Resumen

El efecto de la intervención nutricional y farmacológica sobre el perfil lípidico fue evaluado en 38 pacientes dislipidémicos (M = 15, F = 23, edad 50.0 ± 1.5 años) durante seis meses18 tenían hipercolesterolemia y 10 dislipidemia mixta.

Mediante intervención nutricional, la dieta redujo el colesterol (344,0 ± 14,0 a 309,0 ± 17.0 mg/dl) y el colesterol LDL descendió un 18%. En pacientes dislipidémicos con predominio de triglicéridos, el colesterol bajó de 263,2 ± 13,0 a 249,0 ± 20.0 mg/dl (-5%), pero el colesterol LDL no varió; los triglicéridos descendieron de 379,0 ± 45,0 a 359,6 ± 27,0 mg/dl. La dislipidemia persistió a pesar de dieta por lo que los pacientes hipercolesterolémicos recibieron lovastatina y aquellos con hipertrigliceridemia, gemfibrozil. En los primeros, el colesterol se redujo (309.0 ± 16.7 a 257.0 ± 16.0 mg/dl); el colesterol LDL bajó un 28 % (p < 0.001) y el colesterol HDL subió (47,0 ± 2,6 vs 55,0 ± 3,4 mg/dl, p < 0,05). Pacientes con gemfibrozil redujeron el colesterol (244,0 ± 17,0 a 223,0 ± 17,0 mg/dl) y los triglicéridos (391,0 ± 73,0 a 273,0 ± 26,0 mg/dl, p < 0,06), el colesterol HDL varió (39,5 ± 4,1 a 37,5 ± 5,5 mg/dl). Después de la intervención nutricional, la relación colesterol/colesterol HDL fue 6,57 en hipercolesterolémicos y 6,11 en hipertrigliceridemicos. Esta relación bajó a 4,67 y a 5,36 en los tratados con lovastatina y gem-fibrozil, respectivamente. Este reporte muestra el efecto de tratamientos hipolipemiantes para reducir el riesgo de las complicaciones para alcanzar las metas deseadas en el perfil lipídico. (Rev. Costarricense de Ciencias Médicas, 1997. 18-04: 29-40)
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Introducción

En Costa Rica la enfermedad coronaria y sus complicaciones son la primera causa de muerte general en la población adulta. Dentro de estas, la enfermedad isquémica del corazón es la responsable del 30-50 por ciento de todas las muertes y aunque su tasa sea de 60 por cada 100,000 habitantes, su tendencia es a aumentar según se ha demostrado recientemente⁽¹⁾.

La enfermedad isquémica del corazón es el resultado de la disminución gradual o súbita de la irrigación coronaria y tiene como sustrato anatomopatólogico a la aterosclerosis, proceso lento y silencioso caracterizado por la acumulación de colesterol, proliferación de tejido fibrocolágeno, y a un fenómeno trombótico de más rápida evolución, frecuentemente asociado con la ruptura y hemorragia de la placa ateromatosa^(2-4).
 
Los factores de riesgo asociados con esta enfermedad vascular son la edad, el género, la herencia (factores no modificables) y otros susceptibles de modificación como los son la elevación del colesterol ligado a las lipoproteínas de baja densidad (col LDL), la reducción en el colesterol asociado con las lipoproteínas de alta densidad (col HDL), el tabaquismo, la hipertensión arterial, la diabetes mellitus, la obesidad abdominal y los factores nutricionales^(5-7).

Se ha demostrado que la modificación de estos factores mediante invenciones específicas, tales como la reducción del col LDL, altera el curso de la aterosclerosis y la enfermedad coronaria en personas sin cardiopatía coronaria^(8-9) y, en forma muy significativa, en aquellas que han sufrido un infarto al miocardio o tienen demostración angiográfica de aterosclerosis coronaria^(10-12).

Aún es controversial si la hipertriglice-ridemia moderada por sí sola representa un factor de riesgo coronario, debido a que en la mayoría de los estudios epidemiológicos no se ha demostrado esa asociación en los análisis multivariados⁽¹³⁾.

