*Dirección para correspondencia:
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Abstract

The immunosuppression caused by species of the gender Trypanosoma has been widely documented. The influence over ]]> Toxoplasma gondii is evident when using Trypanosoma lewisi, a natural parasite of white rats. We decided to test the effect of Trypanosoma musculi from mice, an organism with very similar biological characteristics to T. lewisi, to see if this trypanosomatid could induce a similar effect. Four groups of Swiss mice were inoculated with T. musculi ]]> T. gondii, and we determined the survival of the animals, as well as the number of cysts developed in the brain of survivors. We isolated and tested different strains of T. gondii from different sources. In a first experiment, the animals were previously inoculated with T. musculi at different times prior to the infection with Toxoplasma; this allowed us ]]> T. musculi inoculation was made four days before. In a second experiment, we used different inoculi dose and found that it did not influenced the process. Furthermore, the results were negative when evaluating if the amount of the inoculated trypomastigote influenced the process. In order to demonstrate if there were differences in the immnosuppressive effect, related to Toxoplasma strains, groups of mice were inoculated with brain cysts of TFC, TLP, TLW and TBT strains. ]]> T. lewisi, the other strains kept the same pattern of immunosuppression in mice, whose survival time was shorter as the presence of cysts in the brain was higher. These observations were in agreement with an experi- mental immunosuppression model, associated with immunosuppressive diseases, specially cancer and AIDS.

Key words: Toxoplasma gondii, inmunosuppression, Trypanosoma musculi, experimental model, inmmunity.


Resumen

]]> La prevalencia de infecciones por Toxoplasma gondii en el ser humano es de 5-90% según la zona geográfica; en Costa Rica por ejemplo, la seroprevalencia es de un 58%, por lo  que  es  importante  comprender  algunos  procesos inmunológicos, propios en estas afectaciones parasitarias. Con el objeto  de determinar si el Trypanosoma musculi ejerce procesos de inmunosupresión ]]> Toxoplasma gondii se realizó un experimento en el que se inocularon ratones Swiss con T. musculi cuatro, cinco, seis y siete días previos a la infección con T. gondii, ocurriendo la inmunosupresión cuando la inoculación con T. musculi fue hecha cuatro días antes. Además, la cantidad de tripomastigotos inoculados no influyó en el proceso. ]]> T. gondii aisladas de las heces de un gato casero (TFC), de un Leopardus pardalis (TLP), de un Leopardus wiedii y de la carne de un Bos taurus (TBT). La cepa TLP resultó ser muy patógena,  matando a los animales en un tiempo corto, independientemente de la inoculación con T. ]]> ; para las otras cepas se mantuvo el patrón de inmunosupresión en los ratones. Se reporta entonces un modelo experimental de  inmunosupresión, aspecto muy en boga en  este momento, por su relación con  enfermedades que inducen esta condición en el ser humano, especialmente a enfermedades como el cáncer y el SIDA. Este modelo es más fácil de aplicar experimentalmente que el correspondiente con T. lewisi previamente descrito, el cual usa ratas blancas de más  difícil manejo que los ratones usados en este ]]>

Palabras   clave:  Toxoplasma  gondii,   inmunosupresión, Trypanosoma musculi, modelo experimental, inmunidad.

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]]> La prevalencia de infecciones por Toxoplasma gondii en el ser humano es de 5-90%, dependiendo de la zona geográfica (Bojar & Szymanska, 2010). En Costa Rica, la seroprevalencia es de un 58% (Zapata et al. 2005). La  presentación  aguda  de  la  parasitosis  es poco frecuente, por lo que en la mayoría de los casos cursa como una enfermedad crónica, debido a que la ]]> et al. 2010) o por tratamientos excesivos con inmunosupresores, el parásito puede activarse produciendo una toxoplasmosis aguda (Holland 2003, Elmore et al. 2010, Solene et al. 2010).

