Resumen
Se determinó los niveles sanguíneos de ciclosporina y metabolitos (método de inmunoensayo de polarización de fluorescencia TDx, Abbott) y ciclosporina (método de inmunoensayo de polarización de fluorescencia AxSyM, Abbott) en 86 pacientes transplantados de riñón del Hospital San Juan de Dios. Los resultados fueron en promedio 3,26 veces mayores con el método de TDx que con el de AxSyM (amplitud=1,02-6,01, S.D.=0,99). Esto se puede atribuir a la reactividad cruzada del antisuero del TDx contra metabolitos de ciclosporina. La amplia variabilidad en las proporciones ciclosporina y metabolitos/ciclosporina (1,02-6,01) podría atribuirse a las diferencias interindividuales en la actividad de enzimas con citocromo P-450. Se sugiere que las diferencias en los métodos para determinar niveles de ciclosporina requerirían un ajuste en los márgenes terapéuticos de la droga.(Rev Cost Cienc med 2001; 22(1,2):45-50)
Palabras clave
ciclosporina, niveles sanguíneos de drogas, transplante de riñón. ]]>
Abstract
Cyclosporine and metabolites (maded by FPIA Abbott TDx) and cyclosporine (maded by FPIA Abbott AxSyM) blood levels were assayed on 86 renal transplanted adult patients of any sex. Results were 3.26 times greater with TDx than with AxSyM (range=1,02-6,01, SD=0,99). That may be attributed to TDx antiserum cross-reactivity with cyclosporine metabolites. The wide variability in TDx/AxSyM rates (1,02-6,01) could be caused by interindividual differences on P-450 cytocrom-enzyme activities. It is suggested that differences in methods may require adjustments in therapeutic ranges.
Key words
drug monitoring, cyclosporine, kidney transplant.
Introducción
La determinación de los niveles sanguíneos de medicamentos es fundamental para lograr un adecuado tratamiento farmacológico, sobre todo cuando se trata de drogas que tienen un estrecho margen terapéutico como la ciclosporina (Cic) (1,2). Un factor adicional a considerar es la gran variabilidad intra e interindividual en absorción, distribución, metabolismo y eliminación de Cic (3). Además, debe tomarse en cuenta el método de detección (4). Se ha sugerido que algunas estrategias para su evaluación clínica, como el muestreo limitado, deben ajustarse a los datos del centro médico donde se utilice (5).
El uso de Cic en pacientes con transplante renal se inició en Costa Rica en 1985 y hasta 1994 el tratamiento Cic-prednisona representó el 77% de la terapia inmunosupresora suministrada en el Hospital México (6), pero se ha señalado que el manejo de la droga es difícil pues su absorción es fluctuante y tiene diversos efectos secundarios (6). ]]>
En el laboratorio clínico del Hospital San Juan de Dios (HSJD) se determina los niveles sanguíneos de ciclosporina mediante el sistema AxSyM y ciclosporina y metabolitos (Cicymet) mediante el sistema TDx, ambos de la compañía Abbott. Sin embargo, no se cuenta con datos que comparen ambos métodos para los transplantados de riñón del propio centro médico.Los objetivos de este estudio fueron determinar los niveles de Cic y de Cicymet en un grupo de transplantados de riñón del HSJD empleando dos métodos diferentes; determinar si existe un factor de conversión que permita intercambiar los resultados de Cic a Cicymet y viceversa; discutir las posibles consecuencias que las diferencias entre estas metodologías podrían tener en el manejo clínico del paciente.
Materiales y Métodos
Se obtuvo muestras de sangre de 86 pacientes transplantados de riñón que acudieron a consulta externa del HSJD durante noviembre y diciembre de 2000. En cada muestra se determinó los niveles de Cic y de Cicymet empleando las inmunopruebas de polarización de fluorescencia denominadas AxSyM y TDx, respectivamente, de la compañía Abbott. Las principales características de estas pruebas se presentan en el cuadro 1. La calidad interna de los ensayos se controló mediante el método de Levey-Jennings (7,8) y los resultados obtenidos se analizaron mediante una prueba de t para determinar si existe diferencia significativa entre ambos métodos.
