La primera pregunta que se hace acerca de cualquier recién nacido es ¿«Es niña o niño»? Cuando esta pregunta no se puede contestar sin una segunda reflexión se trata de una urgencia médica. El médico debe actuar rápidamente para descubrir las enfermedades que amenazan la vida, confortar a los padres respecto a la situación e iniciar una valoración que permita pronto señalar el sexo.

De manera ideal debe advertirse a la familia que «se ha pensado que el sexo del niño, todavía no se puede determinar» y que «serán necesarias otras pruebas».  El empleo de términos como «tratar de determinar el sexo correcto» o el recién nacido es «parte varón y parte mujer»  es inapropiado. Los padres deben de ver a su hijo y examinar los genitales junto con el médico, quien debe describir la anatomía observada. El médico se abstendrá de hacer una determinación del género aún cuando los familiares y otros profesionales ofrezcan recomendaciones, mal informados. ]]> La educación de los padres acerca de la diferenciación sexual normal es la mejor manera de que principien a comprender cómo puede ocurrir el desarrollo genital ambiguo y qué pasos es necesario dar para esclarecer la situación de su hijo. El empleo de dibujos anatómicos disponibles en numerosas fuentes, es de utilidad para explicar que los genitales externos de los fetos masculino y femenino son idénticos hasta las ocho semanas de gestación. Después de este tiempo, los genitales externos de un varón son masculinizados por la testosterona circulante secretada por los testículos; un fenotipo femenino se desarrolla en ausencia de la estimulación andrógena. La masculinización incompleta del feto masculino ocurre cuando la producción de testosterona es inadecuada o existe una falta parcial de reacción a la testosterona. A la inversa, la virilización del feto femenino ocurre entre las ocho y doce semanas de gestación en presencia de testosterona o de andrógenos de cualquier fuente. El conocimiento de la terminología apropiada y la comprensión de que la ambigüedad genital resulta de los procesos normales de desarrollo ayudan a aliviar la ansiedad y proporcionan una base para entender el tipo de valoración necesaria.
 

Diferenciación normal del sexo
 
Un conocimiento básico sobre la diferenciación de sexo es crítico para comprender los genitales ambiguos y para determinar el sexo. Sin la influencia de una cascada de eventos iniciada por el factor determinante de los testículos, ahora conocido como la región determinante del cromosoma Y (SRY), los genitales internos y externos serán femeninos. La diferenciación y desarrollo completos del recién nacido varón requieren de:

La acción de los genes SRY

Producción testicular tanto de la hormona antimulleriana, como de testosterona

Producción normal de gonadotropina por el eje hipotalámico-pituitario (durante el segundo y tercer trimestre)

Conversión de testosterona a dihidrotestosterona (DHT) por 5 alfa reductasa

Respuesta del órgano a andrógenos ]]> La gónoda bipotencial en humanos empieza su desarrollo cerca del mesonefro (riñón primitivo). Aproximadamente para el día 42 de gestación, los gametos que se originan en el endodermo de la membrana vitelina migran hacia el pliegue gonadal. La gónada bipotencial se forma de tres fuentes:

células mesodérmicas del epitelio celomico

células mesodérmicas del mesénquima inferior y

gametos originados en la membrana vitelina o endodermo.

Los gametos primordiales son los progenitores del espermatogonio del testículo y el ovocito del ovario. Las células mesodérmicas del epitelio celómico forman las células de Sertoli en el varón y las células granulosas en las mujeres, mientras que el mesénquima da origen a las células de Leydig en el varón y a las células teca y estroma en la mujer. Las células de Sertoli (productoras de AHM) y de Leydig (productoras de testosterona) se encuentran en el testículo; las células granulosas y la teca se encuentran en el ovario. Para el día 43 al 50 de gestación, la gónada bipotencial se diferencia en el testículo en presencia de SRY; en su ausencia, se forma unovairo. El producto del gen SRY (un factor de transcripción) se une a secuencias específicas de ADN que regulan la transcripción de otros genes que afectan la diferenciación testicular.

Para el día 43 a 50 de gestación, el feto que se desarrolla contiene tanto conductos genitarles femeninos (de Müller) como masculinos (de Wolff), haciendo que los fetos cromosómicamente masculinos y femeninos sean fenotípicamente indistinguibles. Los conductos de Müller tienen el potencial de desarrollarse en trompas de Falopio, útero y la tercera parte superior de la vagina; los conductos de Wolff se diferencian en vasos deferentes, epidídimos y vesículas seminales. La secreción testicular de HAM lleva a la regresión de las estructuras de Müller femeninas, y la secreción de testosterona lleva a la completa diferenciación y estabilización de los genitales masculinos internos y externos. La producción de testosterona testicular del primer trimestre está bajo el control de la gonadotropina humana derivada de la placenta; las gonadotropinas pituitarias fetales juegan un papel central en el segundo y tercer trimestre. La testosterona es convertida por la 5-alfa-reductasa de la piel genital en su metabolito DHT más activo, que es responsable de formar el escroto y el pene de los pliegues labioescrotales y uretrales al final del tercer trimestre. La fusión de los pliegues labioescrotales para formar un escroto ocurre solamente durante el crítico primer trimestre.

