Resumen
En este articulo se revisan las principales evidencias de la neurotoxicidad in vitro del aluminio, y algunos hallazgos en cerebros de pacientes de la enfermedad de Alzheimer, se muestran algunos estudios realizados con pacientes que sufren deficiencias renales, como los tipos más importantes de ostodistrofias causados por aluminio. El problema de analizar la baja concentración de aluminio presente en fluidos humanos se resuelve con métodos analíticos muy sensibles como la espectrofotometría electrotérmica de absorción atómica ETAS, y métodos voltamperométricos con agentes acomplejantes; que permiten adsorción sobre electrodos sólidos o de gota suspendida de mercurio. Es muy importante conocer con exactitud la concentración de aluminio en el agua usada en para preparar las disoluciones usadas en la hemodiálisis, o en las disoluciones usadas en la diálisis peritoneal ambulatoria, como primer paso para evitar la contaminación de los pacientes con aluminio. La prevención de la contaminación durante el muestreo, almacenaje y análisis de fluidos dializados es prioritaria y el agua usada en la diálisis debe ser tan baja como sea posible en contenido de por aluminio. ]]>
Palabras clave
contenido de aluminio, diálisis renal, osteodistrofias, neurotoxicidad, Alzheimer, análisis.
Abstract
This article reviews the principal evidences about aluminum neurotoxicity in vitro, and some evidences in brain tissues of Alzheimer patients; and also show some studies realized with humans that suffer renal deficiencies, dealing with the principal osteodystrophy. The problem of analyzing low aluminum concentration in human fluids is overcomed with very sensitive analytical methods as Electrothermal Atomic Absorption Spectrometry (ETAS) and voltammetric methods as Anodic Striping Voltammetry with complexing agents that easing adsorption over solid electrodes or mercury hanging drop. Is a vital question to know with accuracy the aluminum concentration in water used in hemodialysis or in fluids used in ambulatory peritoneal dialysis, as a first stage to prevent contamination by aluminium. So the prevention of contamination during sampling, storage and analysis of biological fluids should be the first need and the sources of water used in renal dialysis keep be as clean as possible of aluminium contamination.
Key words
content aluminum, renal dialysis, osteodystrophy, neurotoxicity, Alzehimer, analysis.
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Recientemente ha habido un creciente interés en los posibles efectos de la ubicua exposición en la vida moderna al aluminio, especialmente en grupos específicos de pacientes, como son los enfermos de diálisis, y su posible relación con enfermedades incapacitantes como el Alzheimer. Existe una relación entre el contenido de aluminio en el agua potable utilizada para la preparación de los dializados y enfermedades óseas diagnosticadas por biopsias de hueso, que pueden ser mejoradas por tratamiento con desferrioxamina en el dializado durante un tiempo de hasta un año. El esfuerzo por prevenir la hiperfosfatemia e hipercalcemia asociadas con las enfermedades renales y la diálisis debe excluir como enlazante de fosfato al Al(OH)3 y se recomienda el uso de Ca3(PO)2como factible y seguro. Se debe evitar durante en la diálisis el consumo de transportadores de aluminio como citrato ,ascorbato, lactato los cuáles aumentan la absorción intestinal y la acumulación cerebral de aluminio.
El uso futuro de enlazantes de fosfato que no contienen aluminio como resinas de polialiamina debe ser considerado como una mejor alternativa.
En esta revisión se presentan los últimos hallazgos en este campo, así como las dificultades y soluciones para su determinación analítica en fluidos biológicos y en las aguas utilizadas en tratamientos de diálisis.
Toxicidad del aluminio
El aluminio es un metal no esencial y pero de gran uso en muy diversos campos de la actividad humana (1,2). No se le consideró iatrogénico ni tóxico, sino hasta que se asoció con las enfermedades inherentes a la diálisis renal. Las más severas complicaciones ocurren en estos pacientes, cuyos riñones no funcionan y deben ejecutarles diálisis para eliminar tóxicos que normalmente removerían los riñones, y están expuestos a contaminación por aluminio en las disoluciones dializadoras. (3)
La exposición laboral al polvo de aluminio puede desarrollar fibrosis pulmonar, como consecuencia de las alteraciones del tejido alrededor de las partículas inhaladas y depositadas en los pulmones.(4)
Neurotoxicidad del aluminio
El uso de agua no tratada para realizar la diálisis expone a los pacientes a la acumulación de aluminio en sus organismos produciéndose la demencia llamada de diálisis, caracterizada por dificultades al hablar, desórdenes en la memoria desorientación, convulsiones y muerte.(5) El descubrir que el aluminio era el causante se promovió el uso de agua tratada para los equipos de diálisis.
