Resumen
Se presentan dos casos de pacientes con Neurofibromatosis tipo 1 (NF1), un caso de sexo femenino y otro de sexo masculino, con antecedentes heredofamiliares negativos de la enfermedad, pero con clínica desde el nacimiento de manchas café con leche múltiples y manchas en "confeti" en la axila e ingle. El paciente masculino presentaba desde el nacimiento una tumoración en región fronto parietal izquierda con proptosis ocular, cuya biopsia reportó neurofibroma plexiforme. La paciente femenina cursó con problemas óseos tipo pseudoartrosis de radio y escoliosis, además de nódulos de Lisch en el iris.
Estos pacientes reúnen criterios actuales para clasificarlos como portadores de neurofibromatosis 1. Se revisan los criterios diagnósticos de las neurofribromatosis tipo 1 y 2 y se discuten los hallazgos de los pacientes en el contexto de su enfermedad.
Palabras Clave
Neurofibromatosis, Manchas café con leche, Manchas en "confeti", Nódulos de Lisch, Escoliosis, Neurofibroma Plexiforme, Glioma óptico. ]]>
AbstractWe present two patients with clinical diagnosis of Neurofibromatosis 1 (NF1), both of them without negative family history for the disease but with multiple café-au-lait spots and axillary or inguinal (skinfold) freckling.
The female patient suffered osseous problems characterized by radium pseudoarthrosis and scoliosis and Lisch nodules.
Male patient showed a left forehead mass present at birth, that caused proptosis, and whose histopathological study showed a plexiform neurofibroma. Both cases meet current diagnostic criteria of NFl.
This studyCurrent diagnostic criteria of Neurofibromatosis 1 and Neurofibromatosis 2 in the context of these two cases.
Key Words
Neurofibromatosis, café-au-lait spots, skin-fold freckling, Lisch nodules, scoliosis, plexiform neurofibromas, optic pathway.
Introducción
La neurofibromatosis tipo 1 es un desorden de carácter hereditario, tiene una herencia autosómica dominante y representa al menos el 85% de los casos de neurofibromatosis. La incidencia mundial es de 1:4000, sin que exista diferencia por sexo, raza o color (1). El gen de la NF1 está localizado en el brazo largo del cromosoma 17. En 1990 este gen fue clonado y su producto resultó ser una proteína supresora de tumores que se llamó neurofibromina (2, 3). ]]>
A pesar de los avances en el entendimiento de las bases moleculares de esta enfermedad, su diagnóstico está basado principalmente en criterios clínicos establecidos por la Conferencia de Desarrollo de Consenso sobre Neurofibromatosis de los Institutos Nacionales de Salud (N.I.H. de sus siglas en inglés) en 1997 (4, 5): 1) Seis o más manchas café con leche de 1,5 cm o más en adolescentes o de 0.5 cm o más en prepúberes. Deben estar presentes al nacimiento o pueden aparecer hasta los primeros dos años de vida. 2) Dos o más neurofibromas de cualquier tipo o uno o más neurofibromas plexiformes. Los neurofibromas cutáneos aparecen hasta la preadolescencia. 3) Tres o más manchas, en confeti" en las axilas o en las ingles conocido como signo de Crowe (6), también pueden aparecer en la nuca, debajo del mentón y en mujeres en región submamaria. Aparecen desde de los tres a cinco años de edad (7). 4) Glioma óptico (tumor de la vía óptica). Pico de incidencia entre los 4 a 6 años (8). 5) Dos o más nódulos de Lisch (hamartomas benignos del iris). 6) Lesiones óseas características: Displasia de las alas del esfenoides, displasia o adelgazamiento de la corteza de los huesos largos con o sin pseudoartrosis. La displasia tibial aparece al nacimiento. 7) Un familiar de primer grado con NF1.Otras manifestaciones que se pueden presentar en la NF1 pero que no se consideran criterios diagnósticos son: la escoliosis displásica, la macrocefalia, estatura baja (7, 9), pérdida de la visión por gliomas del nervio óptico, problemas de aprendizaje, tumores como feocromocitomas, rabdomiosarcomas, leucemia mieloide crónica juvenil (LMCJ). Los pacientes con NF1 que asocian xantogranulomatosis juvenil tienen mayor probabilidad de tener LMCJ (10). El neurofibroma plexiforme es congénito y causa crecimiento aberrante del hueso y tejidos blandos a su alrededor. A diferencia de los neurofibromas cutáneos de aparición en la preadolescencia, los cuales son benignos, estos neurofibromas plexiformes pueden sufrir transformación maligna a neurofibrosarcomas o schwannomas malignos (11-13).
