Palabras clave:

Síndrome de Noonan, Cardiopatías Congénitas, PTPN11: Tirosina Fosfatasa no receptor tipo 11, SHP2, Hormona de Crecimiento.

Summary:

Noonan Syndrome is a relative common autosomic dominant congenital disorder, with an incidence between 1:1,000 and 1:2,500 children worldwide. The gen is in 12q22 chromosome. The principal features include short stature, typical facial dysmorphology and congenital heart disease, among others. The range and severity of features can vary greatly in patients with NS, therefore, establishing a diagnose is difficult. The syndrome is not always identified at an early age, and many times misdiagnosed.

Keywords:

Noonan Syndrome, Congenital Heart Disease, PTPN11, SHP2, Growth Hormone.

Introducción

Asiste a la consulta de crecimiento y desarrollo un paciente masculino de dos meses de edad, vecino de Abangares. Es un niño de término, de una madre de 28 años G3P3A0 producto de parto vaginal único con un recién nacido de 2940 gramos, talla de 47cm, circunferencia cefálica de 35cm, con APGAR de 4-6 que requirió reanimación cardiopulmonar. Padre de 36 años. Ambos sin antecedentes de enfermedad genética. Al examen físico se encuentra un niño febril, con una facies peculiar caracterizada por : telecanto, ptosis palpebral bilateral, hipertelorismo, cuello corto con pterygium colli, orejas de implantación baja, soplo sistólico 3/6 en foco pulmonar, criptorquidia bilateral y leve flacidez. Presentó plaquetopenia de 48000, leucocitosis de 22000, con historia de sepsis urinaria por Citrobacter koseri la que fue tratada efectivamente con cefotaxime Se realizó un ecocardiograma que demostró estenosis pulmonar leve sin hipertrofia ventricular y un ultrasonido de abdomen y testículos que evidenció esplenomegalia y criptorquidia bilateral. El cariotipo se reporta 46, XY, normal para paciente masculino.

Nuestro paciente actualmente tiene un año y 8 meses, no ha vuelto a presentar infecciones del tracto urinario, su leucocitosis cedió y su plaquetopenia ha mejorado, en su último control presentaba un valor de 157000 plaquetas. Un peso de 8500g y una talla de 71cm. Se mantiene en controles tanto en el EBAIS como en las consultas de cardiología, genética, endocrinología del Hospital Nacional de Niños.

Discusión

El gen se encuentra localizado en el cromosoma 12q22 y se hereda en forma autosómica dominante, afectando a hombres como mujeres por igual, con una expresividad muy variable. En la actualidad se estima que el 50% de los SN son mutaciones de novo. ^1,2.Lo que sugiere una alta tasa de mutaciones en esta secuencia específicamente en el genoma humano. Presenta heterogenecidad genética. Se han descrito 4 tipos de mutaciones en estos genes PTPN11, SOS1, RAF1 y KRAS. Se cree que el 50% son debido a mutación tipo “sin sentido” en el gen, PTPN11. ^1,2,5 EL PTPN11 codifica para el no-receptor de tipo proteína tirosina fosfatasa citoplasmática SHP2, lo cual significa en una “ganancia de la función” , resultando en una exacerbación de la función original, la cual es un transductor de señal intracelular . Esta proteína intervine en la vía de señalización intracelular RAS-MAPK, implicada en el control del crecimiento, diferenciación, migración y apoptosis celular. Molécula clave en la respuesta celular de los factores de crecimiento, hormonas, citoquinas y moléculas de adhesión celular, siendo también importante en la valvulogénesis semilunar. ^1,3,4,5

Las características faciales consisten en una cara con forma triangular, ptosis palpebral, hipertelorismo, estrabismo divergente, defectos de ambliopía, pliegue epicántico, orejas con implantación baja, puente nasal ancho y pterygium colli. Los rasgos faciales pueden irse suavizando con el edad, siendo menos evidentes en los adultos. El tórax puede presentar pectum excavatum o carinatum y escoliosis. El 68% de los pacientes presentan cardiopatías; de los cuales el 50% son de estenosis displástica de la válvula pulmonar; los defectos septales en un 20% y un 20-30% presentan cardiopatía hipertrófica, obstructiva y no obstructiva; la cual se presenta en el momento de nacer o en el período de lactante o niñez. A nivel del abdomen se observa en un 25% de los pacientes con hepatoesplenomegalia. La anomalía genitourinaria mas común es la criptorquidia en un 50% y el 50% de los varones presentan infertilidad , mientras que la función ovárica es normal, por lo que la transmisión madre-hijo es mucho más frecuente. A nivel de las articulaciones presentan hipermovilidad, cúbitus valgus y retraso en la madurez ósea de 2 años. En la piel se puede encontrar linfedema, queratosis folicular en cara y superficies extensoras, múltiples léntigos o nevos.  Figura 1

A nivel neurológico encontramos hipotonía, convulsiones y retraso en el desarrollo. Los desordenes hematológicos pueden presentar deficiencia del factor IX, la enfermedad de Von Willebrand, trombocitopenia y defectos en la función plaquetaria. Los niños pueden presentar retraso del desarrollo motor en un 20%, problemas de aprendizaje en un 15%, retraso del lenguaje en un 20%, pérdida de la agudeza auditiva en un 12% además de retardo mental en hasta un 35% de los casos. ^1,6. Los parámetros de crecimiento se encuentran dentro de los límites normales al nacer y la baja talla se presenta en un 80% de los pacientes entre los 2 y 4 años.10

La morbimortalidad de estos pacientes depende de la severidad de la cardiopatía congénita que presentan. En la evaluación inicial es indispensable una historia clínica con importancia al interrogatorio de enfermedades genéticas. El examen físico se realiza buscando los signos visibles. Se debe hacer un hemograma para evaluar discrasias sanguíneas. A nivel de gabinete se debe realizar un ecocardiograma, un ultrasonido de abdomen y genitales y radiografía de tórax. Es necesaria la evaluación por un genetista para determinar el diagnóstico de SN. ¹ Se debe sospechar prenatalmente la posibilidad de SN en fetos con polihidramnios, derrame pleural y higroma quístico.

Clasificación de Van der Burgt es un método basado en criterios mayores y menores, para el diagnóstico del SN. ² El diagnóstico de SN será definitivo si cumple :