La similitud entre estos síntomas y la enfermedad de Alzheimer, a llevado a sospechar que este metal es un factor importante en ella.(6) La enfermedad de Alzheimer es un progresivo deterioro del cerebro y de algunas funciones que se manifiesta en ancianos como pérdida de memoria y descontrol muscular, para la cuál no se ha hallado una cura efectiva todavía. En pacientes que murieron de Alzheimer es mayor el porcentaje de neuronas que forman marañas neurofibrilares tanto en el núcleo como en el citoplasma y por medio espectrometría de rayos X se ha determinado que contienen aluminio comparándolas con pacientes viejos no dementes. (7) ]]>
Se piensa que el aluminio interfiere con el metabolismo normal de las células nerviosas haciéndolas incapaces de transmitir los impulsos, también puede promover "in vitro" la polimerización de las tubulinas en los microtúbulos; compitiendo con el ión magnesio.(8) Las últimas investigaciones indican una mutación sobre un gene reponsable de producir la proteína cerebral amiloide.(9)El aluminio puede atravesar la barrera protectora sangre-cerebro por medio de un transportador monocarboxílico, cuando se une al ion citrato. Se ha estudiado la modificación de la relación citrato de aluminio cerebro /sangre por medio de dispositivos de microdiálisis implantados en la corteza cerebral de ratas, cuando se alcanza el estado estacionario, la relación cerebro /sangre es menor de 1, sugiriendo la presencia de un transportador dependiente de la energía, el cuál es inactivado por la presencia de di nitro fenol DNP, un inhibidor del ATP. En presencia de DNP, la relación se aumenta, habiendo más citrato de aluminio en el fluido extracelular del cerebro (10). La modificación de esta relación se ha estudiado aumentando el pH y se ha obtenido el correspondiente aumento, lo que sugiere la presencia de un transportador de protones, que remueve aluminio del fluido extracelular del cerebro (11).
La presencia de pequeñas cantidades de compuestos orgánicos de aluminio, es determinante en la modificación de la homeóstasis del calcio, aumentando su ingreso a las células cerebrales, alterando la respuesta a los estímulos nerviosos y favoreciendo la degeneración de las neuronas, el aumento de la concentración de calcio en presencia de ATP, indica un rol mediador del ATP en la homeóstasis del calcio.(12)
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| ]]> 0,1 µmol de Al-lactato | |
| | 161± 8 (112)* |
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| 1,0 µmol de Al-lactato | 457± 38 (311)* |
| | ]]> 147 ± 4 |
En presencia de Fe 2+, naturalmente presente en los tejidos, el cloruro de aluminio puede inducir peroxidación lipídica, y modificaciones oxidativas de la proteína cerebral de ratones, esto se puede correlacionar con el aumento del proteína entrecruzada que se observa en la enfermedad de Alzheimer.(13) No es concluyente que sea la causa de la enfermedad de Alzheimer, su acumulación podría ser un efecto. La administración oral de cloruro de aluminio a ratones y el correspondiente análisis de los tejidos ha permitido encontrar que la acumulación es diferente en distintas regiones del cerebro, siendo mayor en el hipocampo, lo mismo se notó un aumento en la concentración de calcio en el hipocampo en relación a los ratones usados como control y una disminución del cobre el cual es esencial en muchas recciones enzimáticas como la producción de energía del citocromo c oxidasa y la superóxido dismutasa reguladora de los niveles celulares de radicales libres.(14) La administración de Al F3a ratones ha favorecido la acumulación de aluminio en plasma hígado, glándulas adrenales, pulmones, pero no así en cerebro o músculo, manifestando alteraciones motoras y de conducta. (15) Estos experimentos evidencian la neurotoxicidad de las bajas concentraciones de aluminio en animales y permiten suponer que su acción nociva puede extenderse a los pacientes expuestos a él.
