Original
Descripción epidemiológica y tratamiento de los pacientes con enfermedad de Crohn
Epidemiological description and treatment of Crohn’s disease patients
Métodos: se revisaron los expedientes clínicos de todos los pacientes con diagnóstico de enfermedad de Crohn evaluados durante 2009 en el Servicio de Gastroenterología de un centro de salud terciario, el Hospital “Dr. Rafael Á. Calderón Guardia”.
Resultados: de un total de 28 pacientes con enfermedad de Crohn, solo tres casos fueron diagnosticados en la década 1990 - 2000, mientras que los restantes 25 casos fueron diagnosticados de
Conclusión: la prevalencia de la enfermedad de Crohn parece encontrarse en aumento, y en los casos en los cuales hay fallo terapéutico al régimen farmacológico, puede ser necesario un abordaje quirúrgico.
Descriptores: enfermedad de Crohn, fístula del sistema digestivo, colectomía.
Abstract
Background: Crohn’s disease is a chronic granulomatous inflammatory entity that can affect the entire gastrointestinal tract. It is being diagnosed with increased frequency in our medium, and constitutes an important cause of morbimortality in affected patients. The objective of this study is to determine the disease’s prevalence, its frequent clinical manifestations, the various treatments used and the clinical response to such treatments.
Methods: The medical records of all patients with a diagnosis of Crohns disease who were evaluated during 2009 at the Gastroenterology Department of a tertiary center, the “Dr. Rafael A. Calderón Guardia” Hospital, were reviewed.
Results: Out of a total of 28 patients, only three cases were diagnosed in the 1990-2000 decade, while the remaining 25 cases were diagnosed between 2001 to 2009. Sixty percent of the diagnosed cases correspond to male patients. The population studied had an age distribution from 17 to 72 years, with an average and median age of 39 years. Eighty-two percent of the patients are receiving maintenance therapy with aminosalicylates, while 62% also uses AZA, 6-MP or MTX; 51% is on systemic steroid therapy and only seven patients received infliximab. Patients who required surgical treatment at some point amounted to 68%, and remission was achieved in 96% of patients.
Conclusion: The prevalence of Crohn’s disease seems to be increasing, and when pharmacological therapy fails, patients may require surgical treatment.
La etiología de la EC permanece aún elusiva; sin embargo, se reconoce una aberrante respuesta inmunológica por parte de la mucosa como característica primordial, y factores microbianos, así como anormalidades de las células epiteliales que contribuyen a la etiopatogenia.3 Es por esto que los inmunomoduladores como azatioprina (AZA), su derivado 6-mercaptopurina (6-MP), el metotrexate (MTX) y los esteroides, son importantes en el tratamiento de la enfermedad, cuyos objetivos son la inducción y mantenimiento de la remisión. Además, los aminosalicilatos y nuevas terapias como el infliximab, un anticuerpo monoclonal contra el factor de necrosis tumoral alfa, constituyen herramientas relevantes en el manejo de estos pacientes.4
Se ha descrito que la frecuencia de la enfermedad es mayor entre personas caucásicas de Europa y Norteamérica, y se presenta con mucha menor frecuencia en personas hispanas.5 La incidencia de la EC ha mostrado una tendencia a incrementarse a nivel mundial, y Costa Rica parece no ser la excepción.6
Métodos
Se analizaron los expedientes de los pacientes atendidos en la consulta externa del Servicio de Gastroenterología del HCG durante 2009, con el diagnóstico de EC, procedimiento aprobado por la institución, que no implica intervención alguna. Se excluyeron del estudio los pacientes con diagnóstico de EC que habían fallecido antes de 2009, o que por otra razón no se encontraban en control en la consulta externa. Se excluyeron, a su vez, los pacientes con síndrome de traslape, quienes muestran patrones característicos tanto de EC como de colitis ulcerativa crónica inespecífica (CUCI), así como los pacientes que no siguieron control en la consulta externa durante 2008-2009.
