Introducción
El complejo mayor de histocompatibilidad humano (HLA) comprende tres grupos de antígenos altamente polimórficos, codificados por 35 a 40 genes localizados en el cromosoma 6 (4). Se les clasifica como moléculas de histocompatibilidad clase I, II y III. Las moléculas incluidas en las clases l y II se relacionan, tanto en estructura como en función, con la respuesta inmunitaria del huésped. Las moléculas de clase l son glicoproteínas ampliamente distribuidas en los tejidos celulares, las plaquetas y los eritrocitos maduros; incluyen el HLAA, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F, HLA-G y HLA-H (10). La clase II se expresa en las células del sistema inmune como polipéptidos de superficie y comprende los antígenos HLAD, subclasificados en DR (DRA y DRB), DQ y DP. La familia DRB se subdivide en 9 antígenos DRBI a DRB2 (4, 10). Los antígenos de clase m se encuentran en factores del complemento y se les ha involucrado en los procesos que llevan al procesamiento de antígenos (4).
El estudio de los antígenos HLA se inicia en 1954, cuando Dausset encontró "leucoaglutininas" en el suero de pacientes politransfundidos y mujeres embarazadas y determinó que los antígenos leucocitarios estaban codificados genéticamente (4,10).
En 1960, Fredman y sus colaboradores, establecieron la relación de estos antígenos con los transplantes de tejidos(14). Desde 1964, cuando Terasaki y Mc Clelland introdujeron la técnica de microlinfocitotoxicidad (12), se han desarrollado múltiples pruebas para determinar los antígenos de histocompatibilidad, que incluyen técnicas celulares, serológicas y moleculares (11). Se ha estandarizado la nomenclatura de los antígenos completamente determinados y los que se encuentran en estudio: en el primer caso, los antígenos se designan con las letras dellocus del HLA seguido por un número (HLA-B27 por ejemplo). Cuando los antígenos están en estudio, se les identifica con la letra w (HLA Cwl, por ejemplo). Si la determinación antigénica resulta de una secuenciación de nucleótidos, la nomenclatura empleada es diferente: los alelos se designan con letras que identifican la región genética estudiada, seguida de un asterisco y un número de dos dígitos que denomina el antígeno analizado, de este modo, A*0301 y A*0302 corresponden a dos alelos del gen HLA-A3 (11). ]]>
La tipificación de HLA ha permitido consolidar la donación de órganos sólidos yde médula ósea, las pruebas de paternidad y ha facilitado la transfusión de plaquetas de aféresis de donadores HLA compatibles para pacientes con refractariedad plaquetaria (11). La predisposición a patologías en familias portadoras de ciertos antígenos HLA está confirmada por múltiples ejemplos: La espondilitis anquilosante y el Síndrome de Reiter se asocian con el HLA B-27, el Síndrome de Goodpasture y la narcolepsia con el DR2, la enfermedad de Adisson y el Lupus Eritematoso Sistémico con el HLA DR3, entre otros (4,10) .HLA y Poblaciones
La Antropología ha nutrido a la Historia con hallazgos que generan las hipótesis sobre los primeros asentamiento s humanos, los intercambios y las migraciones que han conducido a la sociedad moderna. El desarrollo de técnicas serológicas y de biología molecular ha permitido encontrar importantes marcadores en los antígenos de histocompatibilidad (12, 14), que pueden enlazar los restos arqueológicos encontrados en distintas regiones geográficas con las teorías migratorias que establece la Antropología (7). La sangre es considerada por los antropólogos moleculares como el libro de historia más completo, donde cada ser humano constituye un capítulo irrepetible (9). Los estudios de HLA y más recientemente, de distintos marcadores del ADN, permiten establecer el origen del hombre, los vínculos entre los seres humanos y confirman los patrones de migración de sus ancestros (14).