Deficiencias inmunitarias causadas por el aluminio.
Se ha observado en pacientes de diálisis peritoneal una alta incidencia de infecciones bacterianas, como se puede verificar de las estadísticas de los centros hospitalarios. (16) Estas se han asociado con el mayor contenido de aluminio, que se encuentra en los linfocitos de tipo B de pacientes de hemodiálisis, comparados con el grupo de control, indicativo de la acumulación intracelular del aluminio del plasma.(17) Se ha encontrado también que la diálisis peritoneal ambulatoria disminuye la función de los linfocitos de tipo T y podría disminuir la linfopoyesis ya que las células T expresan factores asociados a procesos altamente inflamatorios; como el exon-v 6 y CD44V.(18)
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| Sangre | - | 2 –7,5 µg/L |
| Suero y plasma | 30 µg/L | 1 -5 µg/L |
| Hueso | 125-282mg/kg | 3,6 ± 1,5mg/kg |
| Hígado | - | 0,3 –2,0 mg/kg |
| Cabellos | - | 3 -10 mg/kg |
| Orina de 24horas | - | 13-110 µg |
En los pacientes de diálisis; se han encontrado altos contenidos de aluminio en hueso, plasma, y glándulas.(19-22) Se han establecido también valores de referencia en personas sanas.(23)
Durante la diálisis existe la posibilidad, de que cantidades variables de aluminio pasen al plasma sanguíneo de los pacientes; dependiendo de su contenido en el líquido de diálisis.
Existen enfermedades inherentes a la diálisis; como enfermedades óseas y alteraciones de la producción de la hormona paratiroides y del metabolismo del calcio, y fósforo. La síntesis de hematopoyetina se realiza en los riñones, por lo que pacientes con deficiente funcionamiento renal desarrollan anemia, lo mismo hay deficiencia de la enzima 1-a hidroxilasa que permite la producción de calcitriol, el más importante metabolito de la vitamina D, esencial para la absorción del calcio óseo.
Las enfermedades óseas denominadas osteodistrofias de diálisis presentan diversos patrones histopatológicos, las más importantes de ellas son la osteitis fibrosa caracterizada por alta velocidad de conversión del hueso, aumento de las superficie osteoblásticas y osteoclásticas y un alto grado de fibrosis medular, es causada por el aumento en plasma de la hormona paratiroides debido a deficiencia en la detección de calcio. Se ha encontrado una expresión disminuida para el receptor de calcio en la glándula paratiroides para pacientes urémicos. (24) La otra dolencia ósea es la osteomalacia, definida por una baja velocidad de formación del hueso, pero cuya característica más importante, es el aumento de la placa osteoide, causada por deficiencia de vitamina D y por administración de aluminio.(25) ]]>
Se demostró ya en investigaciones tempranas, que había una correlación significativa entre la concentración de aluminio y el aumento de osteoide no mineralizado en pacientes de diálisis.(26)La enfermedad no dinámica del hueso se caracteriza como la osteomalacia por una baja velocidad de formación del hueso, pero el osteoide no se aumenta, hay hipotiroidismo.
Estas enfermedades se han caracterizado en pacientes a través de biopsias tomadas de la cresta ilíaca.(27)
Situación en el país de la población sometida a hemodiálisis
En Costa Rica, los Hospitales de la CCSS: México, Calderón Guardia, San Juan de Dios, Hospital de Niños, cuentan con Unidades de Hemodiálisis, realizando la del Hospital México un promedio de 150 diálisis por semana.
El Hospital San Juan de Dios efectúa cerca de 60 diálisis por semana y dispone de un laboratorio de análisis nefrológico donde se realizan controles de rutina de los pacientes de diálisis: (dializansas, medida de urea y creatinina pre y pos diálisis), calcio, fósforo, electrolitos, ácido úrico. En casos de prescripción médica se realizan otros exámenes como función hepática y albúmina.
El Hospital Nacional de Niños aunque tiene Unidad de hemodiálisis, realiza trasplantes de riñón uno por mes si el donante es vivo, de cadáveres se realizan cuando existe disponibilidad. Existe también la diálisis peritoneal ambulatoria, manual o la automatizada que se realiza en los centros hospitalarios de la CCSS. Eventualmente los pacientes de éstos tipos ambulatorios, por complicaciones como peritonitis, alteraciones metabólicas, o daño al peritoneo derivan hacia la hemodiálisis.