Por otro lado, los pacientes con hipertri-gliceridemia masiva pueden sufrir dolor abdominal a repetición y algunos desarrollan pancreatitis aguda⁽⁷⁾. ]]> En este reporte se analizan los resultados de intervenciones nutricionales y farmacológicas sobre el perfil de lípidos y lipo-proteínas en pacientes con dislipidemias familiarias de origen primario con enfermedad coronaria y sin ella, siguiendo las recomendaciones establecidas por el Comité de Farmacoterapia de la Caja Costarricense de Seguro Social de Costa Rica⁽¹⁴⁾.
 

Material y métodos
 

Sujetos

Treinta y ocho pacientes dislipidémicos en alto riesgo cardiovascular y que ya habían sido evaluados previamente en otros centros, fueron referidos a la Clínica de Factores de Riesgo Cardiovascular del INCIENSA/Hospital Rafael Angel Calderón Guardia para un control especializado.
De acuerdo a la clasificación etiológica^(15-16), nueve pacientes tenían hiperco-lesterolemia familiar heterocigota, uno tenía disbetalipoproteinemia y los restantes hiperlipidemia familiar combinada o hiper-colesterolemia poligénica.

Los pacientes con elevación de los triglicéridos eran portadores de hipertri-gliceridemia familiar o hiperlipidemia familiar combinada. Fenotipicamente, 28 pacientes tenían dislipidemia en la que predominaba la elevación del colesterol; 10 dislipidemia mixta con predominio de triglicéridos.

Dos pacientes con hipotiroidismo primario en tratamiento con L-tiroxina se encontraban clínicamente eutiroideos y tenían pruebas de función tiroidea normales. Siete pacientes eran diabéticos en control con glibenclamida siendo su contol glicémico aceptable (Hb glucosilada < 8). Doce pacientes tenían cardiopatía isquémica (9 varones y 3 mujeres) definidos según los siguientes criterios: infarto de miocardio con síntomas y cambios electrocardiográficos y enzimáticos; angina de pecho y cambios electrocardiográficos; angiografía coronaria con evidencia de obstrucciones mayores al cincuenta por ciento de la luz de la arteria y/o angioplastía o puente coronario. Los pacientes con cardiopatía isquémica estaban asintomáticos y/o habían sufrido un evento vascular más de seis meses antes del presente estudio.
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Protocolo

A los pacientes se les efectuó una historia clínica y examen físico y se solicitaron exámenes para descartar causas secundarias de dislipidemias⁽¹⁷⁾. Se tomó la muestra de sangre en dos ocasiones en días separados (tiempo 1, basal) para la determinaciones de lípidos y lipoproteínas^(17-19) y se inició un período de dieta según las recomendaciones establecidas⁽²⁰⁾. A mes y tres meses de tratamiento nutricional (tiempo 2 y 3 respectivamente) se repitieron las determinaciones de lípidos y debido a que los pacientes no se alcanzaron las metas del perfil lipídico, solo con la intervención nutricional, fase 2 de la dieta para dislipidemias⁽⁷⁾, se les prescribió tratamiento farmacológico según criterios establecidos por el Comité de Farmacoterapia de la Caja Costarricense de Seguro Social⁽¹⁴⁾ y fueron evaluados nuevamente tres meses después (tiempo 4). Los pacientes con hipercoleste-rolemia predominante se trataron con lovastatina en dosis de 20 a 60 mg por día; y los pacientes con dislipidemias mixta a predominio de triglicéridos se trataron con gemfibrozil a dosis de 1200 mg al día⁽¹⁴⁾. Un paciente con hipercolesterolemia familiar severa recibió 12 gramos de colestiramina además de la lovastatina como ha sido recomendado previamente⁽¹⁴⁾. 
 

Métodos de laboratorio

Después de un ayuno de 14 horas se tomó una muestra de sangre venosa para determinaciones séricas de lípidos y lipo-proteínas. El suero se separó mediante centrifugación a 2,500 rpm y el colesterol y triglicéridos se determinaron mediante métodos colorimétricos enzimáticos^(17-18). La determinación de col HDL se realizó por medio de precipitación con polianiones y el col LDL se estimó empleando la fórmula de Friedewald cuando los valores de triglicéridos eran menores de 450 mg/dl^(18-19).
 

