su uso de acuerdo a las preferencias del médico tratante sobretodo en aquellos pacientes de alto riesgo como los que tienen displasia broncopulmonar, cardiopatías congénitas, fibrosis quística y otras enfermedades crónicas pulmonares (28).
El uso de rivabirina nebulizada plantea riesgos para los trabajadores de la salud ya que se ha detectado la misma en los eritrocitos de esos trabajadores, luego de su exposición (29).
2) Hepátitis crónica C. Ribavirina junto con interferón alfa b es más efectivo que la monoterapia con cualquiere otro agente y tiene una alto grado de respuesta sostenida (30).
3) Fiebre de Lassa. Es la droga de elección para esta patología y también es útil en la profilaxis de individuos que han estado expuestos a la misma (31).
4) Infección por virus de Hantaan. Un estudio evaluando su uso en fiebre hemorrágica mostró algunos beneficios, pero sin disminución de la mortalidad (32).
5) Infecciones por influenza A y B. Su uso en estas patología es muy controversial.
Foscarnet
Es un pirofosfato inorgánico cuya actividad in vitro es muy amplia, su uso se reserva a infecciones por CMV resistentes a ganciclovir en pacientes con SIDA o transplantados.
Actividad y mecanismo de acción. ]]>
Es activo contra virus herpes simple tipo 1 y 2, virus de la varicella zoster, CMV, virus de Epstein Barr, influenza A y B, HBV Y HIV. Como foscarnet no requiere ser fosforilado por la timidina quinasa, es activo contra muchos virus de herpes simple que son deficientes de timidina y también ciertas cepas de CMV resistentes. El foscarnet se une a un punto de la ADN polimerasa cercano al de los pirofosfatos, impidiendo la elongación del ADN. Bloquea la ADN polimerasa viral de forma no competitiva e inhibe la pérdida de pirofosfato a partir de los desoxinucleósidos-trifosfato. Es un inhibidor no competitivo de la transcriptasa inversa del virus del SIDA (VIH). Su toxicidad celular es escasa y reversible, requiriéndose concentraciones muy altas para inhibir la AND polimerasa de la mayoría de las células eucariotas.Farmacocinética.
Su absorción oral es escasa, por lo que se administra únicamente por vía intravenosa. Se distribuye ampliamente por el organismo y su volumen de distribución es de 0.3-0.6 L/Kg. En el LCR se alcanzan niveles del 50-80% respecto a los plasmáticos que son suficientes para inhibir el CMV. Del 10-30% del foscarnet se deposita en la matriz del hueso, donde alcanza niveles superiores a los del plasma con una eliminación lenta. El foscarnet no se metaboliza y se elimina de forma activa casi exclusivamente por la orina
Hueso y cartílago acumulan aproximadamente el 20% de la dosis administrada. El filtrado glomerular es responsable del 44% del aclaramiento del fármaco y la secreción tubular del 56%; en caso de alteración de la función renal se debe adecuar la dosis. La hemodiálisis elimina la mayor parte del fármaco.
Reacciones adversas e interacciones.
Hasta un 25% de los pacientes que reciben el medicamento sufren nefrotoxicidad, con la aparición de necrosis tubular aguda. Lo anterior se previene con una adecuada hidratación, y evitando el uso de otros agentes nefrotóxicos. En algunos casos puede ocurrir una diabetes insípida de origen renal sin alteración de las pruebas de función renal.
El uso concomitante de anfotericina agrava la toxícidad renal del foscarnet. La nefrotoxicidad revierte con la supresión del tratamiento.
Otros efectos adversos son alteraciones electrolíticas, convulsiones, anemía, néutropenia, fiebre, nauseas, vómitos, diarrea y cefalea. Aunque es menos mielotóxico que el ganciclovir, se reporta anemias (25%) y granulocitopenias (17%).
En vista de su toxicidad esta. droga debe ser reservada como agente de segunda línea en pacientes en los cuales otras drogas han fallado o en aquellos que no toleran otra terapia antiviral (33).
Usos clínicos. ]]>
1) Retinitis por CMV en pacientes con SIDA el efecto es superior si se asocia con ganciclovir (34).2) Infecciones mucocutáneas por virus herpes simple resistentes al aciclovir en pacientes inmunocomprometidos
Amantadina y rimantadina.
Son aminas tricíclicas hidrosolubles, siendo la rimantadina un análogo estructural de la amantadina.
Actividad y mecanismo de acción.
Ambas tienen un espectro de acción muy limitado contra infecciones por virus de la influnza A, ninguno tiene actividad contra el virus de la influenza B. A concentraciones mayores de 0.1 mM, amimtadina inhibela actividad de fusión membranar al aumentar el pH endosomal.
También se ha propuesto la inhibición de la polimerasa de ARN.
Farmacocinética.
Su biodisponibilidad oral es del 85-95%, no se meta baliza y el 90% se excreta por la orina.