Resultados
El nivel promedio de Cicymet (método TDx) en el grupo de transplantados de riñón (n= 86) fue 1 013 ng/ml, con una desviación estándar (SD) de 940. El nivel promedio de Cic (método AxSyM) para el mismo grupo de pacientes fue 380 ng/dl (SD= 446).
Los niveles de Cicymet fueron significativamente mayores que los de Cic (p= 0,01) con una proporción promedio de 3,26 entre ambas determinaciones (amplitud = 1,02-6,01, SD = 0,99).
Las pruebas con los métodos TDx y AxSyM cumplieron adecuadamente con el control de calidad interno según el método de Levey-Jennings (datos no mostrados). ]]>
Discusión
Los resultados obtenidos con TDx fueron en promedio 3,26 veces superiores que con AxSyM, posiblemente debido a la reactividad cruzada del antisuero del primero con metabolitos de Cic, particularmente contra AM1, AM19, AM9, AM4N y AM1C, según los datos del fabricante (9,10). Wallemacq y Alexandre (11) encontraron que con un grupo de pacientes con transplante de riñón, hígado, corazón o medula ósea los resultados obtenidos con AxSyM fueron un 20% menores que con TDx que utilice anticuerpos monoclonales y mostraron significativamente menor reacción cruzada hacia los metabolitos evaluados. No se ha determinado ninguna actividad clínica importante en los metabolitos de Cic y se ha indicado que los métodos analíticos inespecíficos que detectan varios metabolitos de Cic son menos eficientes para el control clínico (4). Por ejemplo, cuando se emplea un método de radioinmunoensayo (RIA) con trazador de fluoresceína el margen terapéutico es de 120 a 275 ng/ml, pero si se emplea un RIA no selectivo el margen se amplía de 200 a 800 ng/ml y los resultados se correlacionan menos con los eventos clínicos (1).
La variabilidad en las proporciones Cicymet/Cic fue muy amplia entre cada paciente (entre 1,02 y 6,01). Esto podría explicarse por las siguientes razones: variaciones interindividuales significativas en la absorción del medicamento (3); aumentos en la variabilidad farmacocinética al aumentar el tiempo posterior a la dosis (2); variación en citocromo P450IIIA intestinal (14); y variabilidad en la actividad de enzimas hepáticas con citocromo P450IIIA, que participan en el metabolismo de Cic (1,12): en pacientes con transplante renal la variabilidad en la actividad de estas enzimas es similar a la variabilidad observada en el presente estudio para las proporciones Cicymet/Cic (prom.= 3,07, amplitud = 1,62-5,5, SD =1,04) (13). Considerando estas fuentes de variabilidad es comprensible que haya sido difícil establecer el margen terapéutico de la Cic y que algunos pacientes puedan requerir mantenerse con niveles de este medicamento superiores o inferiores al supuesto margen terapéutico. En este sentido, se han planteado las ventajas de la estrategia de concentración blanco (5, 15-17). Por ejemplo, Belitsky (2) recomienda una exposición a ciclosporina para alcanzar los valores siguientes en sangre durante la primera semana: Cmax = 1 184 µg/ml, tmax =1,5 h, AUC12 = 4 983, Cmin = 0,206 µg/ml, y dosis promedio de 139 mg/12 h; y durante la fase de mantenimiento Wallemacq y Alexandre (11) recomiendan para transplantados de riñón niveles de 0,1-0,2 µg/ml (con un ensayo específico). Las mediciones de concentración sanguínea de la droga se usarían para obtener estimados revisados individualizados de los parámetros farmacocinéticos (17) y los ajustes deben hacerse basados en la situación clínica individual incluyendo número de episodios de rechazo, efectos adversos, medicación concomitante (17) e interacciones farmacocinéticas (18,19).
En el futuro podrían realizarse análisis farmacocinéticos de Cic en relación con factores como colesterolemia, hematocrito y tiempo transcurridoposterior al transplante, y debería determinarse cuál es el mejor momento de muestreo post dosis para medir ciclosporinemia que mejor se relacione con sobrevivencia y rechazo a un año.
