0253-2948

S0253-29481997000300004

00 09 1997

18 3 35 41

Alprazolam: análisis de posibles diferencias farmacocinéticas debidas al sexo

Desirée Sáenz-Campos ^*, Pilar Parra B.^**, Manel J. Barbanoj R.^***

Resumen

Para evaluar la posible influencia del sexo en el comportamiento farmacocinético de una benzodiacepina, se administró una dosis oral de 1 mg de alprazolam (ALZ) a 8 varones y 8 mujeres. Se determinaron las concentraciones plasmáticas (Cp) en muestras extraídas a los siguientes tiempos: 0, 0,5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 7, 9, 10, 12, 24 y 48 horas.

La concentración máxima (C_MAX) fue de 11,73± 2.55 ng/mL y la mayoría de los tiempos para C_MAX (t_MAX) oscilaron entre 1 y 1.5 h. El tiempo de vida media (t_½) de eliminación fue de 14,21 ± 5,72 h y el área bajo la curva 0 a 48 h (ABC_0-48) alcanzó una magnitud de 135,16±62,89 ng/mL· h. Los perfiles de las Cp fueron equivalentes y los diferentes parámetros evaluados no se diferenciaron en función del sexo. Todos los sujetos mostraron una buena tolerabilidad al fármaco.
]]> Con este ensayo se concluye que no hay evidencia de diferenciación en la farmacocinética del ALZ debida al factor sexo y que la realización de este tipo de ensayos contribuye a describir la posible existencia de diferencias cinéticas atribuibles al sexo. (Rev. Cost. Cienc. Méd. 1997; 18 - 3:35-41).

Palabras clave

alprazolam, farmacocinética, diferencias por sexo, sujeto sano.

Abstract

To evaluate the possible influence of gender in the pharmacokinetic behavior of benzodiazepines, a single oral dose of alprazolam 1 mg was administered to 8 men and 8 women, all healthy subjects. Samples for plasmatic concentrations (Cp) were extracted at the following times: 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 7, 9, 10, 12, 24 y 48 hours.

The maximum plasma drug concentration (C_max) was 11,73±2,55 ng/mL and the time to reach peax concentration (t_max) varied betwen + 1 y +1,5 hs. The elimination half-life (t_½) was 14,21 ±5,72 h and the area under the concentration-time curve 0 to 48 hs (AUC_0-48) reached a magnitude of 135,16±62,89 ng/mL· h. Similar profiles of Cp were found and kinetic parameters were equivalent in both sexes. We also found a good tolerance to the drug in all subjects.

In this assay, we conclude that the results do not suggest kinetic diferences by sex after ALZ ; however, other assays like this help to describe whether kinetics differences really can be gender related. ]]> Key words

Alprazolam, sex-kinetic behavior, healthy subjects.

Introducción

Los estudios farmacocinéticos se realizan fundamentalmente durante la Fase I de investigación, en el curso del desarrollo clínico de un fármaco. Primordialmente por seguridad, sobretodo cuando es la primera administración en humanos, estos ensayos clínicos suelen incluir exclusivamente sujetos de sexo masculino, de modo que los análisis se basan en resultados obtenidos de una pequeña muestra que representaría solo una fracción de la población. Por su parte, los estudios en Fase de Investigación siguientes (Fase II y III) incluyen muestras con pacientes de uno y otro sexo, pero el énfasis respecto a la eficacia que tienen tales ensayos no suele acompañarse de un análisis cinético de los tratamientos objeto de estudio (1-3).

En el caso particular de los psicotrópicos, la información disponible tiende a enfatizar el análisis de los aspectos dinámicos debido a las implicaciones que tienen para los pacientes sus efectos farmacológicos sobre el sistema nervioso central (3,4). Por tanto, el presente ensayo se llevó a cabo para describir el perfil cinético tras la administración de una dosis única de alprazolam (ALZ) y evaluar posibles diferencias cinéticas debidas al factor sexo.