Al hacer la historia clínica del paciente en que sospechamos tenga NF1 debemos buscar déficit psicomotor o de aprendizaje, dolor, problemas visuales, déficit neurológico progresivo, cambios en el hábito intestinal y vesicales debidos a tumoraciones intraabdominales, convulsiones, cefalea, debilidad. Del 40 al 60% de los pacientes tienen problemas de aprendizaje (14).
Durante la exploración física debemos buscar los criterios clínicos para el diagnóstico, además datos de hipertensión, escoliosis, déficit neurológico focal, problemas del desarrollo, proptosis, estatura corta y signos de pubertad precoz. La hipertensión arterial se debe más frecuentemente a estenosis de la arteria renal y raramente a feocromocitomas. A su vez deben buscarse malformaciones del aparato renal.
Se debe pedir una valoración oftalmológica inicial y luego anual, sobre todo en la primera década de la vida, donde hace su aparición el Glioma óptico. Además hay que hacer una valoración y consejo genético a la familia y al paciente. Los exámenes de laboratorio y Gabinete que se solicitan son los siguientes: Rayos X de esfenoides, de huesos largos y de columna, si están indicados. TAC de cráneo si esta indicado por síntomas neurológicos o al cumplir los siete años, edad en la cual se desarrollan los neurofibromas. Audiometría y ultrasonido de abdomen.
La Neurofibromatosis 2 (NF2) tiene los siguientes criterios diagnósticos: Schwannomas vestibulares bilaterales diagnosticados por resonancia magnética o historia familiar de NF2 en familiares de primer grado más schwannoma unilateral vestibular detectado antes de los 30 años de edad, o cualquier dos de los siguientes: meningioma, glioma, schwannoma u opacidad lenticular subcapsular posterior juvenil/catarata cortical juvenil (5).
Los pacientes con los siguientes criterios clínicos deben ser evaluados como probables NF2 (15,16): 1). Schwannoma vestibular unilateral diagnosticado antes de los 30 años y al menos uno de los siguientes: meningioma, glioma, schwannoma, catarata cortical juvenil u opacidad lenticular subcapsular posterior juvenil. 2). Meningiomas múltiples (2 o más) más un schwannoma unilateral detectado antes de los 30 años. 3). Meningiomas múltiples (2 ó más) con uno o más de los siguientes: glioma, schwannoma u opacidad lenticular subcapsular posterior juvenil/catarata cortical juvenil. El tumor más frecuente en la NF2 es el schwannoma no el neurofibroma.
Informe de casos ]]>
Paciente femenina de 12 años sin antecedentes heredofamiliares de NF que presenta desde el nacimiento múltiples manchas café con leche mayores de 15 mm en tronco. Además presenta manchas "en confeti" en axilas e ingles. Es vista en Oftalmología y a la exploración con lámpara de hendidura muestra nódulos de Lisch. Presenta pseudoartrosis de radio corregida y escoliosis. Se le realiza ultrasonido de abdomen y TAC de cráneo, todos dentro de límites normales. Cursaba el cuarto grado con mal rendimiento académico y dificultad para el aprendizaje.