Métodos estadísticos

Los resultados se reportan como promedio ± error estándar del promedio. Las comparaciones en el mismos grupos se efectuaron empleando la prueba de Student apareada. Se consideró la p < 0,05 como estadísticamente significante.
  ]]> Resultados

Características clínicas

Las principales características clínicas según el tipo de dislipidemia se presentan en el Cuadro No. 1.

Todos los pacientes recibieron una intervención nutricional siguiendo el esquema recomendado previamente⁽²⁰⁾. El efecto de esta intervención se demostró por la pérdida promedio de 2,5 kg y mediante la corroboración del seguimiento de la dieta empleando frecuencias de consumo de alimentos.

En los pacientes con hipercolesterolemia predominante, la concentración del colesterol total se redujo del valor inicial de 344,4 ± 14,6 a 297,5 ± 12,5 y a 309,0 ± 17,0 mg/dl al mes y tres meses de tratamiento nutricional, respectivamente. La concentración del col LDL se redujo de 266,5 ± 27,3 a 214,1 ± 16,6 y a 226 ± 15,3 en el mismo período (18 por ciento de cambio). La concentración de triglicéridos bajó y la del col HDL se incrementó discretamente (Figura 1). En los pacientes con predominio de triglicéridos (n=10), la concentración del colesterol total disminuyó de 263,2 ± 13,0 a 249,0 ± 20.0 y a 250,0 ± 21,0 mg/dl al mes y tres meses de tratamiento dietético, respectivamente. La concentración del col LDL no varió, se observó por el contrario, un ligero aumento de 151,7 ± 32,0 a 168,0 ± 28,0 mg/dl a los tres meses de intervención nutricional. En estos pacientes la concentración de triglicéridos disminuyó de 379,0 ± 45,0 a 359,6 ± 27,0 y a 300,0 ± 25,0 mg/dl al mes y tres meses de intervención nutricional. La concentración del col HDL varió de 29,8 ± 2,1 mg/dl a 34,7 ± 4,6 mg/dl, cambio que no fue estadísticamente significativo (Figura 2).
 

Intervención farmacológica

A final de los tres meses de dieta, se inició la terapia con lovastatina (dosis inicial de 20 mg y promedio de 40 mg/diarios) en los pacientes con hipercolesterolemia predominante (n= 28) mientras que la dieta se mantenía igual. Con esta intervención la concentración de colesterol disminuyó de 309,8 ± 14,1 a 254,6 ± 16,0 mg/dl y la del col LDL de 226,4 ± 15,3 a 162,0 ± 19,0 mg/dl, p <0.001 (tiempo 4, Figura 1), correspondiendo a un cambio del 28 por ciento. Además la concentración de col HDL se incrementó de 47,0 ± 2,6 a 55,0 ± 3,4 mg/dl (p < 0,05) (Figura 1). De igual manera, en los pacientes con dislipidemia a predominio de triglicéridos (n=10), el tratamiento con gem-fibrozil redujo la concentración de colesterol de 250,0 ± 17,0 a 246,0 ± 21,0 y el col LDL cambió de 168,0 ± 27,0 a 165,0 ± 21,0 mg/dl (p = ns) lo que significó una disminución del 15 por ciento en el colesterol total. Los triglicéridos disminuyeron de 300,0 ± 25,0 a 248,0 ± 31,0 (p < 0.06) y la concentración del col HDL que era de 39,5 3 ± 4,1 al final de la dieta cambió a 37,5 ± 5,5 mg/dl al final del periodo de tratamiento farmacológico (Figura 2). (p = ns); con la dieta, el col LDL varió de 151.0 ± 16.0 a 155.0 ± 16.0 mg/dl, y con el gemfibrozil se mantuvo en 165,0± 21,0 mg/dl (p = ns).