Sujetos, procedimientos y métodos

El protocolo y los procedimientos experimentales se ajustaron a las directrices éticas internacionales (5), el primero fue conocido y aprobado por el Comité Etico de Investigación Clínica del Hospital de la Santa Cruz y San Pablo (Barcelona) y por las autoridades sanitarias españolas. Los sujetos fueron gratificados en términos económicos por su colaboración.

Sujetos : Ocho varones (V) jóvenes y sanos (edad: 22,25±1,48 años, peso: 78,50±10,76 kg y talla: 177,12±8,18 cm) y ocho mujeres (M) jóvenes y sanas (edad: 22,37±1,41 años, peso: 56,64± 4,83 kg y talla: 162,75 ± 3,88 cm). Se incluyeron en este ensayo, tras obtener su consentimiento informado y resultados normales a partir de la exploración física y neuropsiquiátrica, así como de las evaluaciones bioquímicas y hematológicas. En caso de mujeres, se verificó que todas aplicaran medidas eficaces para la anticoncepción (únicamente, sujeto # 09 tomaba gestágenos orales) y que no estuvieran lactando ni embarazadas. Ningún sujeto superó un 28% de índice de masa corporal (6). Adicionalmente, se verificó que ninguno presentaba alguna de las siguientes condiciones : historia previa de alcoholismo o drogodependencia, consumidor importante de bebidas estimulantes (más de 5 porciones diarias de café, té, cola, chocolate, etc.), antecedentes de alergia, idiosincracia o hipersensibilidad a fármacos, serología positiva para la hepatitis B o por virus HIV ; antecedentes o presencia de patología renal, hepática, gastrointestinal, psiquiátrica u otras enfermedades crónicas que comprometan el estado general, antecedentes de cirugía mayor o enfermedad grave en los 3 meses anteriores al estudio, haber participado en el desarrollo de otro ensayo clínico durante el mes precedente al inicio de este estudio, ingesta de medicamentos psicoactivos u otros fármacos que pueden producir interacción con benzodiazepinas (teofilina y derivados, preparados vitamínicos con complejo B, anti-H-1 nootrópicos y otros estimulantes cerebrales) durante las dos semanas previas, así como incapacidad para comunicarse o cooperar con los investigadores. No se aceptó el uso de medicación concomitante a lo largo del ensayo. ]]> Condiciones Experimentales : Tras ayuno de 10 horas para sólidos y 6 horas para líquidos, a cada sujeto se le administró una dosis oral de 1 mg de alprazolam (ALZ). A través de una bránula insertada en la vena antecubital hubo extracción sanguínea (8mL) a los siguientes tiempos 0, 0, 5h, 1h, 1,5h, 2h, 3h, 4h, 6h, 7h, 9h, 10h, 12h, 24h y 48h postmedicación. Las muestras se depositaron y centrifugaron en tubos heparinizados, se separó el plasma, se depositó en tubos plásticos y se congeló a -20 °C para su análisis posterior. Todos los participantes recibieron una merienda estandarizada a 2h, 4h, 6h, 8h y 10h, se mantuvieron en reposo relativo y la ingesta de líquidos (agua) fue ad libitum a partir de 2h. Se mantuvo una supervisión constante y se procedió con el control incruento de las constantes vitales en forma periódica. Puesto que los sujetos volvían al Servicio a 24h y 48h, se hicieron pruebas de laboratorio y gabinete tanto al iniciar como al finalizar cada sesión.