Los estudios de HLA en primates facilitan el rastreo de la evolución del hombre: el hallazgo de marcadores comunes para el HLA 11 establece eslabones entre las dos especies. Desde los tiempos de Darwin, quien buscaba el "pedigree perfecto para la humanidad", la genética ha inspirado movimientos humanos que tienden a buscar la perfección racial tales como la eugenesia y el genocidio; los estudios de HLA han permitido equilibrar el género humano, demostrando el origen africano del Horno sapiens. Se sabe que la población africana es la más antigua, la más diversa y la que da origen a todas las poblaciones. A partir de estudios de HLA se marcaron las distancias genéticas entre las poblaciones europea, asiática y africana, y se propuso la hipótesis del efecto de "cuello de botella poblacional" que llevó al origen de la raza blanca (14). Se establecen 4 grupos humanos de acuerdo con los estudios poblacionales de HLA: africanos, indoeuropeos, norasiáticos I amerindios y asiáticos del sur I australianos.
El HLA es ideal para los estudios poblacionales porque se trata de un sistema polimórfico con grandes diferencias de frecuencias alélicas entre grupos humanos (12). Los antígenos se heredan como haplotipos completos en forma codominante por lo que la recombinación no es frecuente en estos alelos. Este patrón de herencia favorece desequlibrios genéticos que provocan mayores frecuencias de un haplotipo particular en una población del que se esperaba teóricamente por las leyes probabilísticas de la genética de poblaciones. Por ejemplo, la frecuencia esperada en poblaciones caucásicas para el haplotipo HLA-Al + HLA-B8 es de 1,5%; sin embargo, el porcentaje real encontrado es de un 7 a 8%. En estas mismas poblaciones hay una mayor frecuencia del haplotipo HLA-A3 + HLA-B7 (4). Estos porcentajes aumentados podrían indicar la susceptibilidad de estas poblaciones a sufrir ciertas enfermedades asociadas con estos marcadores. Las enfermedades multifactoriales como las enfermedades coronarias, autoinmunes y el cáncer son muy frecuentes en las poblaciones mestizas y afroamericanas, pero están prácticamente ausentes en los amerindios, análisis a nivel molecular de sus marcadores HLA podrían ayudar a dilucidar estas diferencias (5).
La determinación de HLA en poblaciones genéticamente constantes permite reconocer genes autóctono s de los adquiridos por entrecruzamientos poblacionales. Los gitanos se han extendido a lo largo de Europa sin entremezclarse con otros pueblos europeos; se ha demostrado que están relacionados con poblaciones indígenas caucásicas. La India ha sido transitada por múltiples culturas, sin embargo, su contenido genético ha permanecido constante debido a sus arraigadas costumbres y su población comparte haplotipos con los asiáticos del sudeste (12). En Nueva Guinea, confluyen dos olas migratorias que corresponden a los Watut y Asaro, quienes mantienen una amplia divergencia en las frecuencias alélicas de sus HLA (12). En Australia se encuentran alelos propios de los aborígenes autóctonos, el aislamiento geográfico ha permitido conservar este contenido genético y justificar las variaciones en los antígenos de clase II introducidos por los colonizadores hace aproximadamente 5.000 años. Otros grupos como los menonitas, amish o huteritas que no se mezclan con otras poblaciones por sus creencias religiosas, retienen los haplotipos de sus ancestros europeos. Las poblaciones polacas, rusas, rumanas y alemanas judías son más homogéneas que los europeos no judíos o los de las poblaciones del este medio conformadas por turcos, armenios, libaneses y árabes (12).
El continente americano ha sido el lugar donde han confluido numerosas culturas. Al registrarse desplazamientos entre poblaciones separadas geográficamente se produce una migración. Esto conduce a un cambio genético que se refleja en las generaciones subsiguientes. El flujo genético provocado por la migración depende de la proporción de genes migrantes que ingresen en esa población por generación y de la frecuencia del alelo en estudio tanto en la población migrante como en la autóctona(4). Al analizar la frecuencia de los haplotipos de HLA en poblaciones americanas con respecto a las asiáticas o europeas, se puede determinar la migración del alelo (4). Se establece el lugar de mayor frecuencia y el de menor frecuencia alélica, de modo que pueden marcarse los "pasos" de cada una de las poblaciones estudiadas. En poblaciones mestizas mexicanas se han encontrado rasgos de origen español-europeo, amerindios y africanos en menor grado (2). Otras regiones, como la paraguaya, han recibido un aporte genético predominantemente español(l). Estos representarían ejemplos de una región geográfica americana con una clara diferencia en la genética de las poblaciones finales, producto de las migraciones y los entrecruzamientos genéticos.
