Mucho se ha estudiado respecto a la respuesta inmune generada por la infección de VRS, pero todavía quedan algunos aspectos poco claros, lo que si se ha determinado es que la infección natural induce una limitada respuesta protectora reinfecciones. Por otro lado, las infecciones severas se presentan en niños menores de 3 meses, lo que indica que los anticuerpos maternos pasados transplacentariamente tampoco protegen de la infección ni de la enfermedad por VRS (2).
Algunos problemas se han presentado en el desarrollo de vacunas para VRS, primero la variabilidad antigénica presentada por el virus, básicamente en sus proteínas F y G, y segundo la trágica experiencia de los años 60 con la vacuna inactivada con formalina, donde los niños vacunados presentaron cuadros clínicos más severos después de una posterior infección natural que aquellos que no habían sido vacunados.
Otro problema inherente a la vacunación es que de producirse una vacuna efectiva, ésta debería ser administrada antes de los 6 meses de edad, cuando el sistema inmune es inmaduro y existe además la interferencia potencial de los anticuerpos maternos (1).
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Se ha logrado demostrar que la vacuna inactivada con formalina utilizada en los años 60, logró inducir anticuerpos contra la glicoproteína F en un 95% de los vacunados, pero sólo en un 43% de estos se generaron anticuerpos contra la glicoproteína G viral (3). Además estos anticuerpos resultaron ser no neutralizantes y cuando los vacunados sufrieron la infección posterior por el virus salvaje, éstos presentaron cuadros de neumonía y bronquiolitis severa, debido básicamente a una reacción pulmonar tipo Arthus y a un fenómeno de inmunopotenciación inducido por células de memoria Th-2 (2,3).
Vacunas vivas atenuadas
Vacunas vivas atenuadas contra VRS administradas intranasalmente son capaces de generar respuesta inmune local y sistémica (1).
Varios mutantes adaptados al frío (cp RSV) y temperatura sensibles (ts-1 y ts-2) han sido candidatos a vacuna, pero estos resultaron ser sub o sobre atenuados (1).
La vacuna ts-1 fue una vacuna bien aceptada, no se presentaron cuadros febriles ni respiratorios dentro de las primeras 48 horas después de administrada, aunque si se evidenció rinorrea en un porcentaje considerable de la vacunados. Se logró demostrar anticuerpos neutralizantes tanto en suero como en secreción nasal, pero el mayor problema con esta vacuna radicó en la aparición de revertantes al virus salvaje (4, 5).
Dada la pobre atenuación en las vacunas estudiadas se desarrolló una vacuna atenuada por mutagénesis química, la cpts 248/404, fenotípicamente más estable que la cp y que las ts1 y ts-2. Esta demostró ser segura e inmunogénica en niños mayores de 6 meses, pero en niños menores causó congestión nasal (1).
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Dos vacunas de la subunidad F (PFP-1 y PFP-2) han mostrado respuesta efectiva en modelos animales y en ensayos clínicos. Estas vacunas han sido evaluadas en adultos sanos, niños menores de 12 meses, ancianos y niños con enfermedad pulmonar (1).
En niños con fibrosis quística, se logró determinar que la PFP-2 genera anticuerpos séricos protectores con reducción de enfermedad respiratoria, disminución en el uso de antibióticos y disminución de días de enfermedad, si se comparan una población de niños vacunados con otra población que recibió placebo (6). En este estudio se concluye que la vacunación anual secuencial con PFP-2 es segura y no se asocia con enfermedad respiratoria aumentada (6).
Vacunas recombinantes
En vista de que se han demostrado diferencias en la respuesta inmune generada contra la proteína F y la generada contra la proteína G, los estudios más recientes en cuanto a vacunas para VRS, señalan el uso de recombinantes de dichas proteínas en vaccinia (7).
