Introducción
El síndrome del X-Frágil es la forma más corriente de herencia del retardo mental, con una frecuencia estimada en 1/1.250 varones. Este síndrome segrega como una condición dominante ligada al cromosoma X con penetrancia imcompleta: ambos sexos pueden llevar la mutación y presentar deficiencia mental. Shermann (cit. en 8), demostró que aproximadamente el 30% de las mujeres portadoras son afectadas y el 20% de los varones portadores del cromosoma X-Frágil son fenotípicamente normales pero pueden transmitir el desorden y tener nietos afectados (2,5). Además el retardo mental que es variable en severidad, los varones afectados exhiben otras manifestaciones clínicas incluyendo macroorquidismo y fascias distintas (cara larga y angosta, orejas grandes), hiperactividad y retraso en el desarrollo motor (1). Existe la hipótesis de que la inactivación del cromosoma X juega un importante papel en la etiología y la expresión del síndrome (5).
El gen fue descubierto en 1991 y se le denominó FMR-1 (Fragile X mental retardation). El síndrome de X-Frágil es debido a una expansión que las tripletas CGG en el primer exón resultando en una hipermetilación y la eliminación de la expresión del gen (4,8). Este síndrome, como su nombre lo indica, está asociado a un sitio frágil expresado como una quebradura en el cromosoma Xq27.3 en metafase: su estudio citogenético es indicado en pacientes con historia familiar de retardo mental y etiología desconocida (3).
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Durante el periodo comprendido entre enero de 1995 y julio de 1997 se atendieron 150 pacientes con retardo mental en Citogenética del Hospital Nacional de Niños, con el fin de realizarles un estudio por X-Frágil.
Se aplicó la técnica del cromosoma X-Frágil que consiste en cultivar 12 gotas de sangre periférica o bien tomada con heparina (ambas de forma estéril) en medio de cultivo RPMI 1640. Se incubó por 96 horas a 37° C con 5% CO2: 24 hr. previo a la cosecha, se indujo el sitio frágil con 5-fluoro-2-deoxiuridina y se bandeó levemente con tripsina-Giemsa. Se analizaron 100 mitosis revisando en todas ellas la presencia del sitio frágil en el brazo largo del cromosoma X (Fig. 1) y de sitios frágiles en otros cromosomas como controles positivos.
Resultados
En el periodo del estudio se analizaron por X-Frágil 150 pacientes de los cuales 127 (85%) fueron varones y 23 (15%) mujeres. Con X-Frágil positivo hubo 16 (10,6%) cuya distribución por sexo fue: 13 (8,6%) varones y 3 (2,0%) mujeres; 3 (2%) pacientes presentaron otras alteraciones cromosómicas: 46, XY, add 16p; 47, XY, +mar ; 46,X, del Xp, respectivamente.
El porcentaje de positividad en el conteo mitótico entre nuestros pacientes osciló entre 3% y 45% de sitio X-Frágil.
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El comportamiento genético del síndrome del X-Frágil es complicado y se sale de los patrones mormales de herencia mendeliana.
El retardo mental es la segunda causa de minusvalía después de las lesiones neuromusculoesqueléticas en Costa Rica (7). En este estudio nos hemos permitido enfatizar un poco más sobre el síndrome del X-Frágil, por tres aspectos fundamentales: es heredado, presenta un cuadro clínico confuso y tiene una frecuencia relativamente alta en nuestros pacientes con retardo mental, por lo que se convierte en un problema de salud importante para nuestro país.
La frecuencia encontrada de X-Frágil en pacientes con diagnóstico de retardo mental es comparable con otro estudio realizado en Costa Rica (7), donde la frecuencia en hombres es de 6,4% comparado con un 8,6% de nuestro estudio; en mujeres es de 3,6% comparado con un 2% del nuestro. Según citan: Castro & Cuenca (1) en otros países los estudios realizados en hombres con retardo mental reportan las siguientes frecuencias: en Alemania es 6,4% en pacientes retardados severos; en Finlandia 4%; en Suecia 7% en pacientes con retardo mental leve y 8.5% con retardo severo; en Japón 5%; en Australia 3,35%. En un estudio realizado en Estados Unidos el porcentaje de positividad fue de un 3,1% y otras alteraciones cromosómicas de un 3,2% lo que refleja la variabilidad fenotípica del síndrome X-Frágil y su entrecruzamiento clínico con otras alteraciones cromosómicas (6). Comparando arbitrariamente esos países y el estudio realizado por Castro & Cuenca (1) en la Escuela Centeno Güell de Costa Rica, los porcentajes encontrados en nuestro estudio en varones afectados ocupa el más alto porcentaje pero, aun así, dentro de los porcentajes esperados. Estados Unidos en donde existe la opción de realizar diagnóstico prenatal del X-Frágil tendría el dato más bajo; una diferencia importante con respecto a este último país es que en nuestros pacientes no se observa un entrecruzamiento tan importante con otras alteraciones cromosómicas ya que sólo obtuvimos un 2% de estas alteraciones.