En el feto femenino, debido a que no hay HAM, los conductos de Müller completan su desarrollo; los conductos genitales de Wolff sufren involución. En ausencia de DHT, los pliegues labioescrotales no se fusionan y el clítoris no aumenta.

Aun en ausencia de SRY, la presencia de dos cromosomas X intactos es prerequisito para la formación de ovarios normalmente diferenciados, ya que se mantiene un 30% de actividad en el cromosoma X, siendo vital en la impresión genética. De hecho, el análisis de la eliminación del cromosoma X ha demostrado que el que falte en el brazo largo o en el corto, puede llevar a una diferenciación gonadal anormal, pérdida de gametos y degeneración del ovocito, produciendo, finalmente, gónadas displásicas (síndrome de Turner). A pesar de las anormalidades gonadales y a la apariencia fenotípica característica de los pacientes que sufren del síndrome de Turner, los genitales internos y externos son completamente normales, demostrando el crítico papel activo que el SRY, HAM y testosterona tienen en dirigir la diferenciación genital masculina.
 

Genitales ambiguos ]]>  

Definiciones

Los genitales ambiguos se deben a insuficiente masculinización de los varones genéticos o/a virilización de mujeres genéticas. Cuatro grandes categorías de desórdenes de diferenciación sexual son responsables del desarrollo de genitales ambiguos.
 

Pseudohermafroditismo femenino
 
Virilización de una mujer genética (46XX) con determinación y desarrollo normal ovárico

Las neonatas femeninas virilizadas exhiben un amplio rango de apariencias genitales externas, desde clitoromegalia ligera y fusión posterior hasta fusión labioescrotal completa y seno urogenital, que se puede abrir en el períneo o en la diáfisis del clítoris/falo, Debido a que la hormona antimulleriana no se encuentra presente durante la gestación, los genitales internos son femeninos, con ovarios, útero y el tercio superior de vagina. Cualquier fusión labial posterior o clitoromegalia (definida como longitud clitoral mayor de 1 cm) constituye genitales ambiguos y supone un proceso de virilización. En la ausencia de una historia de ingestión de andrógenos por parte de la madre o hiperplasia suprarrenal congénita, es probable que la mayoría de pseudohermafroditas femeninas

tengan Hiperplasia suprarrenal congénita, por deficiencia de 21 –hidroxilasa y menos problable por deficiencia de 11 alfa-hidroxilasa o de 3 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa.
 
 
 

Pseudohermafrotidismo masculino
 

Insuficiente masculinización de un varón genético con cromosomas y gónadas normales

La masculinización incompleta y la presencia de testículos generalmente es debida a una falla de las cápsulas suprarrenales para sintetizar precursores de esteroides, falla de los testículos para producir cantidades adecuadas de testosterona en las etapas críticas del desarrollo fetal, o a una falta en la capacidad de respuesta de los andrógenos a nivel de tejidos. El pseudohermafrodita masculino es más difícil de diagnosticar y manejar que la pseudohermafrodita femenina.

Los genitales externos van desde apariencia femenina con una bolsa vaginal ciega, hasta hipospadias y ambigüedad mínima. Ninguno delos defectos en la esteroidogénesis está asociado a estructuras de Müller remanentes debido a que los testículos secretaran cantidades normales de hormona anti-mulleriana. Uno o ambos testículos pueden ser palpados en el escroto o en región inguinal,  pero los testículos intraabdominales complicarían el diagnóstico inicial. ]]>  

Hermafroditismo verdadero

Tejido testicular y ovárico están presentes en una o ambas gónadas

En este trastorno hay tanto folículos ováricos como túbulos seminíferos en el mismo individuo. Las gónadas pueden ser cualquier combinación de ovario, testículos u ovotestis. Como hecho interesante, un testículo o un ovotestis suele estar en el lado derecho. Las estructuras Mullerianas se localizan en el mismo lado de un ovario o de unovotestis.

Aproximadamente 60% de los hemafroditas verdaderos tienen un cariotipo 46XX, el 20% son 46XY y 20% tienen mosaicismo o quimerismo.