Al final de la intervención nutricional, la relación colesterol/col HDL fue en promedio de 6,57 en los pacientes con hipercolesterolemia predominante y de 6,11 en aquellos dislipidemia a predominio de triglicéridios. Esta relación se redujo a 4,67 y a 5,36 en los tratados con la lovastatina y el gemfibrozil, respectivamente. El efecto de la intervención farmacológica en los pacientes con cardiopatía isquémica se muestra en el Cuadro No. 2. En los pacientes con cardiopatía isquémica e hipercolesterolemia predominante que recibieron lovastatina, el col LDL se redujo de 176,0 ± 15,0 a 125,0 ± 12,0 mg/dl (p<0.005). En los que tenían dislipidemia con predominio de triglicéridos en tratamiento con gemfibrozil, el col LDL bajó de 192,0 ± 31,0 a 174,0 ± 31,0 mg/dl (p = ns). La relación colesterol/col HDL se redujo a 4,0 y a 5,79 en los pacientes tratados con lovastatina y gemfibrozil, respectivamente.
 

Efecto de la intervención nutricional y farmacológica con lovastatina sobre la concentración de colesterol total, LDL colesterol, HDL colesterol y triglicéridos (mg/dl) en pacientes con hipercolesterolemia predominante (n = 28) en tiempo basal (1); efecto de la dieta al mes y tres meses (tiempos 2 y 3) y efecto del tratamiento farmacológico (tiempo 4).

*   p < 0.001 comparado con tiempo 3
**  p < 0.05 comparado con tiempo 3

Efecto de la intervención nutricional y farmacológica con gemfibrozil sobre la concentración de colesterol total, LDL colesterol, HDL colesterol y triglicéridos (mg/dl) en pacientes con hipertrigliceridemia predominante (n = 10) en tiempo basal (1); efecto de la dieta al mes y tres meses (tiempos 2 y 3) y efecto del tratamiento farmacológico (tiempo 4).

*   p < 0.06 comparado con tiempo 1 y 2
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    En general, no se presentaron efectos adversos con la intervención farmacológica, las pruebas de función hepática se mantuvieron normales en todos los pacientes.
 

Discusión

En este reporte se presentan los resultados del efecto de la intervención nutricional y farmacológica sobre el perfil lipídico en un grupo de pacientes dislipidémicos con cardiopatía coronaria y sin ella atendidos en la Clínica de Factores de Riesgo Cardiovascular del INCIENSA/Hospital Rafael Angel Calderón Guardia. En estos pacientes se intentó modificar los principales factores de riesgo cardiovascular en un esfuerzo por prevenir el desarrollo o progreso de la cardiopatía isquémica. Diversos estudios han demostrado que es posible mediante la reducción del col LDL evitar el desarrollo de cardiopatía isquémica en sujetos con aterosclerosis coronaria, asimismo, reducir el progreso de la aterosclerosis y disminuir las complicaciones en aquellos individuos que ya han sufrido infarto al miocardio^(7-11). El estudio de supervivencia con simvastatina, demostró tanto en hombres como mujeres una reducción en la mortalidad cardiovascular y un aumento en la sobrevida de los pacientes con cardiopatía coronaria⁽¹²⁾.

Al analizar los resultados del presente estudio se nota, en primer lugar, que la dieta y pérdida de peso modificaron la concentración promedio del colesterol total y de los triglicéridos, efectos que se ha demostrado en diversos estudios^{(21, 26)}. No obstante no se alcanzaron los niveles deseados en la concentración del col ldl, considerada la lipoproteína aterogénica por excelencia ⁽⁷⁾. ]]> Cabe hacer notar que se presentaron diferencias en la respuesta a la dieta en los dos grupos de pacientes. En los pacientes con hipercolesterolemia predominante, la dieta modificó en un 18 por ciento la concentración del col LDL, mientras que en los pacientes con dislipidemia mixta a predominio de triglicéridos no se observaron cambios en el perfil lipídico. Se podría interpretar que el efecto de la dieta sobre el perfil lipídico fue insuficiente pues no se alcanzaron las metas⁽⁷⁾. No obstante, debe considerarse que la disminución promedio de 50 mg/dl en la concentración del col LDL en los pacientes con hipercolesterolemia predominante fue importante^(7,20-27).