La insuficiencia renal provoca altas concentraciones en sangre de sustancias nitrogenadas, urea y creatinina, con la consiguiente sobrecarga de líquido que produce hipertensión arterial, cefalea y colapso respiratorio. Como se mencionó otros problemas adicionales a la diálisis, son la alteración del metabolismo por el que se fija el calcio al hueso, osteodistrofia y osteomalacia, desórdenes paratiroideos y crecimiento de esta glándula.
La diálisis automatizada se realiza tres veces por semana, durante tres horas, una máquina provista de un filtro para diálisis se encarga de bombear la sangre del paciente tomada de la vena subclavia por medio de un catéter de 15 cm, proporcionando un flujo de 500 ml / minuto. Otra alternativa es la unión de una arteria con una vena en el brazo, para dar presión a la sangre y enviarla a la máquina de diálisis a razón de 215 ml / minuto. La segunda opción se usa para evitar la pericarditis que puede desarrollarse en la unión subclavia. (28) ]]>
En el filtro de diálisis, se pone en contacto, con una disolución preparada a partir de una disolución parenteral más concentrada, diluida para dar una concentración normal de las sales presentes en el cuerpo utilizando agua potable que se pasa por una resina intercambiadora de iones. Las sustancias tóxicas se trasladan de la sangre por ultrafiltración y osmosis a la disolución de lavado, a la que se le aplica presión negativa.Durante el proceso de tres horas, los cinco a seis litros de sangre, del paciente se recirculan quince veces para la vena subclavia y ocho veces para pacientes con fístula vena- arteria.
Para establecer un sistema de monitoreo del aluminio, y otros metales se debe analizar plasma de los pacientes, disoluciones parenterales, baño de diálisis, y aguas de desecho de las máquinas dializadoras. La diferencia de concentraciones entre el plasma sanguíneo y las disoluciones dializadoras, hará que se aumenten los contaminantes en el plasma sanguíneo.
Terapéuticamente el aluminio se ha usado en el tratamiento de la hiperfosfatemia producida en la osteodistrofia de diálisis, actualmente se prefieren enlazantes de fosfatos que no contienen aluminio, preferiblemente dosis altas de CaCO3, de 3-6 g /día en pacientes de diálisis junto con la administración de 1-a (OH)D3 (25,29)
Medidas preventivas
Es prudente reducir toda posible ingesta y exposición al aluminio. Se debe excluir de la terapia el uso de enlazantes de fosfatos que contengan aluminio.(29) La prevención de la contaminación por aluminio en la diálisis reduce el riesgo de enfermedades renales irreversibles. La vigilancia de los niveles de calcio, fosfatos, hormona paratiroides, vitamina D, y la administración en la ingesta de cantidades adecuadas se considera la manera adecuada para tratar y mitigar estas enfermedades, una concentración menor de calcio suministrada en el fluido de diálisis puede prevenir la hipercalcemia. (30) Sin embargo los pacientes renales llegan a ser resistentes a la supresión de la hormona paratiroides por medio de la activación de los receptores de 1-a (OH) D3,la administración de un agente mimetizador de calcio puede disminuir el nivel de hormona paratiroides en plasma y aumentar la calcitonina. (31)
Los desórdenes provocados por este elemento se manifiestan en la edad madura, lo que indica acumulación. Se debe eliminar la ingesta de alimentos que lo contienen y evitar el uso de recipientes para cocinar y hornear hechos con aluminio.
El monitoreo del contenido de aluminio en el agua potable es de gran importancia, por lo que el desarrollo de un método capaz de determinar aluminio en muy baja concentración es un punto clave. ]]>
El aluminio se encuentra en la lista de tóxicos de la Agencia de Protección Ambiental (EPA), la cual ha establecido criterios para la protección de la vida acuática y la calidad del agua y aire (3, 32): concentración promedio de 4 días < 87 µg/L (87 ppb), concentración media de 1 hora < 750 µg /L (750 ppb). Límites del Acta de Salud en Seguridad Ocupacional (OSHA) en un lugar de trabajo: polvo metálico de aluminio: 10 mg/m3 ; polvos de pirólisis: 5 mg/m3; humos de fundición: 5mg/m3; sales solubles: 2 mg/m3 ; álcalis solubles: 2 mg/m3.Países como Francia, han fijado el contenido de aluminio en el agua de diálisis en 5 m g/L y EEUU por medio de los Estándares Nacionales Americanos de la Sección de Hemodiálisis en 10 m g/L, requerimientos que son cumplidos por los equipos de ósmosis inversa .(33)
No sólo es conveniente reducir el aluminio presente en el agua usada en la diálisis renal y peritoneal, sino monitorear y reducir el contenido de otros metales pesados que también son tóxicos para los pacientes.