Caso N° 2
Paciente masculino de 7 años, con antecedentes heredofamiliares negativos por NF, manchas café con leche múltiples de 6 mm desde el nacimiento localizadas en tronco miembro inferior izquierdo, además manchas "en confeti" en axilas y tumoración en región frontoparietal izquierdo de crecimiento lento con proptosis ocular, cuya biopsia en 1995 reportó neurofibroma plexiforme. Fue operado por el servicio de Cirugía Reconstructiva para extirpación de la tumoración. El TAC de cráneo de 1995 reportó aumento de volumen de tejidos blandos de la hemicara izquierda con moderado abombamiento de hueso temporal izquierdo, no se identificaron masas intracerebrales. Fondo de ojo y ultrasonido de abdomen fueron normales.
Discusión
Las manifestaciones más frecuentes de NF1 incluyen manchas café con leche, neurofibromas, nódulos de Lisch y manchas "en confeti" en axilas o ingles. El caso número 1 confirma esta apreciación, pues la paciente reúne varios criterios diagnósticos: manchas café con leche múltiples, algunas de 1.5 cm o más; manchas en "confeti" en axilas o ingles y los nódulos de Lisch, diagnosticados utilizando lámpara de hendidura en Oftalmología.
La frecuencia de las manchas axilares e inguinales ha sido reportada hasta en un 81 % de los casos a los 6 años de edad (7), y son usualmente la característica más frecuente después de las manchas café con leche para confirmar el diagnóstico de NF1 (17). Hacia la cuarta década de la vida, el 89% de los pacientes con NF1 tienen las manchas axilares, mientras que las inguinales y las submamarias (en mujeres) son observadas en el 56% y 58% respectivamente (18). Los problemas óseos como la pseudoartrosis del radio de este caso, son menos frecuentes y generalmente congénitos. Las radiografías de huesos largos ayudan a ver el problema, el cual debe ser manejado por un ortopedista familiarizado con el padecimiento. La escoliosis puede ocurrir en la niñez tardía o incluso en la adolescencia y puede requerir manejo quirúrgico.
Los problemas de aprendizaje son uno de los hallazgos más frecuentes en estos niños y se presentan en un 40 a 60% de los casos (14). En muchos estudios, los análisis del aprendizaje visual-espacial han demostrado ser significativamente deficientes en comparación con niños sanos. Los promedios de coordinación motora fina también son bajos y ha sido reportado déficit atencional (19). El reconocimiento del problema puede facilitar un tratamiento con la estimulación adecuada. En el caso no. 2 además de las manchas café con leche en tronco y de las axilares "en confeti' aparece un neurofibroma plexiforme en la región fronto parietal izquierda, produciendo proptosis ocular. ]]>
Dado que el gen de la NF1 es supresor de la formación de tumores, los pacientes portadores de esta enfermedad tienen un riesgo mayor de desarrollar una variedad de tumores benignos y malignos (11, 12). Los tumores más frecuentes son el Glioma de la vía óptica y los neurofibromas. Los neurofibromas cutáneos usualmente no aparecen sino hasta la preadolescencia. Estos tumores pueden constituir un problema cosmético importante, pero a pesar de lo numerosos que pueden llegar a ser, no tienen transformación maligna. Los neurofibromas plexiformes por otro lado son lesiones casi siempre congénitas, que causan crecimiento aberrante de las estructuras que los rodean y pueden sufrir transformación maligna (13). Crecen lentamente durante la primera infancia y algunas veces este crecimiento es autolimitado; son usualmente difíciles de remover y tienden a la recidiva.Por último, es común en infantes una historia familiar negativa de NF1 asociada a la presencia de manchas café con leche. Desafortunadamente el diagnóstico de NF1 no puede ser hecho solo con base en la presencia de manchas café con leche sino que deben estar presentes los criterios anteriormente descritos. A la familia del niño se le debe comunicar que el diagnóstico de NF1 es solo probable pues los criterios adicionales casi siempre aparecen a los diez años de edad (17). Es importante el seguimiento de estos pacientes para hacer el diagnóstico y prevenir y tratar sus posibles complicaciones. El manejo de estos casos debe ser multidisciplinario por cirujanos, radiálogos y oncólogos para la obtención de mejores resultados.
