Caso clínico
Evento cerebrovascular isquémico en el adulto joven
(Ischemic stroke in a young adult)
Resumen
El evento cerebrovascular isquémico es un desorden multifactorial, en el que contribuyen factores genéticos y ambientales. A pesar de que se reconoce un aumento del riesgo de eventos cerebrovasculares cuando existe una historia familiar positiva (de hasta un 75% en ciertos estudios), no se conoce la contribución exacta que tiene la genética en el desarrollo de eventos cerebrales isquémicos en el paciente joven. El papel que desempeña la predisposición genética sobre la ocurrencia de estos eventos, difiere según la edad y el tipo de evento. Los factores genéticos se conjugan con los factores de riesgo convencionales, como hipertensión arterial, diabetes y niveles de homocisteína, que a su vez interactúan con el ambiente en el desarrollo de aterosclerosis. La homocisteína por sí sola, ha sido considerada un factor aterogénico en enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares. Se refiere el caso de un paciente de 49 años conocido sano, quien presenta un evento cerebrovascular isquémico de la circulación cerebral anterior, con un valor en la escala para derrame del Instituto Nacional de Salud de 7 puntos al ingreso y una mutación heterocigota del gen de la metiltetrahidrofolato reductasa (región de mutación C677T).
Descriptores: enfermedad cerebrovascular isquémica, metiltetrahidrofolato reductasa, infarto cerebral de la circulación parcial anterior, homocisteína.
Ischemic stroke is a multifactorial disorder, related to multiple genetic and environmental factors. Despite an increase in stroke risk when there is a positive family history (up to 75% in some trials), the exact contribution of genetics in the development of ischemic stroke in young patients is unknown. Genetic predisposition plays a different role depending on age and type of stroke. These genetic factors combine with conventional ones, like hypertension, diabetes and homocysteine levels; which at the same time interact with the environment in the development of atherosclerosis. Homocysteine has been considered anatherogenic factor in cardiovascular and cerebrovascular disease. We present the case of a previously healthy 49-year old patient, who suffered a partial anterior circulation infarct with a score of 7 according to the NIHSS scale, and a heterocygote methiltetrahydrofolate reductase gene mutation (C677T).
Keywords: acute ischemic stroke, methiltetrahydrofolate reductase, partial anterior circulation infarct, homocysteine.
Paciente masculino de 49 años, sin antecedentes patológicos de importancia, con historia heredofamiliar de enfermedad vascular cerebral isquémica temprana, en dos hermanos (evento parcial de la circulación anterior y síndrome de Wallenberg) y en padre (evento vascular cerebral isquémico fatal); ingresa con cuadro súbito de hemiparesia faciobraquial derecha, afasia transcortical motora, discalculia, disgrafia y dislexia, con una puntuación a su ingreso al Servicio de Emergencias, de 7 puntos en la escala para derrame del Instituto Nacional de Salud (NIHSS, por sus siglas en inglés).1
El ultrasonido dúplex de 4 vasos con arteria vertebral derecha dominante, sin enfermedad ateroesclerótica en territorio carotídeo. El doppler transcraneal, con índices de pulsatilidad y velocidades normales. Ecocardiograma dentro de límites normales. La resonancia magnética cerebral demostró una lesión en región descrita a nivel tomográfico, con cambios de sangrado subagudo leves (Figura 1).
El estudio genético demostró la presencia de la mutación de tetrahidrofolato reductasa (C677T) heterocigota (técnica de reacción en cadena de la polimerasa).
Epidemiología
En Costa Rica, las enfermedades del sistema circulatorio constituyen la principal causa de muerte, entre ellas, la cardiopatía isquémica y la enfermedad cerebrovascular son las más importantes en frecuencia.3
Entre los pacientes estudiados destacaron factores de riesgo convencionales, como hipertensión arterial, tabaquismo, diabetes mellitus, cardiopatía isquémica y fibrilación auricular. En este estudio no se reportaron trastornos de la coagulación como factores predisponentes a ECV.4
Evento cerebrovascular en el adulto joven
El ECV en adultos jóvenes (
Etiopatogenia
Metabolismo de la homocisteína
Al considerar estas vías metabólicas, se infiere el papel que tienen las deficiencias nutricionales de las vitaminas del complejo B (vitamina B12, B6 y el folato) como causa de hiperhomocisteinemia, pues estas actúan como cofactores en las reacciones de remetilación y transulfuración.7
Otras causas de hiperhomocisteinemia incluyen las deficiencias congénitas de la cistationina β-sintasa, de la N5, N10-metilenotetrahidrofolato reductasa y la variante termolábil de la N5, N10-metileno tetrahidrofolato reductasa; además, la enfermedad renal crónica, el hipotiroidismo, la anemia perniciosa, el cáncer y ciertos fármacos, también pueden llevar a hiperhomocisteinemia.7
Mutación de la MTHFR
La 5,10-metiltetrahidrofolato reductasa (MTHFR), una enzima crítica en el metabolismo de la homocisteína, posee un polimorfismo del gen que la codifica: se trata del C677T, que resulta de la sustitución de alanina por valina en el aminoácido 677, lo cual provoca que la enzima sea termolábil, es decir, con una actividad reducida a
