El adenoma hipofisario más frecuente es el prolactinoma. Esta patología de evolución usualmente benigna, se acompaña de amenorrea, galactorrea y/o síntomas por efecto de masa. Responde en forma muy efectiva a la bromocriptina, agonista dopaminérgico, disminuyendo la prolactina sérica a valores normales con desaparición de la galactorrea y permite recuperar el ciclo menstrual normal. Además tiene otros efectos como disminuir el tamaño de la masa tumoral. En el presente artículo se analiza el caso de una paciente de 22 años que inició control en el Hospital San Juan de Dios a los 17 años por amenorrea primaria, razón por la que fue sometida a cirugía por un prolactinoma resistente a bromocriptina.
Palabras claves
Prolactinoma, Ago-nista Dopaminérgico, Bromocriptina, Resistencia a tratamiento.
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The prolactinoma is the most frecuent pituitary adenoma. This pathology usually has a benign evolution and is asociated with amenorrhea, galactorrhea and/or mass effect symptoms. It responds in a very effective way to bromocriptine, a dopaminergic agonist, reaching normal values of prolactin with improvement of galactorrhea and a restoration of gonadal function. It is also effective in shrinking tumor size. In the present article, we analize the case of a 22 year old patient that began control in the Hospital San Juan de Dios 5 years before, with a diagnosis of primary amenorrhea. She had to undergo surgery due to a prolactinoma resistent to bromocriptine and she is actually pregnant.
Key words
Prolactinoma, Dopamine Agonist, Bromocriptine, Drug Resistance
Introducción
El tumor hipofisario más frecuente es el adenoma secretor de prolactina (PRL) (1). Los prolactinomas pueden clasificarse en microadenomas o macroadenomas con base en su tamaño (2). La incidencia de los microadenomas, aunque no se conoce con exactitud, varía entre un 23 y un 27%; en tanto que los macroadenomas ocurren con menor frecuencia (2,3). Desde el punto de vista clínico, los prolactinomas pueden presentarse con un cuadro de hiperprolactinemia asociado a amenorrea, galactorrea y/o disfunción menstrual. En 1978 se aprobó el uso de la bromocriptina (agonista dopaminérgico) para el tratamiento de estos casos (3) y desde entonces se ha utilizado ampliamente con excelentes resultados. No obstante, ha sido demostrado por varios autores que hay un grupo de pacientes portadores de prolactinomas resistentes a la bromocriptina y por tanto, los niveles de prolactina se mantienen elevados a pesar del uso de este medicamento (4 - 9).
A continuación se describe el caso de una paciente portadora de un prolactinoma refractario a tratamiento médico.
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Paciente que consultó por primera vez a los 17 años de edad por amenorrea primaria al Servicio de Ginecología del Hospital San Juan de Dios en 1993. Telarca y pubarca a los 13 y 14 años respectivamente. Presentaba cefalea ocasional desde los 16 años. Al examen físico se encuentra desarrollo de caracteres sexuales secundarios normales. Los niveles de FSH, LH y TSH fueron normales. El nivel de prolactina inicial fue de 210 ng/ml en 1993 ; 100 ng/ml entre 1994 y 1995 y aumentó a valores entre 140 y 164 ng/ml entre 1996 y 1997 respectivamente. El ultrasonido pélvico reveló un útero hipoplásico. Las radiografías de silla turca fueron normales. La Tomografía Axial Computarizada (TAC) de silla turca con contraste se reportó normal en 1993 y 1995 ; en setiembre de 1997, se describió un microadenoma de 6 x 5 mm. en lóbulo anterior de la hipófisis. La Resonancia Magnética (MRI) en 1998 se describió con asimetría de la hipófisis y discreto aumento de su volumen que se interpretó como un microadenoma. Se le inició tratamiento con bromocriptina en noviembre de 1993, llegando a dosis máximas de 10 mg/día a partir de junio de 1995. Inició menstruaciones espontáneas en enero de 1996 y se mantuvo eumenorreica hasta junio de 1997 ; luego inició nuevamente con amenorrea. En vista de que no hubo respuesta al tratamiento médico, se refirió a neurocirugía para tratamiento quirúrgico; y actualmente se encuentra cursando su primer embarazo.
Discusión
La hiperprolactinemia es una de las anormalidades hipotálamo-hipofisaria más común de la endocrinología clínica (10). La secreción de prolactina está determinada por un factor inhibitorio, que es la dopamina, sintetizada en el hipotálamo y transportada a la hipófisis anterior por el sistema portahipofisario (3,4,6).
Existen numerosos factores que pueden afectar la secreción de prolactina, al interferir con la síntesis de la dopamina o su transporte hacia los receptores dopaminérgicos de la adenohipófisis (2,3). Entre estos están las causas hipotalámicas (tumoraciones, enfermedades infiltrativas o funcionales), causas hipofisarias (prolactinomas, síndrome de silla turca vacía, acromegalia, etc.), hipotiroidismo, causas medicamentosas (fenotiazinas, antidepresivos, meto-clopramida, alfa-metildopa, gestágenos orales, etc.) y otros (insuficiencia renal, cirrosis, origen neurogénico, etc.).
Los síntomas y signos más frecuentes de la hiperprolactinemia son la galactorrea y las irregularidades menstruales como amenorrea primaria o secundaria. Pueden presentarse otros síntomas por efecto de masa como cefalea, alteración de los campos visuales y nervios óculomotores. Una tercera parte de las mujeres con amenorrea presentan hiperprolactinemia, y una tercera parte de las que presentan amenorrea e hiperprolactinemia tendrán galactorrea (1,2). La incidencia de adenomas hipofisarios en mujeres con amenorrea secundaria y galactorrea puede ser hasta un 50% (2). Es importante hacer notar que los síntomas clínicos no siempre se correlacionan con el nivel de prolactina. Sin embargo en pacientes con niveles de prolactina mayores a 100 ng/ml es imprescindible descartar un adenoma hipofisario.