Cuantificación de Fármacos en Plasma : Alícuotas de plasma se descongelaron para proceder con extracción en fase sólida. Procesamiento de la muestra : Extracción: para acondicionamiento 3 ml de metanol/dietilamina 166/1, 3 mL de carbonato de potasio 0.01 g/mL en acetonirilo/H2O (9/1) ; plasma 1 mL+ lavado : 3mL de H2O y 300 mL de acetonitrilo ; elución : 1 mL cloroformo. El eluato de secó por vacío de N₂durante 30 min en baño de +25°C. Condiciones cromatográficas : Fase móvil = solución de tampón hipofosfato de sodio 1mM/metanol 40/60 pH 7. Velocidad de flujo = 1 mL/min. Bomba Waters-Millipore 501®, columna Spherisorb® C₁₈ 5m 120x4,6 mm, detector Kontron HPLC 332® para absorción UV con sensibilidad = 1,0 con lectura en 221 nm, registrador Data Module Waters® para lectura cromatográfica y cuantificación del analito.
Validación: Límite de cuantificación= 1.25 ng de ALZ /mL de plasma. La linealidad se valoró con 2,5,5,10,15 y 25ng/ml ; el coeficiente r= 0,9991; la exactitud y precisión se comprobó con concentraciones crecientes de 5 a 25 ng/ml, una recuperación creciente de 83,96 a 96,40% y un coeficiente de variación que osciló entre 1,71 y 4,30%.

Procesamiento de Datos y Análisis : Con las concentraciones plasmáticas (Cp) a cada tiempo de lectura se graficaron los perfiles para cada grupo según el sexo. De cada sujeto se identificó la concentración máxima C_max y el tiempo de la C _max (T _max), y se calculó el tiempo de vida media de eliminación (T_1/2 ) y el área Bajo la Curva de 0-48 h (ABC _0-48 ) aplicando el programa PK-calc (7). Los datos se agruparon por sexo, se comparó la Cp a cada tiempo de lectura y los parámetros cinéticos aplicando test del t (prueba de Mann-Whitney para T_max) ; y cualquier valor p<0,05 se consideró como significativo estadísticamente.

Resultados

El fármaco se detectó inmediatamente en plasma, excepto por 1 sujeto que se pudo cuantificar hasta 1h. Como se muestra en el perfil (Figura 1), la concentración media más elevada se obtuvo a 1,5h y fue de 10,57±2,32 ng/nL (V =10,57±2,62 ng/mL ; M= 10,73± 2,14 ng/mL). A 24h se detectó el fármaco en 13 sujetos (81% ; V=7, M=6), y a +48h aún persistían en n= 5 de los sujetos (31% ; V=,3, M= 2).

Los valores individuales se describen en la Tabla 1. La C_max global fue de 11,73±2,55 ng/mL, que se alcanzó a un T_max entre 1h y 1,5h en el 68% de los sujetos (n= 11 ; V=5, M=6). .El descenso progresivo de los niveles sanguíneos se correspondió con un t_1/2 global de 14,21±5,72 h. El ABC_0-48 tuvo una magnitud global de 135,16±62,89 ng/mL· h.

No hubo diferencias estadísticamente significativas atribuibles al factor sexo en el perfil cinético global ni en las Cp a los diferentes tiempos. Tampoco fueron estadísticamente significativas las diferencias en los descriptores cinéticos al agruparlos por sexo.

Hubo una buena tolerabilidad sistémica al ALZ ; no se registraron cambios relevantes a nivel cardiovascular y hematológico, ni en las pruebas bioquímicas de control. ]]>
Discusión

Para describir el perfil cinético y valorar si existía diferencia en función de la variable sexo de los sujetos, se administró una dosis oral única de 1 mg de ALZ a 8 varones y 8 mujeres sanos.. La determinación de la Cp de ALZ se ajustó a los criterios de validación estándares para HPLC (8-10) ; y la ausencia de ALZ se confirmó en todas las muestras obtenidas al tiempo basal. La pronta aparición del ansiolítico en plasma concuerda con la muy documentada rápida absorción del ALZ, la cual alcanza prácticamente el 100% entre 1 y 2 h tras la ingesta, con una biodisponibilidad variable entre 80 y 100% (11-17). La dosis oral de 1 mg llevó a alcanzar una C_max global de 11,7 ng/mL a + 1,5h en el 68% de los casos ; valor que se sitúa en el extremo inferior de las C_max reportadas (12 - 22 ng/mL) tras la administración de la misma dosis (11,12,14,16). Además, ALZ es una benzodiacepina descrita cono de acción intermedia (menor de 24h) debido a que su t_1/2 ronda las 12 h con un ámbito de 6 a 20 h (17-20), intervalo que comprende el t _!/2 de 14,2 h estimado con este estudio.

