Francisco Hernández-Chavarría ^1* y Patricia Rivera²

Resumen

Palabras clave: Helicobacter pylori, gastritis, úlceras pépticas, tratamiento, plantas medicinales.

The members of the genus Helicobacter, described in 1989, colonize the stomachs and intestines of humans and several animal species. The number of species in this genus has expanded since 1983, when was described H. pylori, the type species, actually the genus includes more than 20 species. In humans H. pylori is recognized as the primary cause of chronic gastritis, gastric and duodenal ulcers, and some types of gastric cancer. Also, some species or Helicobacter-like organisms are occasional causes of septicemia in AIDS patients. Helicobacter spp. are Gram negative, catalasa, oxidase and urease positive, is 2,5 to 3,5 mm long and 0,5 to 1 mm diameter, microaerophilic, spiral to curved rods with one to several polar sheathed flagella localized at one end of the rod; at least three species showed periplasmic fibers. Epidemiological studies reveled that the prevalence of H. pylori infection is more common in developing than developed countries due to many factors associated with the environment, such as residential crowding, economical background, fecal contamination, availability of potable water, and other factors of the host and the agent, for example, the age of the patients and the H. pylori strain type, respectively. Although this agent is sensitive to many antimicrobial drugs in vitro, it is difficult to eradicate from the stomach, due to its acid niche; its extracellular localization because resides in the mucous layer over the gastric epithelium, and it develop resistance to the more common antibiotics used for its treatment, specially metronidazole. Single or dual therapies have unacceptably low cure rates; for that reason, there are proposed some triple of quadruple therapies, the formers include one or two antibiotics (metromidazole, amoxicillin, claritromycin, tetracycline), acid secretingsuppressor drugs, and bismuth compounds (Pepto Bismol or bismuth citrate). The quadruple therapies additionally incorporate a proton pump inhibitor. Commonly, the eradication rate of the different treatment protocols oscillate from 70 to 90%. The high cost of the treatment, specially the quadruple therapy, with poor tolerability and reducedcompliance in some patients, and the emergence of H. pylori strains resistance to antibiotics, are responsible of the low rate of cure reported, that failure in 10 to 30% of the cases. These facts induce to look for novel therápies, and the ethnomedicine has a millenary vast field of knowledge, and search for antibacterials plants extracts has gained renewed impetus.

El descubrimiento de Helicobacter pylori en 1983 cambió radicalmente los conceptos sobre las enfermedades gastro-duodenales y por lo tanto, su epidemiología y obviamente su tratamiento (1, 2). Ello implicó un cambio de actitud drástico que incluso se oponía a uno de los paradigmas más fuertes relacionados con la epidemiología de las enfermedades gastrointestinales; pues el estómago representa la denominada "barrera ácida", responsable de la eliminación de muchos de los posibles agentes infecciosos que se ingieren con los alimentos; un ejemplo indirecto de ese poder inhibitorio es el sobrecrecimiento bacteriano en duodeno y yeyuno que experimentan los pacientes postgastrectomía (3). Por lo tanto, aceptar que en ese ambiente ácido del estómago existiesen microorganismos adaptados, implicaba un cambio importante en el conocimiento de esa época. La reticencia al nuevo conocimiento fue tal que se dividió la comunidad científica de estudiosos en problemas gástricos en dos bandos, que incluso presentaron ponencias en congresos internacionales bajo la modalidad de "Creyentes" (4, 5) y "No Creyentes" en el nuevo agente etiológico (6,7).

Al aceptarse finalmente que la etiología de las gastritis y úlceras pépticas era infecciosa se abría un nuevo panorama para su tratamiento con drogas antimicrobianas y de hecho, la respuesta al tratamiento fue de los factores que se enarbolaron como prueba de la etiología infecciosa de esa patología (8). El tratamiento con antibióticos permitía la cura de úlceras pépticas en unas dos semanas, lo cual era prácticamente equivalente a la mejoría experimentada post vagotomía; en tanto, el tratamiento clásico implicaba un régimen con bloqueadores de la producción de ácido y restricciones dietéticas de uno o dos años para lograr una mejoría (9).