Los fenómenos de inmunosupresión mencionados anteriormente se han estudiado experimentalmente, tanto para T. gondii (Kankova et  al.  2010  &  Da  Silva  et  al.  2010)  como para otros parásitos intracelulares (Uzonna et al.1998, Da Silva et al. 2010, Fazzani et al. 2011). En el caso de la toxoplasmosis, se han realizado varios estudios que revelan claramente esta situación, especialmente en cuanto a infecciones concomitantes se refiere. El hecho de que la infección con tripanosomas africanos induzca procesos de inmunosupresión ]]> et al. 1992, Uzonna et al.1998) dio origen a varios estudios en las ratas blancas (Rattus rattus). Estos animales presentan una clara resistencia natural a la toxoplasmosis, la cual siempre se manifiesta en ellos como una enfermedad crónica (Chinchilla et  al.  1981,1982,  1985),  independientemente de la cepa del parásito y la edad de los animales (Guerrero et al.1995, ]]> Trypanosoma lewisi, un parásito normal de la rata, que no provoca patología sobre el animal (ya que la infección es autolimitada), induce un efecto inmunosupresor importante que activa la toxoplasmosis en estos animales. Este efecto se produce tanto al infectar los animales vía intraperitoneal con taquizoitos, la forma más activa del parásito, como con ooquistes, estado evolutivo de infección oral del T. gondii ]]> et al. 1997). T. musculi cuyo hospedero es el ratón (Mus musculus), pertenece al mismo grupo Stercoraria de T. lewisi; además presenta prácticamente las mismas características biológicas  e  inmunológicas  del  tripanosomátido de ratas (Viens et al. 1974). Por esta ]]> T. musculi. Estos últimos animales son susceptibles a la mayoría de las cepas de T. gondii por lo que el estudio trata de agudizar la infección crónica o intensificarla en los ratones infectados con una cepa adecuada del parásito. Los estudios experimentales que han tratado de dilucidar estos supuestos, constituyen la base de este estudio.


Materiales y metodos

Animales:   En   todos   los   experimentos  ]]> Mus  musculus  cepa  Swiss),  con  un  peso promedio de 23g. Para los experimentos varios grupos de cuatro a cinco animales se mantuvieron bajo las condiciones recomendadas por la ley No. 7451 sobre Bienestar de los Animales (La Gaceta nº 44 del 04 marzo de 1998 de Costa Rica), con suministro de alimento y agua ad libitum por un máximo de 30 días, tiempo límite de todos los experimentos.
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Parásitos: Se emplearon las cepas 30182 de  T.  musculi  de  la American Type  Culture Collection (ATCC) y las cepas de T. gondii siguientes, caracterizadas como cepas de tipo crónico: TFC, TLW, TLP aisladas de las heces de Felis catus, Leopardus wiedii y Leopardus pardalis  respectivamente,  así  como  la  cepa TBT aislada de una muestra de carne de un bovino (Bos taurus). La cepa de T. musculi se mantuvo en el laboratorio inoculándola vía intraperitoneal (i.p.) semanalmente en ratones Swiss; las de T. gondii, por ser de tipo crónico,  se  traspasaron  cada  dos  a  tres  ]]>

Modelo experimental: Grupos de cuatro o cinco ratones fueron inoculados vía intraperitoneal con 0.2mL de dilución con 10⁶   de ]]> T. musculi, obtenidos por sangrado  de  animales  previamente  infectados, entre los meses de Julio 2010 a Agosto 2011. Otro grupo de ratones, con características similares, y que no fue infectado con el tripanosomátido, sirvió como control. Después de un tiempo establecido para cada experimento, que varió entre cuatro y siete días, los ratones de todos los grupos fueron inoculados i.p con 0.2mL de quistes de T. gondii. Estos quistes fueron obtenidos al extraer cerebros de ratones ]]> et al. 1997). Posteriormente, se hizo el control de supervivencia de  los  animales,  con  un  tiempo  máximo  y final del experimento de 30 días. Después del mes de infección, los animales ]]> T. musculi.

Con  base  en  ]]>

1.    Con el objeto de comprobar si T. musculi induce un efecto inmunosupresor sobre la toxoplasmosis experimental, cuatro grupos de cuatro ratones fueron ]]> 6 tripomastigotos por animal; el  quinto grupo no fue inoculado y sirvió como control. Posteriormente, los grupos uno, dos, tres y cuatro fueron infectados con 50 quistes de T. gondii (cepa TLW) después de cuatro, cinco, seis y siete días respectivamente, y el grupo cinco recibió los quistes a los cuatro días, todo de acuerdo con la metodología descrita en trabajos previos (Guerrero et al. 1997). En el experimento que se extendió por 30 días, se ]]>

2.    En el experimento anterior se determinó que existía algún efecto inmunosupresor sobre la toxoplasmosis experimental y que los mejores resultados se obtenían cuando la infección con el tripanosoma se realizaba cuatro días antes de inducir la toxoplasmosis  experimental.  Para  ]]> 7, 4x10⁵, 4x10³, 4x10¹, 4 y <4 tripomastigotos por ratón en cada grupo, respectivamente; el grupo siete no fue inoculado con este parásito. Después de cuatro días, los animales de los siete grupos fueron infectados con aproximadamente 50 quistes de T. gondii (cepa TLW). El total de animales usados fue de 35 ]]>