El HLA puede respaldar los eventos históricos en poblaciones que muestran altos índices de entrecruzamientos. Tal es el caso de los croatas en la región europea. Se ha demostrado una amplia heterogeneidad en los haplotipos de HLA que confirman las mezclas genéticas con las poblaciones inmigrantes a lo largo de su historia (3).
La determinación de alelos del HLA ha permitido confrontar distintas hipótesis sobre distintos oleajes migratorios, basadas en hallazgos linguísticos, dentales y genéticos. Una hipótesis sugiere que las poblaciones amerindias se conformaron a partir de tres olas migratorias provenientes de grupos nativos siberianos; otros estudios establecen una nueva hipótesis de una sola ola migratoria procedente del noreste de Asia. Varios investigadores están determinando los marcadores de HLA clase II tales como el DRB1, DQB1 y DQA1, para demostrar cuál de estas hipótesis explica en realidad el fenómeno migratorio (6,13).
Los estudios moleculares de frecuencias alélicas de HLA permiten construir árboles filogenéticos que muestran la divergencia o las relaciones poblacionales a partir de grupos humanos particulares. Se ha establecido, por ejemplo estudiando las poblaciones asiáticas del este, que los japoneses están estrechamente relacionados con los coreanos en sus alelos HLAA, HLA-B y HLA-DRB1 (8). ]]>
ConclusionesLos estudios de HLA tienen inmunerables aplicaciones en la antropología molecular y los marcadores poblacionales. A medida que se incremente la capacidad diagnóstica de los métodos moleculares, o bien, se desarrolle nueva tecnología con mayor sensibilidad, indudablemente surgirán nuevas aplicaciones que ayudarán a aclarar los orígenes del hombre y sus actuales asentamientos.
Bibliografía
1. Benítez O. et al.: Hispano-indian adrnixture in Paraguay studied by analysis of HLA-DRB 1 polymorphism. Pathol Biol 50: 25(abstract), 2002. [ Links ]
2. Cerda R. et al.: Genetic Admixture in three mexican mestizo populations based on DlS80 and HLA- DQA1 loci. Amer J Human BioI 14:257, 2002. [ Links ]
3. Cmic-Masrtinovic et al.: HLA class 1 and class 11 polymorphism in the population of Rijeka, Croatia. Coll Antropol 26: 69, 2002. [ Links ]
4. Klug W. & Cumrnins M.: Conceptos de Genética. Prentice Hall, 1999. [ Links ]
5. http://www.biol.tsukuba.ac.jp/-macer/asiae/biae201
6. http://www.faseb.org/genetics/ashg99/f2209
7. http://popgen.well.ox.uk/eurasia/htdocs/anthgen ]]>
8. Park M. et al.: HLA-A, -B, -DRB1 allele and haplotype frequencies in 510 Koreans. Tissue antigens 53:386, 1999. [ Links ]
9. Read M.: Aventuras en la Pantalla, La Travesía del Hombre: National Geografic, 12: 2002. [ Links ]
10. Roitt, Brostoff, Male.: Immunology. Mosby, 1998. Fifth edition. [ Links ]
11. Rudman S.: Textbook of Blood Banking and Transfusion Medicine. Saunders Company, 1998.
12. Terasaki P.& Gjertson D.: HLA. VCLA Tissue Typing Laboratory, 1997 [ Links ]
13. Uinuk -Ool T. et al.: Origin and affinities of indigenous Siberian populations as revealed by HLA class II gene frequencies. Hum. Genet 10:209,2002. [ Links ]
14. Wood B.: Homo-behold mankind. Nature 390:101, 1997. [ Links ]
* Laboratorio Clínico, Hospital Nacional de Niños "Dr. Carlos Sáenz Herrera" Caja Costarricense de Seguro Social ]]>