El «factor determinante Y», sustancia biológica indefinida codificada en el cromosoma Y, necesario para la diferenciación de la gónada en testículo, está ausente en el hermafroditismo verdadero. ]]>  

Disgenesia gonadal

Quimerismo y mosaicismo

Diferenciación anormal de sexo: genitales ambiguos

Evaluación clínica

Un cuidadoso examen físico es esencial en la evaluación. Una descripción exacta del grado de hipospadias, fusión labioescrotal y alargamiento del «brote genital», puede definir los genitales ambiguos pero no establece el diagnóstico. La apariencia fenotípica de los genitales externos del recién nacido se verá marcadamente influenciada por la regulación del exceso o deficiencia de andrógenos. ]]> En la mujer, la exposición a exceso de andrógenos durante el primer trimestre puede causar que los pliegues labioescrotales se fusionen y se forme un único seno urogenital en lugar de uretra y vagina. La producción excesiva de andrógenos después del crítico primer trimestre ya no conducirá a la fusión labioescrotal, sino que dará como resultado la clitoromegalia.

En el varón, la producción la producción inadecuada de andrógenos durante el primer trimestre conducirá a la virilización incompleta de los genitales externos; la producción inadecuada de testosterona más avanzado el embarazo, conducirá aun microfalo aislado y un escroto aparentemente normal. La resistencia ala acción de andrógenos también conducirá a virilización incompleta de los genitales masculinos externos.

El elemento clave de diagnóstico del examen físico es la presencia o ausencia de gónadas palpables en el escroto o canal inguinal. Si se encuentran ausentes, el seudohermafroditismo femenino es probable. Si las gónadas están presentes, la evaluación de diagnóstico será dirigida, en su lugar, hacia seudohermafroditismo masculino. Si las gónadas están presentes en el escroto y se palpa epidídimo, es casi seguro que son testículos y el infante lleva un cromosoma Y y una SRY funcional.
 

Evaluación de laboratorio

La evaluación controlada del laboratorio es el cariotipo para la determinación del sexo genético, la cual debe obtenerse tan rápidamente como sea posible. Aunque la gran mayoría de infantes cuyas gónadas son palpables y que tienen genitales ambiguos serán varones XY, obviando la necesidad de la determinación de cariotipo, éste es recomendado cuando el diagnóstico no es claro.

La mayoría de los pacientes que presentan genitales ambiguos al momento del nacimiento son genéticamente mujeres con HSC virilizadora debido a deficiencia de 21-hidroxilasa. A pesar de las posibilidades, se debe tener cuidado y asignar el sexo hasta que los resultados del cariotipo estén disponibles. La necesidad de identificación de un infante femenino con HSC es urgente, debido a que si no se diagnostica, puede perder sal, lo que podría llevar a la muerte.
 

Diagnóstico ]]>   Para el recién nacido cuyas gónadas no son palpables, generalmente obtenemos solamente una muestra para concentración de 17 B-hidroxiprogeterona (17 –OHP), al mismo tiempo que se solicita el cariotipo debido a la alta probabilidad de deficiencia de 21-hidroxilasa. Debe congelarse suero adicional en caso de que se necesite evaluación subsecuente para defectos enzimáticos suprarrenales poco frecuentes. Un suero para concentración de 11-desoxicortisol para descartar deficiencia de 11 alfa-hidroxilasa debe obtenerse si acompaña hipertensión o si la concentración 17-OHP si la primera concentración fue obtenida antes de las 24 horas de edad, período en el cual las concentraciones pueden ser elevadas artificialmente debido a reacción cruzada con esteroides derivados de la placenta. Si las concentraciones están en el límite o en el rango de no diagnóstico, lo ideal sería obtener una concentración estimulada por hormona adrenocorticotrópica (ACTH) (0,036 mg/kg IM sintética, 45 a 60 minutos antes de la venopunción). Los valores estimulados por ACTH acentuarán el bloqueo de la enzima causando que se eleven desproporcionadamente los precursores suprarrenales próximos al bloqueo.

Los electrolitos en suero son monitoreados de manera rutinaria, para detectar hipercalemia, debido a que la pérdida de sal no es probable en la primera semana de vida. No es necesario obtener de manera rutinaria otro estudio de laboratorio en infantes conocidos 46XX o infantes cuyas gónadas no son palpables.

Se dice que los cariotipos rápidos obvian la necesidad de ultrasonografía, que es propensa a resultados falsos-negativos al identificar la presencia de un útero. Sin embargo para algunos médicos puede ser necesario obtener imágenes de rastreo ultrasonográfico o de resonancia magnética para confirmar el seudohermafroditismo femenino tentativamente antes de los resultados del cariotipo y del 17-OHP. Aunque algunos urólogos pueden obtener ultrasonografía o urogenitografía antes de la reparación, estos estudios generalmente no son necesarios para el diagnóstico médico.