Es importante como complemento en la evaluación diagnóstica la radiografía de silla turca, así como el TAC y resonancia magnética (MRI) en casos indicados.
El presente caso es una paciente con amenorrea primaria, cefaleas ocasionales y PRL inicial de 210 ng/ml. El primer diagnóstico que hay que descartar es un prolactinoma que si bien no se encontró al inicio, se logró detectar 5 años después. Está bien reconocido desde hace dos décadas que el tratamiento médico con agonistas dopaminérgicos se ha convertido en la terapéutica de primera elección para los prolactinomas(9,11). La bromocriptina, un alcaloide semisintético derivado de la ergotamina, es un potente agonista dopaminérgico capaz de inhibir la síntesis y secreción de prolactina al unirse a los receptores lactotrópicos D2 (6,11). Este agonista administrado por vía oral a dosis diarias de 2.5 - 7.5 mg normaliza la PRL en un 80 - 90% de los pacientes (8,9), recupera la función gonadal y disminuye el tamaño tumoral en el 60% de los casos al afectar la vascularidad de la glándula y por efecto antimitótico (9,12,14). Una dosis única de 2.5 mg de bromocriptina suprime en un 47 - 96% la PRL sérica y con el uso crónico de 2.5 mg Tid la supresión es aún mayor (3,4).
Si bien la bromocriptina es una droga altamente efectiva y que cumple con las metas terapéuticas (reducción de la masa tumoral, supresión de la secreción hormonal excesiva y prevención de la recurrencia o progresión de la enfermedad) (3), existe un amplio espectro de respuesta a ella. Así hay pacientes que responden parcialmente y otros que no responden. En la literatura se reporta entre un 5 a un 18% de prolactinomas resistentes a bromocriptina (4,7,8,11). Esta resistencia, sea inicial o secundaria (4), no se puede predecir con base al tamaño inicial de la masa tumoral, al grado de hiperprolactinemia, o por la respuesta de un dosis única de 2.5 mg de bromocriptina (6-8). Se ha investigado la causa de esta resistencia y al momento se ha atribuido a varios posibles factores como son la disminución variable en el número y sensibilidad de los receptores dopaminérgicos D2 en las células lactotrópicas (5-7), un defecto a nivel de segundo mensajero ya que estudios recientes en el campo de las proteínas G han demostrado situaciones en que una única mutación impide la activación dependiente de GTP de la cadena alfa de la proteina Gs que estimula la adenil ciclasa (7). Igualmente se ha encontrado una deficiencia selectiva de la prole Go en células tumorales de ratas (13). Así, el incremento en estas pacientes de la dosis es ineficaz para obtener una mayor supresión de PRL ya que el defecto es a nivel posreceptor (6). ]]>
Es importante resaltar que aún en pacientes en los cuales la PRL no alcanzó niveles normales, el tratamiento con bromocriptina permitió una función gonadal normal. Hay casos reportados en los que se documentó la presencia de ovulación y embarazo con niveles de PRL en 145, 95, y 65 ng/ml. Queda por establecer el significado real de la necesidad de obtener una prolactinemia normal (6).En aquellos prolactinomas resistentes a bromocriptina, distintos grupos han probado la eficacia de la quinagolida, un agonista dopaminérgico no derivado de la ergota altamente selectivo y con gran afinidad para los receptores D2. Este ha probado ser eficaz en 39 - 49% de los prolactinomas (7,8,15). El hecho de que no todos los casos respondan a este agonista potente apoya la idea de un defecto posreceptor.
La cabergolina, una ergolina sintética, es un agonista dopaminérgico selectivo el cual ha probado ser más efectivo y mejor tolerado que la bromocriptina. Se encontró que normalizó la PRL y restauró la función gonadal en 70% de los pacientes resistentes a bromocriptina y pergolina. Además disminuyó el tamaño de la masa tumoral (9,16,17).
Se ha reportado que entre un 50 a 100% de los pacientes con microadenomas o PRL < 250 ng/ml tendrán una PRL normal posterior a la cirugía. Para los macroadenomas o PRL > 250 ng/ml el porcentaje disminuye a 0 - 80%. (3).
En el caso presentado, hay una clara resistencia a la bromocriptina; la cual se utilizó a dosis diarias de 10 mg. Con estas dosis se obtuvo que la PRL inicial de 210 ng/ml disminuyera a 100 ng/ml, pero posteriormente se elevó a 164 ng/ml. Cabe destacar que a pesar de no obtener una prolactinemia normal, la paciente reinicia espontáneamente sus ciclos menstruales, como se ha descrito en algunos reportes (6). Sin embargo, llama mucho la atención en este caso, que a pesar del tratamiento continuo a dosis altas, se detectó el crecimiento tumoral 5 años después. Esto puede sugerir que no hubo freno a la evolución natural de la enfermedad o que desarrolló resistencia secundaria al medicamento, por lo que el tratamiento sería el quirúrgico al no contar en nuestro medio con los otros agonista dopaminérgicos.
Los prolactinomas resistentes a bromocriptina representan la variedad más severa de esta enfermedad, la cual requiere una combinación de tratamiento médico o quirúrgico, a pesar de los cuales, en algunos casos, no se puede prevenir un mal pronóstico(4).
Referencias
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