El género Helicobacter se describe integrado por bacilos Gram negativos, de aspecto curvado, con una longitud de 2,5 a 5 mm y un grosor de 0,5 a 1 mm. Sus extremos son redondeados, y puede presentar un mechón polar de flagelos envainados en uno o ambos extremos, dependiendo de la especie. En el caso de H. pylori, presenta de 4 a 6 flagelos en un solo extremo; usualmente aparece con un engrosamiento a manera de vesícula en el extremo de los flagelos, lo que parece deberse a problemas de fijación (Fig. 1). Se trata de bacterias microaerofílicas de crecimiento lento, cuya temperatura óptima es de 37°C. Es oxidasa, catalasa y ureasa positivo (10).

Los primeros estudios histopatológicos revelaron que el nuevo agente era extracelular; aunque en algunos pacientes se localizaba profundamente incrustado entre los espacios intercelulares del epitelio gástrico, enclavada en la matriz de muco que recubre el epitelio gástrico (11, 12). Estos hallazgos representaban nuevos retos para el tratamiento antimicrobiano pues las drogas tomadas vía oral debían actuar en un entorno con un pH menor de 4, capaz de inactivar antibióticos (13); a parte, de que debían actuar sobre agentes imbuidos en el moco gástrico. También, a principios de la década de 1980 esa información condujo a suponer que se trataba de un agente acidófilo, lo que pronto fue descartado, pues la bacteria requería un pH neutro para replicarse in vitro. Fue entonces que se descubrió que la fuerte reacción de ureasa de este agente constituía la respuesta adaptativa al ecosistema gástrico y respondía a la localización intercelular de esta bacteria; pues a través de esos espacios se excreta urea (14). Así, la ureasa de H. pylori, que resultó unas mil veces más activa que la de otras bacterias ureasa positivas, permite hidrolizar la urea, liberando amonio que neutraliza el entorno de la bacteria. Por otra parte, los iones amonio rompen las uniones de los monómeros del moco aumentando su fluidez, lo cual facilita el desplazamiento de la bacteria (15, 16).

Ante la información anterior, cabía la pregunta sobre el hallazgo de la bacteria en otros sitios fuera del estómago, como el caso de las úlceras duodenales, la esofagitis de Barret o en divertículos colónicos. Pues bien, en todos esos casos se descubrió que previamente al establecimiento de la bacteria se presentaba una metaplasia gástrica (17, 18); esto es, que primero el epitelio gástrico colonizaba esa zona, lo que equivale a preparar el nicho apropiado para la bacteria. En conclusión, la bacteria se establece en el epitelio gástrico, ya sea en el estómago o en otros sitios anatómicos con metaplasia gástrica.

El descubrimiento de Helicobacter en humanos hizo sospechar que podrían haber otras especies colonizando el estómago de otros animales y fue así como se descubrió la primera especie diferente de H. pylori en urones la cual inicialmente se describió como una subespecie y luego como H. Mustelae (10, 19). Rápidamente apareció una serie de informes que narraban el hallazgo de Helicobacter en una serie de mamíferos que incluyen desde leopardos hasta ratones (Cuadro 1); la mayoría de esas especies se alojan en el estómago; sin embargo, hay dos grupos que se separan de esa localización; por una parte, están las especies que se localizan en vías biliares en el hígado de ratones como H. bilis, H. rodentum, H. hepaticus y H. colecystus (20). El otro grupo, corresponde a especies adaptadas al colon, entre ellas figuran las primeras especies descritas en humanos, que inicialmente fueron catalogadas como especies del género Campylobacter y se relacionaron con cuadros de diarrea en pacientes con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, estas fueron H. fennelliae y H. cinaedi (21); posteriormente se descubrieron otras especies en intestino de otros animales, incluyendo a H. muridarum, H. bizzozeronii y "H. fIexispira" descritas desde la década de 1970 como bacterias que exhiben una morfología característica por la presencia de fibras periplásmicas; la primera de éstas fue hallada en válvula ileocecal de ratones y las otras dos, en el intestino de perros. Actualmente, la presencia de fibras periplásmicas constituye una de las características morfológicas incluidas en los cuadros de identificación de este género (21) y aparte de las dos especies mencionadas, las presentan H. bilis (22), H. trogontum (23) y H. felis (24).