El genotipo TT (variante homocigota) está presente en el 10% de la población y eleva los niveles de homocisteína un 20%, pues se asocia a una reducción del 50% de la actividad de la enzima.1,11
Si bien esta mutación ha mostrado estar relacionada con niveles elevados de homocisteína (de hecho es la causa genética más común de hiperhomocisteinemia),1 y al parecer el aumento del riesgo de ECV asociado a la mutación obedece al incremento en los niveles de esta, el polimorfismo no siempre se asocia a su elevación.9 Por eso, a pesar de la asociación entre la hiperhomocisteinemia y el riesgo de eventos cerebrales, no está claro si el tratamiento para disminuir la homocisteína reduce el riesgo de ECV.1
En un metaanálisis que involucró a más de 15 000 individuos sin factores de riesgo cardiovascular, se observó un aumento del riesgo de ECV, atribuible tanto al incremento en los niveles de homocisteína provocados por la mutación, como al genotipo TT por sí mismo;1 de hecho, este genotipo se ha establecido como un factor de riesgo moderado para ECV isquémico, y además se ha registrado que en pacientes con un evento cerebral isquémico previo, la presencia del alelo se acompaña de un aumento del riesgo de recurrencia de ECV, tanto en homocigotas como heterocigotas para la mutación, según se infiere del estudio de Pezzini et al,12 pero los datos aún no son consistentes para establecer un vínculo directo entre esta condición y el desarrollo de la enfermedad cerebrovascular isquémica.
Homocisteína y enfermedad cardiovascular
No está claro el mecanismo fisiopatológico que explica la relación entre la homocisteína y la enfermedad cardiovascular. Se propone la influencia que la homocisteína ejerce sobre el sistema de coagulación como posible mecanismo. In vitro se han demostrado efectos de la homocisteína sobre el endotelio vascular, incluyendo la activación del factor V, inhibición de la activación de la proteína C, alteración de la secreción del factor de von Willebrand, e inducción del factor tisular.13 Además, la hiperhomocisteinemia parece inducir disfunción endotelial, debido a una reducción del efecto antiaterotrombótico del óxido nítrico.14
Diagnóstico
Como causas de trombofilia se incluyen el déficit de antitrombina III, de proteína C y proteína S, la mutación G20210A del gen de la protrombina, la mutación del factor V de Leiden, anticuerpos antifosfolípidos e hiperhomocisteinemia.8
La asociación entre estados de hipercoagulabilidad y trombosis arterial es débil, a diferencia de lo que ocurre con la trombosis venosa; no obstante, se debe indagar sobre la existencia de causas establecidas de trombofilia en adultos jóvenes con isquemia cerebral aguda, ya que el resultado de los análisis de laboratorio pueden tener impacto en la duración e intensidad del tratamiento, y se puede identificar contactos cercanos en riesgo de ECV.8
La investigación de alteraciones de la coagulación se justifica en los siguientes casos: 1) eventos tromboembólicos recurrentes, 2) eventos cerebrovasculares en personas menores de 55 años, 3) ausencia de estenosis significativa en la angiografía cerebral, 4) encuentre ausencia de una causa evidente de ECV en hombres menores de 55 años y mujeres menores de 60 años, 5) en hombres menores de 55 años y mujeres menores de 60 años con una importante historia familiar de ECV.8
Tratamiento
Hace falta estudios apropiados sobre terapia anticoagulante en ECV asociados a desórdenes de la coagulación, y se requiere determinar si el tratamiento anticoagulante reduce el riesgo de eventos tromboembólicos futuros en pacientes de alto riesgo.9
Los niveles elevados de homocisteína se pueden reducir de manera eficiente y segura mediante la suplementación con ácido fólico y cobalamina; no obstante, no se ha demostrado que la disminución de los niveles de homocisteína disminuya el riesgo de ECV.14,16
En el contexto de prevención secundaria, aún no resulta clara la superioridad de la antiagregación con aspirina vs. clopidogrel (clase IIa, nivel de evidencia C), sin embargo, sí es evidente que la inclusión de ambas terapias no genera beneficio aditivo en términos de prevención.16
Concluyendo, la enfermedad cerebrovascular isquémica en el adulto joven implica un protocolo de estudio amplio en la búsqueda de elementos secundarios, entre los cuales la hipercoagulabilidad secundaria a trombofilias amerita una evaluación especial, con el fin de aclarar la etiopatogenia del evento y establecer terapias en el corto y mediano plazos, en procura de evitar nuevos episodios con efectos deletéreos para el paciente y su familia.
Referencias
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16. Furie K, Kasner S,
Trabajo realizado en el Servicio de Medicina Interna 2, Hospital San Juan de Dios, Caja Costarricense de Seguro Social.
Afiliación de los autores: 1Servicio de Medicina Interna 2, Hospital San Juan de Dios. 2Servicio de Neurología, Hospital Rafael Á. Calderón Guardia. *miguebarb17@hotmail.com
Fecha recibido: 11 de febrero de 2013 Fecha aprobado: 4 de abril de 2013