Referencias
1. Kahan BD. Cyclosporine.N Eng J Med 1989;321:1725-1738. [ Links ]
2. Belitsky P, Steven D, Johnston A, Levy G. Impact of absorption on efficacy and safety of cyclosporine therapy in transplant recipients. Clin Pharmacokinet 2000;39:117-125. [ Links ]
3. Kahan BD,Dunn J,Fitts C, et al. Reduced inter-and intrasubject variability in cyclosporine pharmacokinetics in renal transplant recipients treated with a microemulsion formulation in conjunction with fasting, low-fat meals, or high-fat meals. Transplantation 1995;59:505-511. [ Links ]
4. Lindholm A, Kahan B. Influence of cyclosporine pharmacokinetics, trough concentrations, and AUC monitoring on outcome after kidney transplantation. Clin Pharmacol Ther 1993;54:205-218. [ Links ]
5. Dumont RJ, Ensom M. Methods for clinical monitoring of cyclosporine in transplant patients. Clin Pharmacokinet 2000;38:427-447. [ Links ]
6. Herrera A. Estudio retrospectivo transplante renal Hospital México, noviembre 1981-noviembre 1994.Tesis, Universidad de Costa Rica, Ciudad Universitaria Rodrigo Facio: San Pedro de Montes de Oca, 1995. [ Links ]
7. Vargas M, Schosinsky K. Aplicación del método gráfico de Levey-Jenning a los datos de un control de calidad externo en química clínica. Rev Cost Cienc Med 1986;7:315-321. [ Links ]
8. Vargas M. Control de calidad interno, En: Vargas M, Holst I, Schosinsky K,Brilla E. Seguridad de calidad en Química Clínica. San José, Universidad de Costa Rica, 1989;67-91. [ Links ]
9.Abbott Laboratories. TDx immunosupressant drug assays-cyclosporine and metabolites whole blood. N°9840-60. Abbott Laboratories, Illinois, 1997. Pp. 4. [ Links ]
10. Abbott Laboratories. Abbott AxSyM system cyclosporine. N°3B36. Abbott Laboratories, Illinois, 1999. Pp.6. [ Links ]
11. Wallemacq PE,Alexandre K. Evaluation of the new AxSyM cyclosporine assay: comparison with TDx monoclonal whole blood and emit cyclosporine assays. Clin Chem 1999;45:432-435. [ Links ]
12. Hebert MF et al. Bioavailability of cyclosporine with concomitant revamping administration is markedly less than predicted by hepatic enzyme induction. Clin Pharmacol Ther 1992;52:453-457. [ Links ]
13. Turgeon DK et al. Erythromycin breath test predicts oral clearance of cyclosporine in kidney transplant recipients. Clin Pharmacol Ther 1992;52:471-478. [ Links ]
14. Villeneuve JP. Prediction of cyclosporine clearance in liver transplant recipients by the use of midazolam as a cytochrome P450A probe. Clin Pharmacol Ther 2000;67:242-248. [ Links ]
15. Ensom M, Davis G, Cropp C, Ensom J.Clinical pharmacokinetics in the 21st century. Clin Pharmacokinet 1998;34:265-291. [ Links ]
16. Holford N. The target concentration approach to clinical drug development. Clin Pharmacokinet 1995;29:287-291. [ Links ]
17. Morris R. Target concentration strategy for cyclosporin monitoring. Clin Pharmacokinet 1997;32:175-179. [ Links ]
18. Yee G, McGuire T. Pharmacokinetic drug interactions with cyclosporin (Part I). Clin Pharmacokinet 1990;19:319-332. [ Links ]
19. Yee G, McGuire T. Pharmacokinetic drug interactions with cyclosporin (Part II). Clin Pharmacokinet 1990;19:400-415. [ Links ]
* Laboratorio Clínico, Hospital San Juan de Dios.
Caja Costarricense de Seguro Social.
San José, Costa Rica. ]]>