Si las gónadas son palpables, se debe utilizar una prueba de estimulación con HGC para evaluar la capacidad de las células de Leydig para la biosíntesis de testosterona y la actividad de la 5 alfa-reductasa. La HGC se administra a 1000 U IM diarias por 3 días o más, y los niveles de testosterona y dihidrotestosterona en suero son medidos 24 horas después de la dosis final. Esta prueba debe ser uitlizada en la evaluación inicial de cualquier seudohermafrodita masculino, pero también es útil para determinar si testículos funcionales se encuentran presentes cuando son pequeños o no pueden ser localizados. Se considera que una concentración mayor a 100 ng/dl de testosterona estimulado con HGC evidencia una biosíntesis adecuada de testosterona. El suero debe ser congelado para ensayos futuros para precursores de testosterona si las concentraciones de testosterona estimuladas con HGC son bajos.

Los precursores diferenciarán las deficiencia de desmolasa de colesterol, 17 alfa-hidroxilasa, 3 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa, 5 alfa-reductasa y 17-betahidroxiesteroide oxireductasa, todas las cuales parecen ser desórdenes recesivos autosómicos. Se recomienda obtener concentraciones de suero basal de pregnenolona, progesterona, 17 –OH pregnenolona, 17 –OHP dehidroepiandrosterona (DHEA), androstenediona, testosterona DHT, y cortisol en la evaluación inicial del seudohermafroditismo masculino.

La resistencia parcial a andrógenos lleva a grados variables de ambigüedad. En contraste, la resistencia completa a andrógenos no será detectada durante la infancia (a menos que el tejido gonadal pueda ser palpable en el canal inguinal o labial). Este diagnóstico debe ser considerado en la pubertad en el contexto de desarrollo normal de las mamas, amenorrea primaria y vello púbico escaso. En el neonato genéticamente varón sin diagnóstico obvio de un defecto biosintético, se debe sospechar de resistencia a andrógenos y debe realizarse una prueba de testosterona utilizando 25 a 50 mg IM cada 3 semanas para un total de tres dosis, aun antes de conocer los resultados de las concentraciones de testosterona estimulada con HGC. Si no se puede demostrar un crecimiento de al menos 1,5 cm de la longitud del pene luego de la testosterona; la decisión de criar a un varón genético como mujer debe discutirse seriamente con el pediatra, endocrinólogo, urólogo o cirujano y la familia. El no poder lograr el diámetro fálico adecuado con esta breve terapia con testosterona puede levar a la decisión de reconstruir a varón genético como mujer. Se recomienda la gonadectomía profiláctica temprana debido a que la fertilidad no sería entonces una factor de consideración.

Cuando la definición etiológica de genitales ambiguos en un infante 46XY no se puede lograr después del reconocimiento de los precursores de testosterona estimulada con HGC y concentraciones de testosterona y DHT, otras probabilidades diagnósticas incluyen hermafroditismo verdadero y disgenesia gonadal XY. Debido a la variable baja o ausente producción de hormona antimülleriana en estas condiciones, las estructuras de Müller remanentes, normales o unilaterales pueden ser vistas en estudios de imagen tales con US, RM o urogenitografía. La ultrasonografía es útil y fácil de obtener pero no es tan sensible como la REM para detectar las estructuras de Müller.

La ultrasonografía también presenta poca exactitud para detectar gónadas inguinales e intraabdominales. Si hay fuerte sospecha de disgenesia gonadal o verdadero hermafroditismo, basada en descubrimientos físicos, bioquímicos radiológicos, se recomienda la RM y la exploración quirúrgica y biopsia subsecuentes. Si se llega al diagnóstico por los resultados de la biopsia, la mayoría de los infantes se crían como mujeres, habiéndose realizado la gonadectomía para cuando llega la adolescencia. Ver Cuadros 4 y 5.
 
  ]]> Asignación del sexo

Se debe evitar anunciar el probable sexo. Las discusiones con las familias deben explicar que la decisión sobre el sexo debe esperar hasta que se sepan los resultados de los exámenes. Es crítico para la decisión de asignar el sexo, apreciar el potencial y capacidad de los genitales del niño para el funcionamiento sexual en la edad adulta. Si se diagnostica severa resistencia a andrógenos en el varón cromosómico, el niño debe ser criado como una mujer debido a que el remplazo de testosterona no permitirá el suficiente crecimiento del pene para la copulación, aunque el escroto podría ser reconstruido quirúrgicamente.

 

Por otro lado un paciente 46XX con virilización por exceso de andrógenos debido a HSC estará en buena condición para funcionar como mujer una vez que la terapia médica y la reconstrucción quirúrgica se realicen, aunque ella parezca más un varón al momento del nacimiento. La fertilidad será normal y será capaz de funcionar sexualmente como una mujer. De esta manera, solamente los varones serán reasignados como mujeres para el sexo de crianza.
 

Resumen

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*        Servicio de Endocrinología
**       Servicio de Genética ]]> ***      Depto. Medicina Hospital Naional  de Niños Dr. Carlos Sáenz Herrera. CCSS, San José,
               Costa Rica. ]]> 1996 17 6 1997 5 1994 1994 1996 1996