Al analizar los resultados obtenidos en el grupo de varones frente a los de las mujeres, los perfiles de las Cp resultaron equivalentes y los diferentes parámetros evaluados no se diferenciaron estadísticamente en función del sexo. Esta ausencia de disparidad en el comportamiento cinético del ALZ concuerda con un reporte previo (21), de modo que no parece ser atribuible al azar.

En conclusión, los resultados obtenidos con este ensayo señalan que no hay evidencia de diferenciación en la farmacocinética del ALZ que sea atribuible al factor sexo. Es importante recalcar que la realización de este tipo de ensayos contribuye a establecer si realmente existen disparidades en el comportamiento cinético debido al género ; y esto es relevante por cuanto, en la misma medida que tales diferencias faltan, se facilita el manejo terapéutico y la dosificación de los agentes farmacológicos.

Agradecimientos

Por su colaboración durante la etapa experimental, a la Dra. MC Bayes Genís y al personal del área de Investigación Farmacológica, Instituto de Investigación- HSCSP, Barcelona. ]]>
Referencias

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* Depto. Farmacología y Toxicología Clínica, Escuela de Medicina, U.C.R; Depto. Farmacoterapia, CCSS. Médico becaria de la
Agencia Española de Cooperación Internacional en el Ärea de Investigación Farmacológica, Servicio de Farmacología Clínica. Hospital de la Santa Cruz y San Pable (HSCSP), Barcelona.

** Lab. De Cromatografía, Area de Investigación Farmacológica, Instituto de Investigación- HSCSP), Barcelona.

*** Area de Investigación Farmacológica, Instituto de Investigación-HSCSP, Barcelona. ]]>

TABLA1 PARAMETROS FARMACOCINETICOS OBTENIDOS TRAS LA ADMINISTRACION DE UNA DOSIS ORAL UNICA DE 1MG DE ALPRAZOLAM EN VOLUNTARIOS SANOS Y JOVENES DE AMBOS SEXOS^*

Sexo Masculino					Sexo Femenino
Vol	]]> C_max _(ng/mL)	T_max _(min)	ABC_0-48 ng/mL· h	t1/2 (h)	Vol	C_max ]]> _(ng/mL	T_max _(min)	ABC_0-48 ng/mL· h	t1/2 (h)
01	12,95	30	141,86	]]> 13,14	03	8,55	120	109,55	18,39
02	9,76	90	110,13	14,55	]]> 04	13,20	60	70,73	5,59
07	13,51	60	57,54	8,00	05	]]> 13,52	60	145,37	9,96
08	11,94	90	192,23	19,47	06	13,81	]]> 90	63,17	6,25
10	6,55	120	67,22	14,17	09	9,24	60	]]> 186,70	16,31
11	12,68	60	124,05	11,54	12	15,33	60	253,73	]]> 30,52
13	15,05	90	243,42	17,13	14	10,74	60	127,01	12,53
16	]]> 12,18	30	207,37	14,42	15	9,55	120	125,64	15,38
0	11,73*	]]>	168,36*	14,05*		11,74		135,24	14,37
DE	2,57		]]> 28,09	3,44		2,53		62,07	8,00

* Sin diferencias estadísticamente significativas entre grupos debido al sexo.
0 = promedio, DE = desviación estándar.

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]]>

1991 50

641 - 646

1993 2

44-50

1993 13

380-382

1992 149

587-595

1994

261 - 280

1984 3

324 - 329

1986 17

331-348

1984

Consejo de la Comunidad Económica Europea 7 de j un

1989 28

85-88

1983 8

233 - 252

1984 9

177 -183

1989 2

31 - 98

1990 10

27 - 32

15.

1990 11

31 - 37

1990 5

111 - 117

1993 24

453 - 471

1987 38

19 - 28

1993 328

1398 - 1405

1991 2

383 - 397

1991 50

404 - 409