Se revisaron expedientes clínicos de 28 pacientes consecutivos con EC atendidos en el Servicio de Gastroenterología del HCG durante 2009. Se determinaron las siguientes variables para cada paciente: edad, sexo, lugar de proveniencia, edad al momento del diagnóstico, año cuando inició seguimiento por su patología gastrointestinal, manifestaciones iniciales de la enfermedad que condujeron al diagnóstico, comorbilidades, presencia de manifestaciones extraintestinales, número de colonoscopías completas realizadas, presencia o no de fisuras anales o fístulas, tratamiento médico y quirúrgico empleado, posibles eventos adversos, necesidades transfusionales y número de internamientos por la enfermedad.
Resultados
Las comorbilidades observadas en esta población fueron: insuficiencia renal crónica e hipertensión arterial (n=1), dislipidemia (n=1), y diabetes mellitus (n=1). Dentro de la población existe un caso de cáncer de próstata tratado con acelerador lineal, un caso de mieloma múltiple y un caso de tuberculosis tratada, que no ha reactivado la infección a pesar de inmunosupresión con AZA.
En el 53% de los pacientes, la edad al momento del diagnóstico fue entre los 20 y los 40 años, mientras que un 21% tenía menos de 20 años al momento del diagnóstico, y un 25% fue diagnosticado luego de haber cumplido los 40 años de vida, incluyendo dos pacientes en quienes el diagnóstico de la enfermedad fue efectuado a los 64 años de vida. (Figura 1)
Entre los síntomas que propiciaron el diagnóstico de EC, la diarrea crónica fue el más importante, presentándose en el 57% de los pacientes, así como el dolor abdominal y el sangrado digestivo bajo, presentes cada uno en el 21% de los pacientes, como manifestaciones iniciales. Otros síntomas y signos evidentes al debut de la EC fueron: pérdida de peso (5 de los 28 casos), síndrome anémico (n=2), oclusión intestinal (n=3), cuadros de constipación intermitente (n=2) y perforación intestinal (n=2). Además, entre las manifestaciones iniciales de la EC se encuentran: absceso perianal, úlcera rectal solitaria, febrícula y úlceras orales, presentes en al menos un paciente al momento de efectuar el diagnóstico. (Cuadro 1)
La extensión de la EC fue evaluada en cada paciente mediante visualización endoscópica, anotándose todos los segmentos del tracto gastrointestinal afectados durante la evolución de la enfermedad. La mitad de los pacientes presentaron compromiso del íleon terminal más la totalidad del colon, o solamente afección pancolónica, mientras que cuatro mostraron afección exclusiva del intestino delgado, siendo el sitio de compromiso en estos, el íleon terminal. Además, uno de los casos presenta afección de todo el intestino delgado y grueso, mientras que otro caso presentaba afección de cavidad oral, esófago y colon. (Figura 2)
Ocho pacientes presentaron manifestaciones extraintestinales de la EC: artropatía seronegativa (n=4), úlceras orales (n=5), artropatía seronegativa junto a pioderma gangrenoso, eritema nodoso y episcleritis (n=1). La localización típica de las úlceras en la cavidad oral fue en úvula, carrillos, lengua y labios.
Diecinueve de los 28 pacientes (68%) tuvieron que ser intervenidos quirúrgicamente en algún momento de su evolución, incluyendo tres a quienes se practicó apendicectomía, tres casos de laparotomía exploratoria, cinco a quienes se les realizó procedimientos anales (fistulectomía o exploración anal), y nueve pacientes a quienes hubo que resecar un segmento de intestino, ya sea colon o intestino delgado. (Figura 3)
A un paciente se le realizó una resección endoscópica de una masa polipoidea, con sospecha de tumor, que luego demostró histológicamente tratarse de un pseudopólipo característico de EC. Además, una colectomía total fue realizada en dos pacientes con ileostomía permanente. En una paciente fueron realizados varios procedimientos diagnósticos invasivos por dolor pélvico, incluyendo una laparotomía exploratoria por parte de Ginecología, cuando aún no se había efectuado el diagnóstico de EC. Durante su evolución, tres pacientes presentaron un cuadro de oclusión intestinal que ameritó resolución quirúrgica de emergencia.