3.    Se realizó un tercer experimento para establecer si el efecto inmunosupresor presen- taba variantes debidas al tipo de cepa de T. gondii. Para cada una de las cepas de este parásito, TFC, ]]> T. musculi y el otro no; después de cuatro días los dos grupos se inocularon con 25 quistes de T. gondii de la cepa respectiva. El inóculo fue más bajo con la idea de contar con mayor número de sobrevivientes y establecer así las diferencias del caso en cuanto a la cantidad de quistes en el cerebro de los animales. De ]]>

Para todos los tres experimentos específicos anteriormente descritos, una vez realizadas las inoculaciones se procedió de acuerdo con el modelo experimental general en el control de supervivencia y determinación del ]]>

Los datos correspondientes a la determinación de las diferencias entre promedios del número de quistes de T. gondii en animales con o sin previa infección con T. musculi, fueron analizados con ]]>

Resultados

En el primer experimento se demostró que la inoculación previa con T. musculi reduce la supervivencia de los animales infectados con T. gondii (Fig. 1). En efecto gran cantidad de taquizoítos fueron encontrados en el ]]> T. gondii (p<0.05), aumentando proporcionalmente con el número de días de infección previa (p<0.05). Por lo tanto, se estableció el tiempo previo de cuatro días para la infección con T. musculi para los siguientes experimentos. ]]>
Aunque fueron pocos los datos obtenidos, porque varios animales no sobrevivieron los 30 días establecidos como final del experimento, el número de quistes/g de cerebro en los animales no inoculados con T. musculi, 16 561, fue  menor  que  aquellos  que  sobrevivieron de los grupos con tres y cuatro días de inoculación ]]>

Al estudiar la influencia de la cantidad de tripanosoma inoculados con el efecto inmunosupresor observado, se determinó que todos los animales infectados solamente con T. gondii sobrevivieron  los  30  días,  mientras  que  los otros presentaron ]]> Fig. 2). Por lo tanto, el efecto inmunosupresor se mantuvo (p entre <0.025 y 0.05), pero no existieron diferencias significativas aplicables a la cantidad de tripomastigotos inoculados (p>0.05). El número de quistes por gramo de cerebro en los ratones control sobrevivientes (datos no presentados) fue mucho menor (3 034), que el de los animales inmunosuprimidos (alrededor de 11 000).

]]> En el estudio con diferentes cepas de T. gondii, la supervivencia en general fue más elevada, tal y como se esperaba, al rebajar el número de quistes inoculados. La excepción a esta regla fue la cepa TLP, cuya actividad patológica ha sido evidente a través de otras observaciones (datos no publicados). En efecto, todos los animales inoculados murieron antes de 30 días, independientemente de la infección previa o no con el tripanosoma ( Fig. 3). Por los datos obtenidos en cuanto a supervivencia no se deduce ninguna diferencia, pero cuan- do  se  hizo  el  análisis  de  quistes  por  gramo de cerebro en los supervivientes, se notó que para  las  tres  cepas,  los  animales  del  grupo control (no inoculados con T. musculi), siempre presentaron un menor número de quistes (Fig. 4) y las diferencias estadísticas (p<0.011) ]]>

Discusion

Los procesos de inmunosupresión son importantes en el sentido que significan un debilitamiento en las defensas naturales de los seres vivientes, lo que los convierte en terreno fértil para el desarrollo de enfermedades causadas fundamentalmente por virus, bacterias y hongos ]]> Schistosoma  (Capron & Capron 1986), así como Strongyloides stercoralis (Ruano et al. 2005, Basile et al. 2010, Corti et al. 2011) entre ]]> et al. 1998), (Trypanosoma cruzi (Krettli 1977, ]]> et al. 2010), Leishmania spp. (Oliveira et al. 2008), Toxoplasma gondii (Abedalthagafi et al. 2009, García et al. 2010, Soléne et al. 2010) y Plasmodium falciparum (Grimwade et al. 2004). El ejemplo más llamativo ]]> et al. 2008, Cruz et al. 2006, Otieno et al. 2006, Jayawardena et al. 2008) en las cuales el curso de la enfermedad es más severo producto del debilitamiento del sistema inmune. En el caso del T. gondii cuya manifestación usual es una infección crónica, la infección concomitante con VIH desencadena una toxoplasmosis ]]> et al. 2007, Soléne et al. 2010).

Los conocimientos que se puedan aportar al estudio de este fenómeno inmunológico pueden ser de utilidad científica y práctica, en el análisis del proceso y sus consecuencias en el campo ]]> T. lewisi como el organismo capaz de exacerbar las infecciones por T. gondii (Guerrero et al. 1997, Chinchilla et al. 2004) en las ratas blancas, se observan en ]]> et al.1998). Datos como estos y otros como la inhibición del interferón gamma durante el proceso (Chinchilla et al. 2005) o el efecto que se manifiesta inclusive a nivel celular en macrófagos peritoneales (Catarinella et al 1999, Chinchilla et al. 2004) y ]]> et al. 2009), constituyen información inmunológica básica que eventualmente puede ser importante en la comprensión de estos fenómenos.