Métodos para análisis de aluminio en diferentes matrices
Actualmente la técnica ICP, es versátil y permite el análisis de aluminio, pero está limitada por volúmenes grandes de muestra y límites de detección altos para aluminio, (34) en tanto que previas investigaciones con espectrometría electrotérmica de absorción atómica, permiten el uso de pequeños volúmenes de muestra, pero es necesario el uso de modificadores de matriz para aluminio, como ácido fosfórico que no aumenta los blancos y la señal de fondo (35) y también usando otros modificadores como dicromato de potasio se han usado para determinar trazas de aluminio en suero de pacientes cancerosos (36). Las técnicas voltamperométricas por su parte no tienen ruido, y tienen la sensibilidad adecuada para los bajos niveles de metales presentes en matrices ambientales o en fluidos biológicos.(37)
Los principales métodos reportados para analizar aluminio son por: emisión atómica con plasma inducido acoplado, o bien la combinación de ICP-AES con métodos de preconcentración sobre columnas de resina usando agentes acomplejantes, para el análisis de agua potable y fluidos de hemodiálisis (38); la absorción atómica con horno de grafito ha permitido el análisis de aluminio en fluidos usados de diálisis continua peritoneal ambulatoria.(39), la microscopía de escaning con láser de argón (40), y las técnicas voltamperométricas catalíticas con adsorción de complejos de aluminio con cupferron, (41) calmagita (42) o hidroxiquinoleína (43) o violeta de Solocromo (44) sobre electrodos de carbón vítreo o gota suspendida de mercurio. Se han utilizado también métodos espectrofotométricos en visible para la determinación del complejo aluminio- violeta de pirocatecol por inyección de flujo. (45) La comparación del contenido de aluminio en materiales biológicos se ha realizado por medio de la activación neutrónica y el horno de grafito. (46)
Durante las dos últimas décadas ha existido preocupación relacionada con la toxicidad de bajas concentraciones de aluminio (47) y existe una mejora continua de los instrumentos empleados en el análisis de trazas de metales en fluidos humanos, están pues dadas las condiciones para su control en agua potable y otras fuentes de ingesta. (48)
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La neurotoxicidad del aluminio es evidente a muy bajas concentraciones, aunque su rol en la enfermedad de Azheimer no ha sido elucidado todavía, existen enfermedades óseas asociadas a la diálisisis algunas de ellas asociadas con el aluminio, por lo que el control de este elemento que no se ha considerado tóxico y de otros metales catalogados como tales, es perentorio, y la calidad del agua usada en la diálisis debe ser garantizada.
Existen técnicas analíticas adecuadas para la determinación del aluminio presente en fluidos biológicos y agua potable.
El estudio de los límites de detección de éstas técnicas en diferentes matrices y los problemas asociados a los métodos permiten concluir que las técnicas voltamperométricas con algunos agentes acomplejantes y la espectrometría electrotérmica de absorción atómica reúnen la sensibilidad y limpieza requeridas para la determinación de aluminio en agua y matrices biológicas, por poseer los menores límites de detección entre todas las técnicas analíticas mencionadas.
La química analítica en su aplicación a la determinación de aluminio a nivel de trazas, puede ser un instrumento para el control de este elemento nocivo y ayudar a mejorar un poco la calidad de vida de los pacientes con enfermedades renales.
Agradecimientos
Al doctor Víctor Rodríguez Ancheta, Jefe Unidad de Hemodiálisis Hospital San Juan de Dios, por sus amables explicaciones y al personal de las Unidades de Hemodiálisis de los Hospitales San Juan de Dios y México por el apoyo brindado durante las visitas a esos centros hospitalarios.
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