Referencias
1. Hurwitz S, Neurocutaneous disorders. En: Clinical Pediatric Dermatology 2a Ed. U.S.A.: W.B. Saunders Company, 1993:624-629 [ Links ]
2. Wallace MR, Marchuk DA, Andersen LB, et al. Type 1 neurofibromatosis gene: identification of a large transcript disrupted in three NF1 pacientes. Science 1990; 249:181-186 [ Links ]
3. Viskochil D, Buchberg AM, Xu G, et al. Deletions and a translocation interrupt a cloned gene at the neurofibromatosis type 1 locus. Cell 1990; 62: 187-192 [ Links ]
4. National Institutes of Health Consensus Development Conference. Neurofibromatosis: Conference Statement. Arch Neurol 1988; 45: 575-578. [ Links ]
5. Mulvihill JJ, Parry D.M, Sherman JL, Pikus A, Kaiser-Kupfer MI, Eldridge R. Neurofibromatosis 1 (Recklinghausen disease) and neurofibromatosis 2 (bilateral acustic neurofibromatosis) an update. Ann Intem Med 1990; 113:39-52 [ Links ]
6. Crowe FW. Axillary freckiing as a diagnostic aid in neurofibromatosis. Ann lntem Med 1964; 61: 1142-1143. [ Links ]
7. Obringer AC, Meadows AT, Zackac EH. The diagnosis of neurofibromatosis 1 in the child under the age of 6 years. Am J Dis Child 1989; 143:717-719. [ Links ]
8. Listernick R, Darling C, Greenwald M, Strauss L, Charrow J. Optic pathway tumors in children: the effect of neurofibromatosis 1 on clinical manifestations and natural history. J Pediatric. 1995; 127:718-722. [ Links ]
9. North K. Neurofibromatosis type 1: Review of the first 200 patientes in an Australian Clinic. J Child Neurol 1993; 8:395-402. [ Links ]
10. Zvulunov A, Barak Y, Metzker A. Juvenile Xanthogranuloma, Neurofibromatosis, and Juvenile Chronic Myelogenous Leukemia: world statistical analysis. Arch Dermatol 1995; 131: 904-906. [ Links ]
11. Bader JL. Neurofibromatosis and Cancer. Ann NYAcad Sci 1986; 486:57-65 [ Links ]
12. Matswi I, Tanimura M, Kobayashi N, Sawada T, Nagahara N, Akatsuka Jl. Neurofibromatosis type 1 and Cancer. Cancer 1993; 72:746-754. [ Links ]
13. Woodruff JM, Marshall ML, Godwin TA, Funkhouser JW, Thompson JW, Erlandson RA. Plexiform (multinodular) shwannoma: a tumor simulating the plexiform neurofibroma. Am J Surg Pathol 1983; 7:691-697. [ Links ]
14. Hofman KJ, Harris EL, Bryan N, Denckla M. Neurofibromatosis type 1: the cognitive phenotype. J Pediatr 1994; 124: 51-58. [ Links ]
15. Evans DGR, Huson SM, Donnai D, et al. A clinical study of type 2 neurofibromatosis. Q J Med 1992; 304: 603-618. [ Links ]
16. Evans DGR, Huson SM, Donnai D, et al. A genetic study of type 2 neurofibromatosis in the United Kingdom, I: prevalence, mutation, rate, fitness, and confirmation of maternal transmission effect on severity. J Med Genet 1992; 29:841-846. [ Links ]
17. Korf BR. Diagnostic outcome in children with multiple cafe-au-lait spots. Pediatrics 1992; 90: 924-927. [ Links ]
18. Huson SM, Harper PS, Compston DAS. Von Recklinghausen neurofibromatosis: A clinical and population study in South East Wales. Brain 1988; 111: 1355-1361. [ Links ]
19. Chapman CA, Waber DP, Basset N, Urion DK, Korf BR. Nuerobehavioral profiles of children with neurofibromatosis 1 referred for learning disabilities are sexspecific. Am J Med Genet 1996; 67: 127-132. [ Links ]
1 Servicio de Dermatología, Hospital Nacional de Niños, CCSS. Apartado 1654-1000 San José, Costa Rica.
* Correspondencia ]]>