Respecto al número de internamientos que han tenido los pacientes, relacionados con su EC, excluyendo los internamientos de un día para la aplicación parenteral del infliximab, la mayoría tuvo al menos un internamiento, usualmente en el momento cuando se realizaron los estudios que confirman el diagnóstico de EC. El promedio de hospitalizaciones fue de 2,2 por paciente, mientras que cinco pacientes nunca ameritaron internamiento. En un caso se registraron 16 internamientos debido a recaídas y procedimientos quirúrgicos.
Un 21% de los pacientes había ameritado transfusiones sanguíneas durante la evolución de su enfermedad. En promedio, cada paciente había sido sometido a 2 colonoscopías completas a lo largo de su evolución.
Veinticuatro de 28 pacientes (85%) se encuentran recibiendo como terapia de mantenimiento, derivados de ácido 5-aminosalicílico, 18 (64%) immunomoduladores como AZA, 6-MP y MTX, 15 (53%) esteroides sistémicos, y en siete pacientes (25%) se requirió el empleo de infliximab. En dos pacientes el infliximab fue iniciado durante el primer mes luego de efectuado el diagnóstico, y uno de estos requirió tratamiento de mantenimiento con infliximab por un año. Por otra parte, otros dos pacientes reciben infliximab de mantenimiento, incluso durante varios años, debido a recaídas severas al suspender el medicamento. De los pacientes tratados con derivados de 5-ASA, 18 reciben sulfasalazina y seis reciben mesalazina. Seis pacientes (21%) reciben el derivado amino salicílico como monoterapia de mantenimiento.
En relación con los efectos adversos, 10/16 pacientes en tratamiento con prednisona presentaron síndrome de Cushing iatrogénico, y no hubo diferencias significativas respecto a las dosis administradas (2,5 -30 mg por día). Otros efectos adversos observados en los pacientes fueron: osteoporosis (n=1), acné esteroidal (n=3), reacción de hipersensibilidad a las sulfas (n=1), candidiasis esofágica (n=1) y aplasia medular inducida por infliximab (n=1). En este último caso, a pesar de que se logró recuperar la actividad hematopoyética mediante el empleo de factor estimulante de colonias, nunca se logró la remisión y la paciente sucumbió ante complicaciones sépticas y actividad de la enfermedad.
Discusión
Los resultados del presente estudio son similares a los reportados en la bibliografía mundial, pues aunque puede aparecer a cualquier edad, en el 80% de los casos de EC el diagnóstico se efectúa antes de los 40 años, y el pico más importante de presentación ocurre en la adolescencia tardía y al inicio de la edad adulta.2 Sin embargo, existe un segundo pico de incidencia a los 60 años, lo cual es reproducido en la población analizada, por lo que esta entidad nosológica debe manejarse como posibilidad diagnóstica aún en pacientes añosos.
En la bibliografía se reporta que la EC muestra una ligera preponderancia en el sexo femenino;7 pero, en el presente estudio, la frecuencia entre pacientes de sexo masculino fue mayor, aunque el tamaño de la muestra es pequeño.