La proteína G es sintetizada pro el virus en 2 formas, una forma que permanece anclada a la membrana (Gmem) y otra forma soluble (Gsol). Se han evaluado varios recombinantes (rVVF, rVVG, rVVGmem y rVVGsol) en ratones, y todos confieren protección a una infección subsecuente por VRS. Se demostró que el rVVF induce una respuesta Th-1, básicamente IL-2 e INF-
, mientras que el rVVG induce respuesta Th-2, principalmente IL-4 e IL-5, además el rVVF induce respuesta de neutrófilos en pulmón después de un reto con VRS, mientras que el RVVG induce respuesta eosinofílica, dicha respuesta es generada en mayor grado por la forma soluble de la proteína G (8).
Ya que la respuesta Th-2 es no deseable dado que sólo se inducen linfocitos CD4+ y no se generan linfocitos CD8+ que son los encargados de eliminar el VRS en una infección natural, se pensaría más bien en una vacuna recombinante que contenga la proteína F y la forma ligada a membrana de la proteína G (7). ]]>
A todos estos problemas con el VRS, también se ha sumado el hecho que varias investigaciones han asociado la respuesta al virus con el MHC, lo que dificultaría la producción de una vacuna inmunogénica adecuada para todas las poblaciones (7). Es por esto que han surgido otras formas de prevención, como los anticuerpos monoclonales humanizados, los que han demostrado buena tolerancia y se han asociado a una reducción importante de la enfermedad pulmonar producida por el VRS (9).1) Anderson L, Heilman C. Protective and disease-enhancing immune responsos to Respiratory Syncytial Virus. J lnfect Dis 1995 ;171: 1-7. [ Links ]
2) Bembridge G, Garcia-Beato R, López J, Melero J, Taylor G. Subcellular site of expression and route of vaccination influence pulmonary eosinophilia following Respiratory Syncytial Virus challenge in BALB/c mice sensitized to the attachment G protein. J Immunol 1998; 161: 2473-2480. [ Links ]
3) Hussell T, Georgiou A, Sparer T, Matthews S, Pala P, Openshaw P. Host genetic determinants of vaccine-induced eosinophilia during Respiratory Syncytial Virus infection. J lmmunol 1998; 161: 6215-6222. [ Links ]
4) Karron R, Ambrosino D. Respiratory Syncytial Virus vaccines. Pediatr lnfect Dis J 1998; 17: 919-920. [ Links ]
5) Kim H, Arrobio J, Brandt C, Wright P, Hodes D, Chanock R, Parrott R. Safety and antigenicity of temperatura sensitiva (TS) mutant Respiratory Syncytial Virus (RSV) in infants and children. Pediatrics 1973; 52: 56-63. [ Links ]
6) Murphy B, Prince G, Walsh E, Kim H, Parrott R, Hemming V, Rodriguez W, Chanock R. Dissociation between serum neutralizing and glycoprotein antibody responses of infants and children who received inactivated Respiratory Syncytial Virus vaccine. J Clin Microbiol 1986; 24:197-202. [ Links ]
7) Piedra P, Grace S, Jewell A, Spinelli S, Hogerman D, Malinoski F, Hiatt P. Sequential annual administration of purified fusion protein vaccine against Respiratory Syncytial Virus in children with cystic fibrosis. Pediatr lnfect Dis J 1998; 17: 217-224. [ Links ]
8) Sáez-Llorens X, Castaño E, Null D, Steichen J, Sánchez P, Ramilo O, Top F, Connor E, the MEDI-493 Study group. Safety and pharmacokinetics of an intramuscular humanizad monocional antibody to Respiratory Syncytial Virus in premature infants and infants with bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Infect Dis J 1998; 17: 787-791. [ Links ]
9) Wright P, Shinozaki T, Fleet W, Sell S, Thompson J, Karzon D. Evaluation of a live, attenuated Respiratory Syncytial Virus vaccine in infants. J Pediatr 1976; 88: 931-936. [ Links ]
(*) MQC, MSc. Laboratorio de Inmunología, Laboratorio Clínico, Hospital Nacional de Niños "Dr. Carlos Sáenz Herrera", San José, Costa Rica. ]]>