El hecho de que estos pacientes eran portadores de enfermedades primarias del metabolismo de las lipoproteínas explica la resistencia a intervención nutricional como única forma de terapia. La dieta y la pérdida de peso también reducen otros factores de riesgo cardiovascular que con frecuencia se encuentran en estos pacientes, como son la hipertensión arterial y la obesidad^(21-22).

Al iniciar el tratamiento con lovastatina y mantener la dieta, los pacientes con hiperco-lesterolemia predominante, redujeron la concentración del col LDL en un 28 por ciento (p<0,01). En los pacientes con dislipidemia mixta con predominio de hipertriglicéridemia el tratamiento con gemfibrozil no modificó la concentración del col LDL. Las diferencias del efecto de estos agentes sobre la concentración del col LDL puede ser explicada por el mecanismo de acción de estos hipolipemiantes. La lovastatina inhibe competitivamente la síntesis de colesterol y aumenta la tasa de catabolismo de las lipoproteínas aterogénicas como las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y las LDL, respectivamente⁽²⁸⁾. Mientras que, el gemfibrozil afecta principalmente la concentración de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y por consiguiente reduce particularmente la concentración de triglicéridos mediante la disminución de la producción y el aumento del catabolismo de las VLDL. No obstante, cabe señalar que en este grupo de pacientes la intervención farmacológica redujo en forma similar la concentración de triglicéridos a pesar de que el gemfibrozil es, como se indicó, más potente para reducir esta grasa. Este efecto podría explicarse por el hecho de que los pacientes mantuvieron un control dietético estricto que facilitó la disminución en la concentración de triglicéridos y, adicionalmente, la lovastatina también puede reducirlos aunque en menor magnitud.

Al comparar el efecto de la lovastatina y el gemfibrozil en pacientes con cardiopatía isquémica (Cuadro No. 2), se observa que solo la primera redujo la concentración del col LDL significativamente, alcanzándose niveles menores de 130 mg/dl y elevó la concentración del col HDL a cifras superiores a 45 mg/dl. Aunque la concentración del colesterol LDL no llega a ser menor de 100 mg/dl⁽⁷⁾, la tendencia fue a alcanzar esta cifra. Por lo tanto, en estas situaciones se considera que el siguiente paso sería aumentar la dosis del hipolipemiante o bien emplear otro de más potencia⁽²⁷⁾.

En pacientes con cardiopatía coronaria y dislipidemia se ha reportado que el col LDL elevado induce a disfunción del endotelio, alteración que mejora con la reducción de estas lipoproteínas^{(28, 29)}, por lo que se debe considerar como meta primaria la disminución de las LDL con el fin de mejorar la disfunción endotelial en un intento de reducir el riesgo de otro evento vascular. De acuerdo al NECP⁽⁷⁾ y apoyado en otros estudios de prevención primaria⁽³⁰⁾ y secundaria⁽¹²⁾ se ha definido que en los pacientes con múltiples factores de riesgo o con cardiopatía isquémica, la meta primaria es reducir la concentración del col LDL a menos de 130 y a menos de 100 mg/dl, respectivamente y considerar la relación colesterol total/colesterol HDL, la cual debe ser menor de 4,5⁽³¹⁾. Para alcanzar esto en ocasiones es necesario emplear combinaciones de agentes hipolipemiantes como se ha recomendado previamente^(7,31-32) debido a que los efectos de cada uno de ellos pueden potencializar la reducción de colesterol LDL. En conclusión, en este informe se presentan los resultados de efecto de la intervención nutricional y farmacológica en pacientes dislipidémicos con cardiopatía isquémica y sin ella. Se alerta al médico para que escoja apropiadamente los agentes hipolipemiantes después de una adecuada intervención dietética, particularmente en aquellos pacientes con cardiopatía isquémica, en prevención secundaria, cuyo objetivo primordial es disminuir el colesterol LDL a menos de 100 mg/dl, como la meta para reducir el riesgo de otro evento vascular.
 