Hasta el momento se han propuesto por lo menos 27 especies de Helicobacter (20). Al menos las especies H. felis (24) y H. heilmannii (25, 26) se han encontrado asociadas esporádicamente con patología en humanos, principalmente causando gastritis. En el primer caso, obviamente la tenencia de gatos como mascotas representa el factor de riesgo asociado; sin embargo, otro riesgo implícito podría implicar a gatos con la infección humana, ya que al menos en un estudio se informó de una camada en una tienda de mascotas infectados por H. pylori (27) lo que se ha asociado con gatos como un posible factor en la transmisión de este agente (28). Además, un 78% de los gatos empleados como mascotas resultaron positivos por H. heilmannii (29)

Por otra parte, se ha informado de al menos 6 especies de Helicobacter relacionadas con diarrea en humanos (Cuadro 1). La más reciente de éstas es H. canadensis, una especie filogenéticamente relacionada con H. pullorum, se asocia con diarrea, comportándose epidemiológicamente de manera análoga a Campylobacter jejuni, por su asociación con intestino de pollos de engorde (30). Además, algunas especies del género se han aislado de sangre de pacientes con problemas de inmunodeficiencia, entre ellas H. cinaedi, H. fennelliae, H. westmeadii, Helicobacter taxon "Flexispira" y otras cuyo estudio taxonómico no ha concluido en la determinación de especie, por lo cual solo se han descrito como Helicobacter spp. (31, 32).

Actualmente se acepta que H. pylori es el agente causal en gastritis tipo B (34), lo que incluye una variedad de modalidades histopatológicas de gastritis desde la superficial crónica hasta las erosivas, cuyo patrón histológico se caracteriza por infiltración mononuclear en la lámina propia, asociado con infiltración neutrofílica en el epitelio; el grado de inflamación puede ser desde muy leve hasta la formación de microabscesos (33,35); también, se le achaca la causalidad de las úlceras pépticas, ya sea duodenales o gástricas. Además, existen evidencias fuertes tanto epidemiológicas como fisiológicas que este agente está involucrado con la etiología de algunos tipos de cáncer gástrico (36, 37); especialmente aquellos en los cuales hay proliferación de tejido linfoide en la mucosa (38, 39). Estos hallazgos colocan a Helicobacter como uno de los agentes infecciosos involucrados con algún tipo de cáncer (40).

La información acumulada sobre la posible relación de Helicobacter con el cáncer gástrico llevó a promulgar que esta bacteria debía ser tratada con antimicrobianos como una forma de prevención del cáncer (34). Sin embargo, esa medida podría ser práctica solo en algunos grupos de población de países desarrollados en los cuales las tasas de infección son bajas; mientras que en países en desarrollo la prevalencia es alta y se inicia en los primeros años de vida (41).

Epidemiología de las infecciones por Helicobacter pylori:

La vía de infección de H. pylori sigue siendo motivo de discusión; aunque las evidencias apuntan a una posible transmisión vía contaminación fecal (42); sin embargo, otras posibles vías involucradas incluyen la contaminación oral-oral (43, 44). La vía fecal parece ser la más obvia según las observaciones que asocian una mayor prevalencia de la infección en los países en desarrollo, donde la infraestructura sanitaria, el suministro de agua potable y la disposición de las heces muestran deficiencias importantes con respecto a sus homólogos de países industrializados (41). Además, se ha encontrado que las moscas pueden actuar como vectores mecánicos de esta bacteria, tal y como se ha demostrado, que es un mecanismo eficiente de transmisión de agentes entéricos relacionados con diarreas (42). Estos hallazgos sustentan la posibilidad de una transmisión vía contaminación fecal; en todo caso, aún en países desarrollados la tasa de incidencia de la infección en niños es más alta cuando los padres están infectados, lo que denota una agrupación de casos por familias, que indirectamente implica un mecanismo efectivo de transmisión, como podría ser la contaminación fecal (45).

Desde el descubrimiento de Helicobacter se ha enfrentado una serie de retos que han representado nuevos paradigmas, que a veces se han contrapuesto al conocimiento previo; uno de ellos es el propio tratamiento antimicrobiano. Se trata de una bacteria susceptible "in vitro" a la mayoría de los antibióticos; lo que ha dificultado la confección de medios de" cultivo selectivos para su posible aislamiento de heces o muestras ambientales (47). En contraposición, es altamente resistente a los antimicrobianos "in vivo"; posiblemente debido a su localización extracelular en tejido gástrico, pues su nicho ecológico presenta un pH usualmente menor de 4, lo que constituye un escollo para el tratamiento antimicrobiano (48); además, la bacteria presenta "in vivo" un glicocalix abundante, que puede interferir con el efecto de los antibióticos (49).