Ambos agentes solo se pueden administrar por vía oral. Tienen una semivida de 12-17 horas que se prolonga en caso de insuficiencia renal. La dosis de amantadina debe ser ajustada en pacientes con insuficiencia renal, lo anterior no es necesario con la rimantadina que es metabolizada en el hígado. No se eliminan por diálisis. ]]>
Reacciones adversas e interacciones.Ambos agentes son bien tolerados y son asociados con baja toxicidad. Sin embargo su toxicidad. a nivel del sistema nervioso central es diferente, siendo mayor para la amantadina y sobre todo en pacientes mayores con alteración renal, sin embargo ambos medicamentos se asocian con aumento de la actividad convulsiva en pacientes con epilepsia por lo que se debe ser precavido con estos pacientes Otros efectos adversos incluyen nauseas, anorexia, retención urinaria y rash (35). Se ha demostrado capacidad teratógena en animales de experimentación. La administración simultánea con diuréticos puede inhibir la secreción tubular y elevar los niveles plasmáticos. Por sus efectos anticolinérgicos está contraindicado el uso de ambos agentes en pacientes con glaucoma de ángulo cerrado.
Usos clínicos.
1) Ambos agentes son efectivos en el tratamiento y profilaxis de infecciones por virus de la la influenza A. En pacientes de alto riesgo que no pueden ser vacunados o que están severamente inmunocomprometidos y cuya respuesta a la inmunización será pobre. Cualquiera de las dos drogas puede ser administrada en las épocas de alta incidencia de la infección. Si la terapia con amantadina es iniciada en las primeras 48 horas luego de iniciados los síntomas, habrá una disminución de los síntomas y la fiebre en un 50%. La duración óptima del tratamiento no se conoce pero se recomienda por periodos de 5 a 7 días.
Zanamirir.
Es un análogo del ácido siálico con una actividad específica por la neuraminidasa del virus de la influenza, es activo in vitro contra virus de la influenza A y B. Cuando es administrado por vía intravenosa su actividad antiviral es baja, sin embargo por vía intranasal u oral es efectivo para infecciones inducidas experimentalmente (36).
Usos clínicos.
1) Infecciones por virus de la influenza. Reduce el tiempo de la sintomatología y también es efectivo en la prevención de la enfermedad. Se administra por vía nasal con un dosificador especial dos veces al día por 5 días. La respuesta clínica es óptima cuando el tratamiento se inicia en las primeras 30 horas de la enfermedad. Su uso ha sido aprovado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento y no la profilaxis de la enfermedad.
Oseltamivir.
Es una prodroga etiléster de la transición carboxílica del ácido siálico conocida como GS4071. Es un potente inhibidor selectivo de la neuraminidasa del virus de la influenza A y B. A diferencia del GS4071, oseltamivir es bien absorbido por vía gastrointestinal. Tiene una vida media prolongada por lo que se.puede administrar cada 12 horas. Nauseas y vómitos son los efectos adversos mas frecuentes de esta droga (37). ]]>
Usos clínicos.1) Infecciones por virus de la influenza A y B. Es útil tanto en el tratamiento como en la prevención de la enfermedad (38). Los estudios experimentales de la droga han demostrado una disminución en el tiempo de los síntomas y Ia excreción de los virus en infecciones por virus de la influenza A. El tratamiento debe ser iniciado en las primeras 40 horas de la enfermedad.
Interferones
Los interferones son un grupo de glicoproteínas que tienen actividad antiviral, ellas son normalmente sintetizadas por las células del huésped en respuesta a varios inductores. Las técnicas de recombinación han facilitado la producción de cantidades suficientes de interferon purificado para el tratamiento de infecciones virales, lesiones malignas y otras condiciones. Entre las tres principales clases de interferón humano alfa (), beta () y gamma (), solo el interferón a ha sido aprobado para el tratamiento de infecciones virales.
Actividad y mecanismo de acción.
El interferón no es directamente virucida o virustático, pero si induce cambios en las células infectadas o expuestas a el virus.
El interferón actúa sobre receptores específicos de membrana y posteriormente es internalizado por la célula del huésped, donde induce la producción de proteínas que inhiben la síntesis de ARN, promueve la producción de enzimas que fragmentan el ADN viral, inhibe el ARN mensajero y altera las membranas celulares con lo que se inhibe la liberación y replicación de los viriones. Asimismo los interferones poseen diversos efectos inmunomoduladores, como el aumento de la expresión en la superficie celular de los antígenos de histocompatibilidad de los tipos I y II, la regulación de la actividad de las células NK y de los propios linfocitos T citotóxicos, la activación de los macrófagos y la elaboración de diversas citoquinas. Lo anterior modifica y favorece la respuesta inmune a las infecciones vira les.
Farmacocinética.