El 29% de los pacientes presentó manifestaciones extraintestinales, y de estos, la mitad sufrió, concomitantemente, enfermedad fistulizante perianal, acorde con el mayor riesgo reportado de manifestaciones extraintestinales en pacientes con compromiso perianal.8 Asimismo, el sexo femenino mostró una asociación estadísticamente significativa con la presencia de manifestaciones extraintestinales (6/11 en mujeres vs 2/15 en hombres, p=.014), acorde con las series publicadas.9 Además, se encontró una asociación entre el requerimiento de esteroides como terapia de mantenimiento y el desarrollo de manifestaciones extraintestinales de la enfermedad, ya que seis de los ocho pacientes con afección extraintestinal se encontraban con esteroides de mantenimiento. No se encontró afección hepática en ninguno de los pacientes, lo cual concuerda con la baja frecuencia reportada de estas manifestaciones.10 Respecto al desarrollo de osteoporosis, éste se ve favorecido por el uso de esteroides, resección parcial de intestino e hipocalcemia. En el estudio solo se constató un paciente con osteoporosis, sin embargo, no se ha indagado esta entidad en el resto de los pacientes, lo cual hace que haya un subregistro de tal efecto adverso.
El objetivo principal del tratamiento en los pacientes con enfermedad de Crohn es lograr la remisión clínica, manifestada por disminución en el número de deposiciones diarreicas, ausencia de rectorragia, cicatrización de fístulas, resolución de manifestaciones extraintestinales, y mejoría en los parámetros de laboratorio. Otros objetivos del tratamiento son: evitar las recaídas, mantener remisión con la menor dosis de esteroides posible, evitar complicaciones, cirugías e internamientos, mejorar la calidad de vida y evitar la mortalidad por la enfermedad o su tratamiento.11 En la población analizada se logró mejoría significativa y remisión en la mayoría de los pacientes, existiendo solo un caso de enfermedad refractaria.
En el HCG se tiende a manejar los pacientes de acuerdo con una pirámide “step-up”, modelo según el cual se inicia con terapia basada en aminosalicilatos, utilizando AZA y 6-MP en menos pacientes, y reservando el uso de infliximab para casos refractarios (Figura 4). Este abordaje continúa siendo válido a pesar de que se ha informado sobre la eficacia del abordaje “topdown”.12-14
La sulfasalazina, la cual es una combinación de sulfapiridina con mesalazina, tiene mayor acción a nivel del intestino grueso distal, debido a que requiere de la acción lítica bacteriana para liberar su compuesto activo (5-ASA) y, por lo tanto, se recomienda su uso en pacientes con enfermedad limitada al colon izquierdo.15 En cambio, los preparados de mesalazina pura tienen actividad en áreas más proximales del intestino, por lo cual son de mayor utilidad en el tratamiento de la EC con afección de íleon terminal.16-17 De los pacientes estudiados, solo uno se encuentra medicado con sulfasalazina, a pesar de tener enfermedad del íleon terminal. El Cuadro 2 muestra el empleo de aminosalicilatos en los pacientes con respecto a la topografía de la EC que los afecta.
Los datos de la población en estudio concuerdan con estas cifras, ya que la mitad de los pacientes requiere esteroides de mantenimiento, y un 68% ha sido intervenido quirúrgicamente en algún momento. De los procedimientos relacionados directamente con la EC, once fueron resección intestinal, cinco fueron fistulectomías y hubo dos laparotomías exploratorias. Más aún, tres pacientes presentaron cuadros de suboclusión intestinal, por lo cual fueron operados sin presentar posteriores complicaciones, continuando en tratamiento farmacológico.
Dentro del arsenal terapéutico con el que se cuenta se encuentran los agentes biológicos, como el anticuerpo monoclonal quimérico contra el factor de necrosis tumoral infliximab (Remicade®; Centocor, Inc., Horsham, UK).20-22 En el presente estudio, el infliximab ha sido empleado con éxito en seis pacientes, y fracasó como medida terapéutica en una, en la que nunca se logró la remisión, a pesar del empleo de todas las estrategias terapéuticas. Hubo un caso de sepsis con desenlace fatal posterior a la colocación de dos dosis de infliximab, efectos adversos bien documentados en la bibliografía.23
Debido al restringido tamaño de la población analizada, son necesarios estudios multicéntricos para determinar si el aumento en el número de casos diagnosticados en este centro, es un reflejo del comportamiento de esta entidad en la población general.
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