Los hallazgos anteriores condujeron a que desde los primeros años de la historia de Helicobacter se aplicaran esquemas de tratamiento que incluyen drogas para inhibir o bloquear la síntesis de ácido en el estómago, en pos de una mayor efectividad de los antibióticos (48, 49). Esos esquemas de tratamiento se han basado en una terapia múltiple que incluye antibióticos como metronidazole, eritromicina, claritromicina y amoxicilina, entre otros; junto con drogas que inhiben o bloquean la síntesis de HCI y sales de bismuto (50). En una revisión de 1989 resumimos una recopilación de datos del efecto de las sales de bismuto sobre Helicobacter (51); en síntesis, se trata de un efecto bacteriostático: una acción de barrera física contra el ácido clorhídrico, pues al pH gástrico precipitan llenando los cráteres de las úlceras y finalmente, estimulan la síntesis del factor regenerador de epitelios; no obstante, causan estreñimiento, ennegrecimiento de las heces y molestias como la permanencia de un sabor metálico en la boca, lo que desanima a los pacientes a completar los esquemas de tratamiento.

La mayoría de los esquemas de tratamiento utilizan tres o cuatro medicamentos; los esquemas triples incluyen una sal de bismuto, un inhibidor de la producción de ácido y uno o dos antibióticos; en tanto, los esquemas cuádruples adicionan un bloqueador de la producción de ácido. Los primeros proveen una cura que oscila entre el 70 y el 80% y en algunas ocasiones puede ser tan bajo como el 20% (48, 55, 56). Entre las causas para ese bajo rendimiento se incluyen la resistencia de la bacteria a algunos antibióticos, especialmente contra el metronidazole (52) y más recientemente contra claritromicina (57); además, se citan las molestias secundarias al tratamiento que enfrentan los pacientes lo que hace que lo abandonen; entre esas molestias se cita la permanencia de un sabor anormal, diarrea y nauseas (54). Ante los, fracasos en el tratamiento se propusieron los esquemas cuádruples, que se consideran como un tratamiento de rescate, cuando han fallado los esquemas menos agresivos (53). En el artículo de Meurer y Bower (54) se indican las terapias triples y cuádruples más efectivas. Entre las primeras se incluye Omeprazole (Prilosec) o Lansoprazole (Prevacid) más metronidazole (Flagyl) o amoxicilina, más claritromicina (Biaxin). O bien, Ranitidina citrato de bismuto (Tritec) más claritromicina o metronidazole, más tetraciclina o amoxicilina. En los esquemas cuádruples se indica Subsalicilato de bismuto (Pepto Bismol) más metronidazole y tetraciclina junto con un antagonista del receptor Histamina H2 (H2RA).

En el Congreso Mundial de Gastroenterología realizado en Sydney, Australia, se planteó que la triple terapia podría ser una solución de bajo costo para países en desarrollo; mientras que en los países desarrollados se plantea la terapia cuádruple de mayor costo (55) En Costa Rica, el empleo de un esquema que incluyó peptobismol como fuente de bismuto, famotidina como inhibidor del ácido y los antibióticos amoxicilina y metronidazole, permitió un porcentaje de curación del 79% (58). Posiblemente, el factor que limitó el porcentaje de pacientes en los cuales la bacteria fue erradicada se debe a la frecuencia alta de cepresistentes a metronidazole en nuestro medio; pues previamente se detectó que aproximadamente el 70% de las cepas en Costa Rica son resistentes a este antibiótico; lo cual posiblemente se debe a la prescripción de éste en casos de tricomoniosis vaginales, vaginosis bacteriana y en cuadros de diarrea, especialmente cuando se sospechó de Campylobacter como agente causal (59).