Es necesario que siempre se acompañe el estudio por X-Frágil con un análisis cromosómico constitucional. A los sitios frágiles en otros cromosomas no se les conoce importancia clínica.
Las mujeres presentan menor porcentaje de positividad debido a que son portadoras del gen afectado y su demostración de positividad en el análisis cariotípico puede ser altamente ligado a la presencia o no de discapacidades mentales o simplemente ser una portadora con sitio citogenéticamente negativo; la mayoría de las veces la detección en las madres de este sitio frágil se hace tedioso y difícil ya que se deben estudiar hasta 200 mitosis para demostrar la presencia del X-Frágil, si el estudio en el análisis continúa negativo se hace necesario acudir a técnicas como RCP y el Southern Blot.
A diferencia del síndrome de Down, el paciente del síndrome de X-Frágil no presenta características clínicas tan obvias ; esto acompañado de la poca información y poco conocimiento que rodea a este síndrome, hacen que pueda pasar desapercibido y aumentar así la frecuencia y la aparición positiva de más pacientes por la falta oportuna del consejo genético prenatal, ya que se transmite de generación en generación.
Es de hacer notar que el análisis por X-Frágil es de vital importancia en aquellos casos en donde exista historia familiar de retardo mental de origen desconocido, en donde el pronto diagnóstico permita dar oportuno consejo genético, terapia de lenguaje y de comportamiento social y mejorar la calidad de vida de los pacientes.
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El avance en las técnicas citogenéticas nos permite correlacionar la clínica con alteraciones cromosómicas posibilitando un diagnóstico y pronóstico más certeros. El paciente será el más beneficiado con una intervención oportuna de las diferentes disciplinas, como psicología, consejo genético, terapia de lenguaje, de comportamiento, etc.
El porcentaje de varones afectados de un 8,6% es el más alto reportado con respecto a los países citados en nuestro estudio, aun así, se encuentra dentro de las frecuencias esperadas; las mujeres se ubican con un 2% de positividad.
Resumen
Discutimos la importancia de la detección del cromosoma X-Frágil en los estudios de retardo mental que afecta principalmente varones, que es hereditario y que en nuestro medio se presenta como un síndrome de discapacidad mental.
Estudiamos 150 niños con retardo mental que fueron enviados a nuestro laboratorio para estudio citogenético por X-Frágil, entre enero de 1995 y julio de 1997. Encontramos 10,6% de positivos; 8,6% varones y 2% de niñas.
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We discussed the importance of the X-Fragile citogenetic studies in the mental retardation that affects mainly men, is hereditary and in our media presents a mental discapacity syndrome.
We studied 150 children with mental retardation, since January 1995 and July 1997. They were refered to our laboratory for X-Fragile analysis. We got 10, 6% of positives: 8,6% boys and 2% girls.
Bibliografía
1. Castro I. & Ccuenca P.: Frecuencia del síndrome del cromosoma X-Frágil en la Escuela de Enseñanza Especial "Fernando Centeno Güell", Acta Pediátrica Costarricense 10:2, 1996. [ Links ]
2. David N.: Fragile X syndrome. Review and current status, Growth, Genetic & Hormones 9:2, 1993. [ Links ]
3. Estévez-González A., Roig C., Piles S. et al.: Fragile X syndrome and mental retardation Rev. Neurol. 143: 1068, 1997. [ Links ]
4. Evan E., Eichler S., Richard A. et al.: Fine structure of the human FMR1 gene Human Molecular Genetics 2:8, 1993. [ Links ]
5. Kirchgessner C., Warren S., & Willard H.: X inactivation of the FMR1 fragile X mental retardation gene J. Med. Genet. 32:925, 1995. [ Links ]
6. Marini T., Pflueger S., Jackson A. et al.: A five-year experience with fragile X testing Setting laboratory standards of practice and cost-effective protocol Diagn. Mol. Pathol. 6: 161, 1997. [ Links ]
7. Sección de Documentación, Información y Registros. Departamento de Apoyo Técnico. Boletín Estadístico No. 23. Consejo Nacional de Rehabilitación y Educación Especial, Costa Rica 12:8, 1994. [ Links ]
8. Ying-Hui Fu, Kuhl D., Pizzuti A. et al.: Variation of the CGG repeat at the Fragile X site results in genetic inestability, Resolution of the Sherman Paradox Cell 77: 1047, 1991. [ Links ]
* Sección de Citogenética, División Hematología, Laboratorio Clínico. Hospital Nacional de Niños "Dr. Carlos Sánez Herrera". Caja Costarricense de Seguro Social, San José, Costa Rica. ]]>