Los resultados obtenidos en el modelo expuesto en este estudio, usando también T. gondii pero sustituyendo el T. lewisi por el T. duttoni, parásito de ratones, reflejan un efecto inmunosupresor similar tanto al analizar la supervivencia como al determinar el número de quistes por gramo de cerebro en los animales sobrevivientes. Al igual que en el modelo con ratas (Guerrero et al. 1997), en este estudio se nota que el efecto inmunosupresor se manifiesta en forma más clara cuando la infección previa con el tripanosomátido se realiza cuatro ]]> T. gondii (Zhao et al. 2007), así demostrado por el modelo con la rata blanca (Chinchilla et al. 2005).

]]> La  cantidad  de  tripanosomas  inoculados no parece ser un factor importante en la mayor o menor manifestación del efecto, tal y como se observa en los datos de supervivencia que se presentan en nuestros resultados. El número de quistes de T. gondii inoculados en este caso fue un poco más elevado, con el objetivo de observar mejor las diferencias en supervivencia en relación con el control como realmente ocurrió. Además, la observación de que ]]> et al. 1992, ]]> T. lewisi (Ndarathi 1991).

El hecho de que en los experimentos con cepas  diferentes  del  T.  gondii,  se  observara la inhibición inmunitaria para cualquier cepa, tanto en la supervivencia de los animales como en el número de quistes en el cerebro de los sobrevivientes, confirma ]]> T. gondii a nivel celular como ha sido demostrado en otros estudios (Mabbott et al. 1995). En el caso de T. lewisi por ejemplo, el efecto fue demostrado también para infecciones en ratas blancas de macrófagos alveolares por  Cryptococcus  ]]>   (Gross  et  al. 2006), un organismo muy lejano desde el punto de vista biológico y taxonómico del T. gondii.

Este nuevo modelo, aunque similar al de T. lewisi ya publicado, tiene la ventaja de que emplea un animal ]]> Rattus rattus). Este aspecto junto con el aporte para una mejor comprensión de algunos  procesos  inmunológicos,  propios  de las enfermedades debilitantes del ser humano, es el aporte de este trabajo. Sin embargo, quedan varias dudas en el sentido de determinar si este efecto se puede manifestar también a nivel celular, como se ha demostrado específicamente en macrófagos peritoneales (Catarinella et al. ]]> et al. 2004) o alveolares (Ríos et al. 2009), o el papel de las linfoquinas en el proceso. Estudios en ambos sentidos se encuentran en proceso.

En conclusión, este estudio ha aportado los siguientes elementos: 1. La presentación de un ]]> T. gondii de importancia médica. 2. Datos que podrían contribuir para el mayor conocimiento de los procesos de inmunosupresión producidos por las enfermedades debilitantes y 3. El uso de un animal de laboratorio, el ratón, de más fácil manejo, en este tipo de estudios inmunológicos.

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Agradecimientos

Este estudio fue realizado con el apoyo del departamento de Investigación de la Universidad de Ciencias Médicas (UCIMED), del Ministerio de Ciencia y Tecnología (MICIT) y  del  Consejo  Nacional  para  Investigaciones Científicas y ]]>

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]]> *Correspondencia:
Loretta Piccolo-Johanning: Departamento de Investigación y Cátedra de Parasitología Médica, Universidad de Ciencias Médicas (UCIMED), San José Costa Rica, América Central. loretta_piccolo@hotmail.com
Vivian Kellerman-Guterman: Departamento de Investigación y Cátedra de Parasitología Médica, Universidad de Ciencias Médicas (UCIMED), San José Costa Rica, América Central. vivik01@hotmail.com
Idalia Valerio-Campos: Departamento de Investigación y Cátedra de Parasitología Médica, Universidad de Ciencias Médicas (UCIMED), San José Costa Rica, América Central. valerioci@ucimed.com
Misael Chinchilla-Carmona: Departamento de Investigación y Cátedra de Parasitología Médica, Universidad de Ciencias Médicas (UCIMED), San José Costa Rica, América Central. chinchillacm@ucimed.com
1. Departamento de Investigación y Cátedra de Parasitología Médica, Universidad de Ciencias Médicas (UCIMED), San José Costa Rica, América Central; loretta_piccolo@hotmail.com, vivik01@hotmail.com, valerioci@ucimed.com, chinchillacm@ucimed.com

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