Entre las terapias más recientes se incluyen otros antibióticos como furazolidona, Azithromicina, nitazoxanida y ketolidos (52). Finalmente se ha lanzado al mercado comprimidos denominados "Helicide" y "Helidac" (60), que contienen bismuto, tetraciclina y metronidazole, el primero contiene el bismuto como subcitrato en tanto el segundo como subsalicilato; lo cual facilitará el tratamiento (54, 61,). Por otra parte, se ha evaluado la posibilidad de otros tratamientos menos ortodoxos como el empleo de anticuerpos vía oral, lo cual se apoya en datos epidemiológicos que muestran una baja prevalencia de la bacteria en niños amamantados al seno materno (62).También, el empleo de Lactobacillus como probiótico abre nuevas expectativas; pues al menos en modelos murinos previene la infección (63). Finalmente, se ha encontrado una serie de plantas medicinales con efectos anti-Helicobacter, como se resume a continuación.

Plantas medicinales con acción anti-Helicobacter:

La medicina tradicional utiliza unas 20 000 especies de plantas superiores (64) y se calcula que unos 3300 millones de personas en el mundo utilizan regularmente este tipo de medicina (65); lo que incluye tanto la población de países en desarrollo como desarrollados; por ejemplo, en 1997 un 12,1% de los norteamericanos se automedicó con productos vegetales, lo que significa un monto en ventas de 4 a 5 mil millones de dólares (66). Este interés por la medicina tradicional se refleja en la investigación de plantas medicinales con posible efecto anti H. pylori, lo que es alentado por el aumento en las cepas resistentes a los antibióticos empleados en su tratamiento y al alto costo de esos tratamientos, lo que es un aliciente en países en desarrollo, donde la prevalencia de este agente es mayor.

Las pesquisas han llevado a considerar la medicina tradicional como fuente de posibles vías de análisis; así, inicialmente se investiga el posible efecto anti-Helicobacter, mediante pruebas de inhibición in vitro empleando extractos crudos de las plantas y en una segunda etapa las investigaciones conducen al estudio de fracciones del extracto en pos de los principios activos. Posteriormente, se plantea la evaluación in vivo, ya sea en animales de experimentación o con voluntarios.

Algunos ejemplos de este tipo de investigación los encontramos en la evaluación de plantas medicinales en Kenya (67) y en Yucatec, Méxicq (68). En el primer estudio se identificaron tres plantas: Terminalia spinosa, Harrisonia abyssinica y Ximenia caffra, cuyas concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) fueron de 125 mg/ml en la primera y de 250 mg/ml en las otras dos. En el estudio mejicano se encontraron cuatro plantas cuyas CMI fueron como máximo de 10 mg/ml; éstas fueron: Casimiroa tetrameria, Dostenia contrajerva, Jatropha gaumeri y Piscidia piscipula. También, la evaluación de Pteleopsis suberos, una planta empleada en África en el tratamiento de las úlceras, mostró que presentaba efectos anti-Helicobacter (69) Otros estudios han señalado el efecto antibacteriano de las catepsinas aisladas del té (Camellia sinensis) que en las concentraciones usuales de una taza inhiben a cepas de Staphylococcus aureus meticilina resistentes (70); y en el caso de Helicobacter la CMI fue de 8 mg/ml, resultando en un descenso significativo en las alteraciones histopatológicas inducidas experimentalmente en gerbils inoculados experimentalmente (71); además, en un estudio se comparó el consumo de té en dos grupos de individuos, infectados y no infectados con Helicobacter, encontrándose que en los primeros había un menor consumo de té que en los segundos; lo que plantea la posibilidad de que el consumo de té podría interferir con la infección por Helicobacter (72). También, algunas plantas empleadas tanto en medicina como en condimentos de cocina han mostrado efectos anti-Helicobacter, entre ellas tomillo (73), canela (74) y ajo (75); algunos productos extractados de este último son efectivos en bajas concentraciones (76-78).

 

Figura 1. Tinción negativa de Helicobacter pylori, microscopía electrónica de rastreo. Se observa la forma curva de la bacteria y la presencia de un mechón de flagelos envainados en uno de sus extremos; la presencia de la vaina en los flagelos hace que aparezcan más gruesos que los flagelos de otras bacterias. Aumento original 15 000X

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1. Facultad de Microbiología y Centro de Investigación e Estructuras Microscópicas (CIEMIC), Universidad de Costa Rica, San José, Costa Rica. E-mail: hchavrr@cariari.ucr.ac.cr