Actualmente existen cuatro tipos de interferón que son el alfa 2 y alfa 2b que se producen por técnicas de recombinación de ADN. No tienen biodisponibilidad oral por lo que se deben administrar por vía parenteral, alcanzan su máxima concentración en 4-8 horas y retornan a sus niveles basales a las 18-36 horas. Se eliminan por vía renal y en menor medida por excresión biliar y metabolismo hepático. A pesar de que su semivida plasmática es solo de 2.5-5 horas, sus efectos antivirales persisten durante varios días. Atraviesan malla barrera placentaria y alcanzan niveles bajos en el LCR. La aparición de anticuerpos antiinterferón, influencia la dosis y los esquemas de tratamiento.
El interferón alfacon 1 es un interferón de tipo I recombinante de un gen sintético que pertenece a un subgrupo de los interferones alfa, pero también guarda cierta homología con los interferones . El interferón alfa n3 es una mezcla de interferones naturales de tipo alfa producidos por leucocitos luego de ser estimulados por virus Sendai.
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Efectos adversos e interacciones.
Todos los interferones alfa se asocian con efectos adversos y ellos son peores cuando su administración es sistémica y no intralesional. Los efectos adversos mas comunes son fiebre, cefalea, escalofríos, artralgias, mialgias, fatiga y mareos. A nivel hematológico se reporta neutropenia, trombocitopenia y con menos frecuencia anemia.
A nivel del sistema nervioso central producen somnolencia, depresión, dificultades cognocitivas y también se han reportado pensamientos suicidas y suicidios. Con menos frecuencia también ocurren alteraciones en las pruebas de función hepática, función tiroidea, nauseas, vómitos y diarrea. Los efectos adversos son dependientes de la dosis.
Usos clínicos.
1) Condiloma acuminado debido a papilomavirus humano. El uso intralesional del interferón alfa 2b y n3 disminuye el tamaño de la lesión al igual que el tiempo de regresión de la misma cuando se compara contra placebo (39,40). El uso sistémico de interferón 2 alfa no ha sido efectivo para las lesiones genitales. En general el interferón alfa no ofrece ventajas significativas sobre otras modalidades de tratamiento tópico como podofilina o imiquimod.
2) Hepatitis C. La FDA ha aprobado el uso de interferón 2a, 2b y alfacón 1 para esta infección, su administración intramuscular o subcutánea tres veces por semana por 6 meses, se acompaña con la normalización de la aspartato alanino transferasa en el 40% de- los pacientes y evidencia de respuesta virológica en el 30% de los individuos. Sin embargo a los 6 meses el 50 % de los pacientes han recaido. Una respuesta superior y mas sostenida del interferón 2b se consigue cuando se asocia con ribavirina.
3) Hepatitis crónica B. El uso de interferón 2b por vía subcutánea ha sido aprobado por la FDA. Cuando se administra tres veces por semana por 16 semanas, produce un aclaramiento del antígeno e y del ADN del virus en el 50% de los pacientes (41).
Resistencia.
Su frecuencia ha aumentado conforme se ha expandido en uso de agentes antivirales, el problema ocurre con mas frecuencia en el caso de herpes simple y aciclovir. Lo anterior por la mutación de genes virales que codifican la ADN polimerasa o la timidina quinasa, que son responsables de la fosforilación del aciclovir. Las formas resistentes que son deficientes de timidina quinasa son mas frecuentes que las que tienen mutaciones de la ADN polimerasa, que ocurren exclusivamente en pacientes inmunosuprimidos especialmente aquellos con SIDA. ]]>
También han sido aislado virus de la varicella zoster que son deficientes de timidina quinasa y por tanto resistentes a aciclovir. Estas cepas también son resistentes a otros agentes que requieren fosforilación para ser activos como el ganciclovir y el penciclovir, pero son sensibles al foscarnet porque el mismo no requiere fosforilación.CMV resistentes inducidos en el laboratorio o aislados de especímenes clínicos de pacientes que han recibido cursos prolongados de este antiviral se han descrito (42). Dos mecanismos de resistencia han sido definidos para estas cepas, una es la mutación puntiforme de la proteina UL97 que resulta en la fosforilación del ganciclovir y la otra es la mutación de regiones conservadas de la polimerasa de ADN del CMV que resultan en resistencia al ganciclovir y pueden causar resistencia cruzada con cidofovir.
Cepas resistentes de CMV al foscarnet también ocurren y se deben a una mutación simple en una región conservada de la ADN polimerasa.
La aparición de resistencia al virus de la influenza A durante el tratamiento con amantadina o rimantadina es común, en pacientes inmunocompetentes esto ocurre hasta en el 30% de los casos luego de 5 días de tratamiento. Lo anterior hasta en el 80% de los pacientes inmunocomprometidos (43). El mecanismo de acción en estos casos es una mutación puntiforme en el gen que codifica el dominio de transmembrana de la proteina M2. Las formas suceptibles pueden ser transmitidas a personas suceptibles donde permenecen patogénicas.
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* Asistente Especialista Unidad de Cuidados Intensivos. Hospital Nacional de Niños, San José, Costa Rica ]]>