Agradecimientos

Agradecemos la colaboración del personal de enfermería y de nutrición del Hospital Rafael Angel Calderón Guardia, San José, Costa Rica por su valiosa colaboración.

Este estudio fue financiado por el Ministerio de Salud de Costa Rica, el Fondo de Asignaciones Familiares, la Caja Costarricense de Seguro Social y por el Grant de Investigación de la Universidad de Toronto\INCIENSA\CIDA, S22735.
  ]]> Abstract

Thirty eight patients (15 males and 23 females) aged 50,0 ± 1.5 years old, were studied during a six month period. Eighteen had hypercholesterolemia and 10 mixed dyslipidemia. Six hypercholesterolemic, and 6 with mixed dyslipidemic patients had coronary artery disease. With a dietary intervention for three months, patients with hypercholesterolemia reduced total cholesterol (344,0 ± 14,0 309.0 ± mg/dl) and lowdensity lipoprotein concentrations cholesterol by 18 per cent. In patients with mixed dyslipidemias total cholesterol was reduced from 263,2 ± 13,0 to 249,0 ± 12,0 mg/dl, (-5%) but LDL cholesterol did not change. Triglyceride levels changed from 379,0 ± 45,0 to 359,6 ± 27,0 mg/dl. Despite dietary intervention, dyslipidemia persisted. Therefore, in patients with predominant hypercholesterolemia, lovastatinewas prescribed, whereas gemfibrozil for those with mixed dyslipidemias. In patients who received lovastatine, total cholesterol decreased from 309,0 ± 16,7 to 257,0 ± 16,0 mg/dl and LDL cholesterol by 28 percent (p < 0.001). HDL cholesterol increased from 47,0 ± 2,6 to 55,0 ± 3,4 mg/dl (p < 0.05). Patients on gemfibrozil reduced total cholesterol and triglyceride levels (244,0 ± 17,0 to 223,0 ± 17,0 mg/dl; and 391,0 ± 73,0 to 273,0 ± 26,0 mg/dl, p < 0.06, respectively) and HDL cholesterol changed from 39,5 ± 4.1 to 37,5 ± 5,5 mg/dl. The cholesterol HDL ratio was 6.56 and 6.11 after dietary intervention in hypercholesterolemic patients and in those with mixed dyslipidemias and decreased to 4.67 and to 5.36 in patients who received lovastatine and gemfibrozil, respectively. These results showed the of effect interventions on lipid profiles in dyslipidemic patients aimed to reduce cardiovascular risk an achieving the goals in the lipid profile.
 
 

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1   Instituto Costarricense de Investigación Enseñanza Nutrición y Salud (INCIENSA) y Departamento de Farmacología, ]]>      Facultad de Medicina, Unversidad de Costa Rica.
 
2   Servicio de Endocrinología Hospital Dr. RA Calderón Guardia y Facultad de Medicina, Escuela de Medicina, Universidad de
     Costa Rica. ]]> 1 1993 j ul 17-28 2 1988 77 1213-122 3 1992 326 242-250 4 1992 326 310-318 5 1984 76 4-12 6 1988 8 207-211 7 1993 269 3015-3023 8 1984 251 351-364 9 1987 317 1237-45 10 1987 257 3233-40 11 1990 323 1289-1298 12 Scandinavian Simvastatin Survival Study Group 1994 344 1383-1389 13 1993 269 505-510 14 1990 90 3-11 15 1983 5 672-712 16 1973 52 1544-1568 17 1990 11 1 1 41-49 18 1974 1 75- 628 19 1972 18 499-502 20 1987 8 205-10 21 1983 3 160-169 22 1988 37 580-586 23 1993 421 7-13 24 1988 47 822-841 25 1985 82 4526-30 26 1995 332 1491-1498 27 1993 328 1213-1219 28 1995 332 481-487 29 1995 332 488-493 30 1995 333 1301-1307 -32 31 1992 86 1165-1170 32 1990 33 17-23